Zusammenfassung - OvGU
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Christine Susanne Weißenborn Dipl.-Ing. Pharma-Biotechnologie (FH) Titel der Dissertation eingereicht am 27.9.2016: Der G-Protein gekoppelte Östrogenrezeptor als Tumorsuppressor im Mammakarzinom Zusammenfassung Der G-Protein gekoppelte Östrogenrezeptor (GPER) spielt neben den klassischen Östrogenrezeptoren eine Rolle bei der Entstehung und dem Voranschreiten von hormonempfindlichen Tumoren. Da die bisherigen Ergebnisse bezüglich der GPER Funktion im Tumorgeschehen des Mammakarzinoms kontrovers diskutiert wurden, war das Ziel dieser Dissertation die Bedeutung dieses Östrogenrezeptors im Mammakarzinom in weiteren Details zu untersuchen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden in vitro Versuche mit Mammakarzinomzelllinien durchgeführt, die eine unterschiedliche Expression von Hormonrezeptoren und dem HER2/neu Rezeptor zeigten. Die spezifische Aktivierung von GPER verringerte die Proliferation der Tumorzellen, sowohl durch einen Zellzyklusarrest in der Mitosephase als auch durch die Induktion der Zellapoptose. Diese Daten bestätigen die anti-proliferative Funktion von GPER im Tumorgeschehen des Mammakarzinoms und deuten auf eine Funktion des Rezeptors als Tumorsuppressor. Da in einer vorausgegangenen Studie unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden konnte, dass die GPER Proteinexpression in Tumorgewebe von Brustkrebspatientinnen, verglichen zu gesundem Brustgewebe, abnimmt, wurde im zweiten Teil dieser Arbeit eine potentielle Methylierung des GPER Promotors untersucht. Durch Anwendung einer methylierungsspezifischen PCR konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Promotorregion von GPER in Tumorgewebe methyliert ist. Analysen in Tumorproben zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen der GPER Methylierung und der Proteinexpression des Rezeptors im Gewebe und lieferten damit eine plausible Erklärung für die unterschiedliche Expression von GPER beim Mammakarzinom im Vergleich zu dem normalen Brustgewebe. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse tragen maßgeblich zum besseren Verständnis der Bedeutung und der molekularen Regulation von GPER im Mammakarzinom bei und liefern mit der Identifizierung der DNA Methylierung einen Mechanismus zur Regulierung der GPER Expression. In diesem Zusammenhang stellt GPER, besonders für Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom, die aufgrund fehlender Hormonrezeptoren nicht von den klassischen adjuvanten Therapien profitieren, neue Denkanstöße zur Behandlung des Mammakarzinoms dar. Christine Susanne Weißenborn Dipl.-Ing. Pharma-Biotechnologie (FH) Titel der Dissertation eingereicht am 27.9.2016: Der G-Protein gekoppelte Östrogenrezeptor als Tumorsuppressor im Mammakarzinom Abstract Together with the nuclear estrogen receptors ERα and ERβ, the G-protein coupled estrogen receptor (GPER) plays an important role in the development and progression of hormonedependent tumors. Contradictory results were published in the last years regarding the role of GPER in tumor biology. Thus, the aim of this study was to investigate the function of GPER in breast cancer and to understand the mechanisms underlying its effects. Using breast cancer cell lines with different expression pattern of hormone receptors we observed a decreased proliferation of tumor cells upon specific GPER stimulation. GPER-activated cancer cells showed also cell cycle arrest in mitosis as well as increased apoptosis. As the GPER protein expression was shown to be diminished in tumor breast tissue compared to normal breast tissue we next analyzed the methylation state of the GPER promotor to assess a potential regulatory mechanism. We identified a CpG island in DNA sequence in the GPER promotor region. Additionally, we demonstrated an association between the GPER promotor methylation and GPER protein expression which may provide an explanation for the varying GPER protein expression in tumor tissue and during breast cancer progression. For patients with triple-negative breast cancer, methylation of the GPER promotor seems to have a negative impact on the overall survival. The data obtained during this PhD thesis contributes to a better understanding of the GPER function and its molecular regulation. We propose an anti-proliferative function of GPER on breast cancer cells and suggest this receptor as a potential new tumor suppressor. By identifying the DNA methylation pattern of the GPER promotor, we uncover a new regulatory mechanism for the GPER expression. Particularly for patients with triple-negative breast cancer, who do not benefit from available endocrine breast cancer therapies, GPER may represent a potential new target for cancer therapy.
