Immunologiefolien zur Vorlesung

Immunologiefolien zur Vorlesung
Einleitung
Symptome der Entzündung
Dolor
Calor
Rubor
Tumor
Schmerz
Überwärmung
Rötung
Schwellung
Celsus, 1. Jhd. nach Christus
Mechanismen der Entzündung
Blutbahn
Endotheliale
Aktivierung
Adhärenz
Diapedese
Chemokine
Aktivierung von
Makrophagen
IL-8
B-Lymphozyt
Granulozyt
Zytokine
IL-1
Antigen-spezifische
Immunantwort
T-Lymphozyt
TNF
Makrophage
Gewebe
Grundprinzipien der Infektabwehr
Vielzellige Organismen
= konzentrierte hochwertige Nährstoffe
= potenzielles Substrat für Mikroorganismen
Für das Überleben eines vielzelligen Organismus ist die
Fähigkeit zur Infektabwehr genau so wichtig wie die Fähigkeit
zur Informationsverarbeitung oder zum Stoffwechsel !!!
Grundprinzipien der Infektabwehr
Angeborenes vs. erworbenes Immunsystem
Angeborenes Immunsystem
sofortige Reaktion
generelle Pathogenerkennung
Erworbenes Immunsystem
verzögerte Reaktion
‚Lernfähigkeit‘
Antigenspezifität
Grundprinzipien
Infektabwehr
Grundprinzipien der
der Infektabwehr
Pathogene
adaptives Immunsystem:
betrifft Mikroorganismen, die die
angeborene Immunabwehr
überlisten können
Infektabwehr: v.a.
angeborenes Immunsystem
Mineralisierer
Exoten
¾mehr als 90 % der täglichen
Infektabwehr erfolgt
unbemerkt
Infektabwehr: nicht erforderlich
Physikalische Barrieren
¾keratinisierte Haut
¾tight junctions
¾Mucus
¾Flimmerepithelien
¾pH
Chemische Barrieren
Antimikrobielle Peptide und Enzyme
Komplement-System (klassisch / alternativ)
Akut-Phase-Proteine
Defensine
Cationische Peptide
Formen ionen-permeable
Kanäle in Lipidmembranen
Inhibition durch Cholesterin
Selbstschutz
Angeborene Immunität
(humorale Faktoren)
Antimikrobielle Peptide (z. B. Defensine) und Enzyme
(z. B. Lysozym) üben direkte toxische Effekte aus.
Komplement-System (klassisch / alternativ) wird über
Bakterienbestandteile oder Antikörper aktiviert und
führt zur Bakterienlyse oder Phagozytenaktivierung.
Akut-Phase-Proteine werden in der Leber synthetisiert
binden Mikroorganismen und aktivieren Phagozyten.
Entwicklung des zellulären Immunsystens
Die Zellen des Immunsystems entwickeln sich aus
gemeinsamen Vorläuferzellen des Knochen-markes.
Aufspaltung in einen lymphoiden (erworbenes) und
einen myeloiden Schenkel (angeborenes Immunsystem).
Die Trennung ist nicht immer strikt.
Granulozyten
Neutrophile Granulozyten
Phagozytose von Mikroorganismen
Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
Eosinophile Granulozyten
Bekämpfung von Parasiten
‚major basic protein‘
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
Basophile Granulozyten
Freisetzung von vasoaktiven Substanzen
Heparin, Histamin, Leukotriene
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
Makrophagen
Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren
für typische mikrobielle Strukturelemente.
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Phagozytose von Mikroorganismen.
Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale.
Zyto- und Chemokine.
Rezeptoren für Komplement und Antikörper.
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B-Lymphozyten
Lymphatische Organe
Milz, Lymphknoten, Schleimhäute
Ausreifung zu Plasmazellen
Antikörperproduktion
Infektionen
Impftiter
Blutgruppen
T-Lymphozyten
Lymphatische Organe
Lymphknoten, Milz, Schleimhäute
Ausreifung zu CD4- oder
CD8-positiven Lymphozyten
Helferfunktionen (Zytokine)
zytotoxische Effektorfunktionen
Intrazelluläre Erreger (Viren)
Transplantatabstoßungen
Grundprinzipien der Infektabwehr
Angeborenes Immunsystem
Erworbenes Immunsystem
humoral
humoral
Physikalische Barrieren
Antimikrobielle Peptide und Enzyme
Komplement, Akutphaseproteine
Immunglobuline
(Antikörper)
zellulär
zellulär
Phagozyten
B-Lymphozyten
T-Lymphozyten
funktionell
funktionell
sofortige Antwort
Erkennung von typischen
Strukturelementen
Selbstschutz: fehlen dieser
Strukturelemente auf eigenen Zellen
verzögerte Antwort
klonale Selektion, ‚Lernfähigkeit‘
Antigenspezifität
Selbstschutz: Immunologische
Toleranz
Dendritische Zellen
Vermittler zwischen angeborenem und erworbenem
Immunsystem.
Myeloide und lymphozytäre Vorläufer
Phagozytose, Antigenprozessierung und präsentation an Lymphozyten.
Aktivierung von Lymphozyten
‚Natural-Killer Cells‘ (NK-Zellen)
Zwischenglied zwischen angeborenem und erworbenem
Immunsystem
Zytotoxische Aktivität
Trennung von ‚fremd‘ und ‚selbst‘
Aktivierung durch verschiedene spezifische Liganden
Hemmung durch körpereigene Strukturen (MHC Klasse I)
Zytokine
Gruppe von Molekülen, die Signale zwischen verschiedenen Zellen des
Immunsystems übertragen.
Interferone:
virale Infektionen (IFN-α, β)
Aktivierung von Makrophagen (IFN-γ)
Interleukine:
Regulation von Immunreaktionen
Colony-stimulating factors (CSFs): Entwicklung spezifischer Zelllinien
Modulation von Immunreaktionen
Chemokine:
Andere
chemoattraktiv, Modulation der Migration von Immunzellen
Angeborenes Immunsystem
Übersicht Immunsystem
• Angeborene Infektabwehr
– Epitheliale Barriere
– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und
Makrophagen)
– Anti-mikrobielle Proteine
– Komplementsystem
• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)
– Antikörper
– B-Lymphozyten
– T-Lymphozyten
Schutzmechanismen des Epithels
• Barrierefunktion
• Sekretion anti-mikrobieller Substanzen
• Konstitutive Bakterienflora
• Epithelzellen aktivieren
Entzündungsprozesse bei Infektionen
Reaktionen des Endothels
• Erhöhung der Permeabilität
• Verlangsamung des Blutflusses,
Thrombozytenadhäsion
• Expression spezifischer
Adhärenzmoleküle und Chemokine
– Selektine: reversibles Rollen
– Integrine: feste Adhärenz
– Chemokine: Rekrutierung in das Gewebe
Phagozyten
• Granulozyten bilden die erste Welle der
Blutleukozyten in der Infektabwehr
• Monozyten und Makrophagen sind die
Vielseitigkeitskämpfer unter den
Leukozyten
• Funktionen von Phagozyten
– Phagozytose
– Antimikrobielle Aktivität
– Modulation der Entzündungsreaktion
Toll-like-Rezeptoren
• Phylogenetisch alte Gruppe von
Erkennungsmolekülen
• „Pattern Recognition Receptors“
• „Pathogen Associated Molecular Patterns“
(PAMPs)
• Homologie der Strukturdomänen über
Spezies hinweg
• Spezifität durch extrazelluläre Domäne
NADPH-OXIDASE
• Die NADPH-Oxidase bildet
Sauerstoffradikale
• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger
anti-mikrobieller Mechanismus
Monozyten / Makrophagen
•Makrophagen erkennen konservierte Strukturen auf
Bakterien (Mannose, LPS, Lipide etc.).
•Rezeptoren:
CD14
Toll-like-Rezeptoren
Scavenger-Rezeptoren
Mannose-Rezeptor
IgG- und Komplementrezeptoren
•Makrophagen sezernieren Entzündungsmediatoren:
Prostaglandine
Chemokine (Interleukin 8, IL-8)
Cytokine (Tumor-Nekrosis-Faktor, IL-1)
•Makrophagen töten pathogene Erreger
Ansäuerung
Sauerstoffradikale
NO-Produktion
Enzyme (Lysozym)
anti-mikrobielle Peptide (z. B. Defensine)
Makrophagen
•Phagozytose und ‚Killing‘
•Antigenpräsentation und Ko-Stimulation
•Aktivierung systemischer Entzündungsmechanismen (TNF, IL-6)
•Inhibition von Entzündungsreaktionen
(‚transforming growth factor β, TGF-β)
Komplement: Vermittler zwischen
angeborenem und adaptivem Immunsystem
•Aktivierung durch Antikörper (klassisch) oder
Pathogene (alternativ, MBL)
•Aktiviert einen zytotoxischen Mechanismus
•Freisetzung chemotaktischer Peptide
•Opsonierung, Phagozytose
Major Histocompatibility complex (MHC)
= Human Leukocyte Antigens (HLA)
und Antigenpräsentation
MHC
• Die Funktion des MHC ist die Bindung von
Peptiden, die aus möglichen Pathogenen
stammen und deren Präsentation an der
Zelloberfläche, wo sie dann von
entsprechenden T-Zellen erkannt werden.
MHC
• MHC Klasse I wird auf allen Zellen mit
Zellkern exprimiert
• MHC Klasse II wird nur auf professionellen
Antigen-präsentierenden Zellen (APC)
präsentiert
• MHC präsentieren Peptide an T-Zellen
• MHCI präsentiert an CD8-Zellen
• MHCII präsentiert an CD4-Zellen
MHC I Zusammenfassung
• Zytosolische Proteine (Viren) werden über MHC
I präsentiert
• Proteine werden durch das Proteasom in
Peptide gespalten und via TAP-Proteinen ins ER
geschleust
• Dort folgt die Bindung an MHC I und
Präsentation an der Oberfläche
• MHCI ohne Peptid ist instabil und wird nicht
präsentiert
MHC II Zusammenfassung
• Intravesikale Proteine (z.B. extrazelluläre, phagozytierte
Bakterienfragmente) werden über MHC II präsentiert
• Proteinvesikel verschmelzen mit Endosom und werden
bei saurem pH mittels Proteasen in Peptide gespalten.
• Die Endososmen verschmelzen mit MHCII tragenden
Endososmen, wo nach Entfernung eines blockierenden
Peptids (CLIP) die Peptide an MHC II binden. Die
Anwesenheit von HLA-DM ist dafür erforderlich
• Es folgt die Präsentation an der Oberfläche
• MHCII ohne Peptid ist instabil und wird nicht präsentiert
Der MHC-Polymorphismus beeinflusst
• die Menge an Peptiden, die gebunden und
präsentiert werden kann,
• die Konformation des gebundenen Peptids
• die direkte Interaktion des MHC-Moleküls mit
dem T-Zellrezeptor (MHC-Restriktion)
Die evoltionäre Selektion dieses Polymorphismus
unterstreicht die kritische Funktion des MHCKomplexes in der Immunantwort auf Pathogene
T-Lymphozyten
T-Zellen Zusammenfassung I
• Reife T-Zellen sind charakterisiert durch den TZellrezeptor (CD3) sowie CD4, CD8 oder γδ Rezeptor
• Nach Aktivierung von CD3 (über Bindung von MHC +
Antigen) findet die Bildung einer immunologischen
Synapse und eine intrazelluläre Signaltransduktion und
Genaktivierung statt
• die Zellen differenzieren und proliferieren in
Effektorzellen (CD8, zytotoxisch) oder Helferzellen (CD4,
TH Zellen, Zytokinexpression)
TH Zellen (CD4) und dendritische Zellen
Aktivierung von TH Zellen (CD4) benötigt Antigen plus MHC
und Ko-stimulation. Dies erfüllen professionelle antigenpräsentierende Zellen (APCs). Dendritische Zellen sind die
Hauptquelle für die Aktivierung von TH Zellen.
Dendritische Zellen nehmen Antigen in der
Peripherie auf und werden aktiviert durch bakterielle
Produkte oder Zytokine(a), migrieren zu den regionalen
Lymphknoten (b) und präsentieren Antigen an T Zellen
(c).
Zusammenfassung:
Dendritische Zellen aktivieren TH Zellen
B Zellen und Makrophagen sind primäre Ziele von
aktivierten TH Zellen (obwohl sie selbst auch T Zellen
aktivieren können)
Antigenerkennung durch T Zellen
•T Zellen migrieren durch lymphatische Organe und
nehmen mit tausenden DCs Kontakt auf pro Tag.
•Falls sie kein Antigen binden, verlassen sie die LK via
efferenten Lymphabfluss.
•Interactionen mit selbst-Peptiden plus MHC sind
notwendig für T Zell Überleben (weak binding)
•Falls sie ein Antigen stark binden, werden sie aktiviert
T Zell-vermittelte Immunität
T-Zellen verlassen den Thymus und zirkulieren durch
Blut und lymphatische Gewebe
Naïve T Zellen sind bislang noch nicht mit ihrem
Antigen in Berührung gekommen
Wenn eine naïve T Zelle mit ihrem Antigen in Berührung
kommt, wird sie aktiviert (Proliferation und
Differenzierung). Als Konsequenz reift sie zur Effektor-T
Zelle, die auf Target-Zellen wirken kann.
T-Zell vermittelte Immunität
• T-Zellen benötigen 2 Signale, um aktivert
zu werden (MHC und CD80/CD86)
• Die Aktivierung von T-Zellen ohne Signal 2
(CD86/CD80) führt zu keiner Antwort
sondern zur T-Zell Anergie oder Zelltod
(periphere Toleranz)
T-Zell Effektorfunktionen und
Zytokine
Interleukin 2
•Interleukin 2 ist ein wichtiger Wachstumsfaktor für
T-Lymphozyten.
•Die Funktionen von IL-2 werden über spezifische
Rezeptoren vermittelt.
•IL-2 wird von aktivierten T-Zellen sezerniert und
führt über einen autokrinen Effekt zur
Lymphozytenproliferation.
•IL-7 hat ähnliche Effekte wie IL-2
CD8-T-Lymphozyten
• Werden durch virus-infizierte APCs aktiviert
• Erkennen Fremdpeptide auf MHC I
• Sind zytotoxische T-Zellen
• Erzielen ihre zytotoxische Funktion durch
Perforine, Granzyme (induziert Apoptose)
CD4-Lymphozyten unterteilen
sich in zwei Haupttypen
Naive CD4-Zelle
Proliferation
Unreife EffektorT-Zelle (TH0)
TH1-Zelle
TH2-Zelle
Aktivierung von
Makrophagen
Aktivierung von
B-Lymphozyten
Zytokine und Lymphozytendifferenzierung
Generell:
IL-2 und IL-7: Lymphozytenproliferation und
Überlebenssignale
TH1-assoziiert:
INF, IL-12, TGF induzieren TH1-Zellen
INF, TNFa, GM-CSF stimulieren Phagozyten
TH2-assoziiert:
IL-4 induziert TH2-Zellen
IL-4, IL-5, IL-10 stimulieren Antikörperproduktion
Funktionelle Unterschiede zwischen TH1 und TH2 Zellen
TH1-Effekte:
•Stimulation durch intrazellulär
persistierendeErreger
•Aktivierung von Makrophagen
•Induktion antimikrobieller
Mechanismen
•Produktion opsonierender
Antikörper
TH2-Effekte:
•Stimulation von neutralisierenden
Antikörpern
•Antikörperswitch auf IgE und IgA
•Inaktivierung von Makrophagen
CD4-TH1-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• aktivieren zelluläre Abwehrmechanismen
(Makrophagen, NK-Zellen, zytotoxischer CD8-T-Zellen)
• wirken überwiegend proinflammatorisch
• produzieren u. a. IFN, TNF
CD4-TH2-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• aktivieren B-Zellen zur Produktion
neutralisierender Antikörper (CD40/CD40L)
• induzieren Isotypenswitch in B-Zellen
• produzieren IL-4, IL-5, IL-10
CD4-TH17-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• werden durch TGF-ß und IL-6 induziert
• amplifizieren Entzündungsreaktionen
• produzieren IL-17
Regulatorische T-Zellen
• sind typischerweise CD4/CD25-positiv
• erkennen Peptide auf MHC II
• inhibieren antigenspezifisch
Entzündungsreaktionen.
• inhibieren auch Effektorfunktionen anderer
Lymphozytenpopulationen
Zytokine Begriffsbestimmung
Chemokinfamilien
CXC-Familie: Granulozyten
CC-Familie:
mononucleäre Zellen
Mehrere Zytokine können den gleichen Rezeptor binden
Mehrere Rezeptoren können verschiedene Zytokine binden
Zytokine/Phagozyten
• Pro-inflammatorisch: TNF-, IL-1, IL-12, IFN-
• Anti-inflammatorisch: IL-10, TGF-
• Chemotaktisch: IL-8, MIF (macrophage inhibitory
factor), MCP (monocyte chemoattractant protein)
• Akutphasereaktion: IL-6
• Wachstumsfaktoren: GM-CSF, G-CSF
B-Lymphozyten und Antikörper
Antikörper / B-Zellen
Allgemeine Antikörper-Struktur:
•Protein mit 2 schweren Ketten, 2 leichten Ketten, über Disulphidbrücken
verknüpft
•schwere Kette mit 1 V- und 3-4 C-Domänen
•leichte Kette mit 1 V- und einer C-Domäne
•Antigenbindung an V-Domänen von schwerer und leichter Kette
•Antigenbindungsstelle mit je 3 hypervariablen Domänen in schw. und leichter
Kette
Immunglobulin (Ig) = Stoffklasse
Antikörper = Immunglobulin mit bekannter Spezifität für ein Antigen
5 Immunglobulin-Klassen:
IgG
•Antikörper (AK)-Monomer
•4 Isotypen (IgG1, 2, 3, 4)
•häufigstes Ig in Blut und lymphat. Organen
IgM
•AK-Pentamer mit J-Kette
•erstes Ig in Immunantwort
•niedrige Affinität
•guter Aktivator des Komplementsystems
•in Blut und lymphat. Organen
IgA
•AK-Dimer mit J-Kette und sekretorischer Komponente
•2 Isotypen (IgA1, 2)
•AK der Schleimhäute und Sekrete (einschl. Muttermilch)
IgE
•AK-Monomer
•sehr geringe Mengen
•Bindet an Mastzellen (zur Abwehr von Parasiten)
•an Allergien beteiligt
•in Epithelien / Haut
IgD
•AK-Monomer
•dient als B-Zell-Rezeptor
•Funktion des löslichen AKs unbekannt
Immunglobuline: löslich oder membrangebunden (B-Zell-Rezeptoren,
BZR)
Antikörper-Funktionen:
•Neutralisierung von Toxinen, Bakterien, Viren (diese können durch AKBindung nicht mehr an Rezeptoren binden)
•Opsonisierung (Markierung) von pathogenen Keimen; Bindung an Keime,
Makrophagen und Granulozyten haben Fc-Rezeptoren, erkennen Keime
also über „AK-Brücke“.
•Komplement-Aktivierung: AK binden an Keime; dadurcj bindet
Komplement an Keime. Komplement bildet Poren und/oder vermittelt
Bindung an Makrophagen / Granulozyten über Komplement-Rezeptoren
B-Zellen:
•rezirkulieren (Blut > Lymphknoten > Lymphe > Blut), „Immunüberwachung“
•B-Zell-Aktivierung im Lymphknoten:
oB-Zelle bindet Antigen (Ag) über BZR, degradiert Ag teilweise und präsentiert es
auf MHC-Molekülen
oAg-spezifische T-Zellen binden an B-Zelle
oSignal an T-Zelle durch MHC/Ag und CD40: bilden Cytokine!
oT-Zelle sezerniert IL-4
oIL-4-Bindung an B-Zelle aktiviert diese, ermöglicht Proliferation (Teilung) und IgKlasssenwechsel
oB-Zelle bildet zuerst lösliches IgM
oB-Zelle wandert in Keimzentrum; dort Klassenwechsel, Affinitätsreifung der AK
oAffinitätsreifung der AK: erhöhte Mutationsrate (somatische Hypermutation); BZellen mit verbesserten AKs überleben
Primärantwort: zuerst IgM, Affinitätsreifung erst nach Tagen, Klassenwechsel
Sekundärantwort: Gedächtniszellen differenzieren gleich zu IgG-, IgA- etc.
sezernierenden Plasmazellen, AKs mit hoher Affinität
Komplement
Aktivierung
3 Auslöser (Wege) – 1 zentrales Enzym (C3-Konvertase) – 3 Effektorfunktionen
Klassischer Weg:
•AK bindet an Bakterienoberfläche
•C1 („Blumenstrauß“) bindet an AK
•C1 spaltet C4 und C2
•C4b und C2b (C3-Konvertase) spaltet C3
Alternativer Weg:
•C3 wird über Faktor B und D aktiviert
Lektin-Weg:
•Mannose-bindendes Lektin (MBL) bindet an Mannose auf Bakterienoberfläche
•MBL-assoziierte Serin-Proteasen (MASP) spalten C4 und C2
•weiter wie klassischer Weg
Komplement
Effektorfunktionen
Opsonisierung:
C3b opsonisiert Bakterien (Makrophagen erkennen Bakteriengebundenes C3b über Komplement-Rezeptoren; Phagozytose
Membran-Angriffskomplex:
C4b-C2b-C3b ist eine C5-Konvertase
Bildung von C5b; C5b bildet mit C6, C7, C8 einen Bakterienmembranverankerten Komplex
Rekrutierung von C9. C9 bildet Poren
Lyse des Bakteriums
Anaphylatoxine:
C3a, C4a, C5a haben proinflammatorische Wirkung
Lymphozytenentwicklung
Lymphozytenentwicklung
Hämatopoese im Knochenmark (KM) und in der fötalen Leber
Stammzelle > Leukozytenvorläufer > myeloide und lymphoide Vorläufer
Lymphoider Vorläufer > T-Zellen (Thymus) , B-Zellen (KM), NK-Zellen
B-Zell-Entwicklung / Diversität der Immunglobuline:
1. im KM
•Lymphoider Vorläufer
•Pro-B-Zelle
•Prä-B-Zelle mit Prä-BZR
•Unreife B-Zelle mit BZR (IgM)
2. in sekundären lymphat. Organen
•Naive B-Zelle mit BZR (IgM und IgD)
•Antigen-Bindung + T-Zell-Hilfe
•Differenzierung zu Plasmazelle (Antikörper-Produzent) oder Gedächtnisszelle mit
Klassenwechsel und Affinitätsreifung
Rearrangement der Immunglobulin-Gene:
Schwere Kette:
•variable Domäne: ca. 40 V-, 25 D-, 6 J-Elemente
•konstante Domänen: für jede Ig-Klasse gibt es 1 Element (Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα)
Leichte Kette:
•λ und κ Ketten möglich
•variable Domäne: ca. 30-40 V-, mehrere J-Elemente
•konstante Domäne: 1 bis mehre C-Elemente
Diversität entsteht durch zufällige Auswahl je eines Elements.
Rearrangement auf DNA-Ebene (somatische Rekombination)!
Rekombinationsprozess
•Zusammenlagerung von Rekombinations-Signal-Sequenzen (RSS) mit
Schleifenbildung (looping-out). Schleife enthält auszuschneidende Sequenzen.
•Erkennung und Schneiden der RSS durch RAG-1/RAG-2 (Rekombinationsaktivierende Gene)
•Ligation der Elemente
•D>J-Rekomb. der schweren Kette in früher Pro-B-Zelle
•V>DJ-Rekomb. der schweren Kette in später Pro-B-Zelle
•Expression des Prä-BZR mit schwerer Kette des IgM und Ersatz-Leichtkette in
früher Prä-B-Zelle
•V>J-Rekomb. der leichten Kette in später Prä-B-Zelle
•Expression des BZR (IgM)
Allelische Exklusion: Pro Kette wird nur ein Allel (mütterl. oder väterl.) exprimiert.
Ungenauigkeiten bei der Rekombination führen zu großer Diversität (108
Rekomb.-Möglichkeiten).
Positive Selektion von B-Zellen
•Ist der BZR funktionell? Wenn ja, dann Überleben der Zelle, sonst Apoptose.
Negative Selektion von B-Zellen:
•Bindet der BZR Selbstantigen? Wenn ja, dann Apoptose.
Klassenwechsel:
•in Keimzentren der Lymphknoten
•von IgM zu anderen Klassen
•Looping-out von C-Elementen, Rekombination von VDJ mit einem C-Element
Affinitätsreifung:
•in Keimzentren der Lymphknoten
•hohe Mutationsrate (bes. in hypervariablen Regionen) in Ig-Genen bei Teilung der
B-Zellen
•B-Zellen mit schlechterem Antikörper werden eliminiert, B-Zellen mit besserem
Antikörper überleben.
T-Zell-Entwicklung / Diversität des T-Zell-Rezeptors
1. im KM
•Lymphoider Vorläufer
•CD4- CD8- T-Zell-Vorläufer
2. im Thymus
•CD4- CD8- Thymozyt
•CD4+ CD8+ Thymozyt mit Prä-α:β-TZR oder CD4- CD8- Thymozyt mit -γ:δ-TZR
•CD4+ CD8- oder CD4- CD8+ Thymozyt
3. in sekundären lymphat. Organen
•Erkennung von Antigen (präsentiert von DC)
•Differenzierung zu Effektorzellen (T-Helfer-Zelle, zytotoxische T-Zelle, regulatorische T-Zelle,
Gedächtniszelle)
TZR-Rekombinationsprozess:
•Prinzip wie bei Ig-Genen
•D>J-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten
•V>DJ-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten
•Expression des Prä-TZR mit Ersatz α-Kette (pTα)
•V>J-Rekomb. der α-Kette im CD4+ CD8+ Thymozyten
Neue Rekombinationen möglich, falls vorige Rekombination nicht funktionell ist.
Positive Selektion von T-Zellen:
•Ist der TZR funktionell, d.h. bindet er MHC überhaupt? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf ThymusEpithelzellen mit geringer/mittlerer Affinität bindet, dann überleben die Zellen. Wenn Bindung zu schlecht,
dann Apoptose.
Negative Selektion von T-Zellen:
•Bindet der TZR mit hoher Affinität Selbstantigen? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf DC mit hoher
Affinität bindet, dann Apoptose. Wenn nur schwache Bindung, dann Überleben.
Toleranz
•Zentrale Toleranz = negative Selektion von Lymphoyzen in zentralen lymph.
Organen
•Periphere Toleranz = Toleranz, die außerhalb der zentralen lymph. Organe in
Selbstantigen-reaktiven Lymphozyten ausgelöst wird, die der zentralen Toleranz
„entkamen“
Toleranz
Typen der peripheren Toleranz bei T-Zellen
•Ignoranz: keine Bindung an Selbstantigen/MHC> keine T-Zell-Aktivierung
•Anergie: Kostimulatorisches Signal fehlt > unvollständige T-Zell-Aktivierung; führt
zur permanenten Nichtaktivierbarkeit (Anergie) der T-Zelle
•Deletion: mehrfache Ativierung mit demselben Selbstantigen führt zur
„Überaktivierung“> Expression von Fas und FasL>Apoptose
•Suppression: regulatorische T-Zellen bilden supprimierende Cytokine (IL-10, TGFβ)> inhibieren T-Zellen und Antigen-präsentierende Zellen
Periphere Toleranz bei B-Zellen
•Selbstantigenbindung ohne T-Zell-Hilfe > Anergie oder Deletion
Toleranz in immunologisch privilegierten Orten:
•Gehirn / ZNS
•Augen
•Hoden
•Uterus (Fötus)
Mechanismen der Toleranz in immunologisch privilegierten Orten:
•Supprimierende Cytokine (TGF-β)
•Expression von FasL (Induktion von Apoptose)
•Mechanische Barrieren (z.B. besonders dichtes Endothel der Blut-Hirn-Schranke)
Hypersensitivität
Pathologische Immunreaktionen
Antwort auf Antigen
Antigen
Aktiv
Defizient
Infektionen
Protektive Immunität
Chronische Infektion
harmloser Reiz
Allergie
Keine Antwort
Transplantat
Abstoßung
Akzeptanz
Eigenes Organ
Autoimmunität
Keine Antwort
Tumor
Tumorimmunität
Krebs
Allergische Reaktionen
•Entzündungsreaktion auf einen ‚harmlosen‘ Reiz
•Allergen-spezifisch
•Reaktion erst bei wiederholtem Kontakt
•Rezidivierende Entzündungsreaktionen
Hypersensitivität
Typ I
Typ II
Allergen
Zellantigen
Typ III
Immunkomplexablagerung
Typ VI
Antigen
Zielzelle
Cytotox. Reaktion
Entzündungs- Zytokine
mediatoren
Antikörper
Fcε-Rez.
Mastzell-Degranulation
Histaminfreisetzung
Zielzelle
Komplementaktivierung
Gewebe
Blutgefäß
Basalmembran
Aktivierte Makrophagen
IgE-abhängige allergische Reaktionen
Typische
Allergene
Kontaktweg
Klinik
Systemische
Anaphylaxie
Medikamente
Serum
Erdnüsse
Intravenös
(ggf. nach oraler
Absorption)
Oedeme
Trachealobstrukti
on
Kreislaufkollaps
Tod
Akute Urtikaria
Tierhaare
Insektenstiche
Allergietestung
Hautkontakt
Lokale
Durchblutung
Allergische
Rhinitis
Pollen
Hausstaubmilben
Inhalation
Asthma
Pollen
Hausstaubmilben
Inhalation
Nahrungsmittelallergie
Nüsse
Milch
Eier
Fisch
oral
Oedem der
Nasenschleimha
ut
Bronchiale
Obstruktion
Entzündung der
Atemwege
Erbrechen
Durchfall
Juckreiz
Urticaria
Anaphylaxis
Mastzellen
• Aktivierung über IgE-Rezeptoren
• Freisetzung inflammatorisch aktiver
Substanzen (Histamin, IL-4)
• Verschiedene Mastzellpopulationen in
unterschiedlichen Geweben
Asthma bronchiale
• IgE-vermittelte Mastzellaktivierung
• Bronchusobstruktion
• Chronische Entzündungsreaktion
Typ-I-Reaktion
• IgE-Antikörper vermittelte Immunreaktion
• Aktivierung von Mastzellen
• Heuschnupfen, Asthma, atopisches Ekzem,
Anaphylaxis, Nahrungsmittelallergie
• Genetische Veranlagung und
Umwelteinflüsse
Typ-II-Reaktion
• Zell- oder Matrix-gebundenes Antigen
• Antikörper vermittelte Immunreaktion
• Zytotoxische Reaktion (Phagozytose,
Komplement)
• Transfusionsreaktionen,
Medikamentenallergie
Morbus hämolyticus neonatorum
• Rhesus-Unverträglichkeit
Mutter negativ, Fetus positiv
• 1. Schwangerschaft
Sensibilisierung, keine Klinik
• Folgende Schwangerschaften
Hämolyse
• Anti-D-Prophylaxe
Typ-III-Reaktion
• lösliches Antigen
• Immunkomplex vermittelte Reaktion
• Aktivierung von Neutrophilen und
Komplement
• Frustrane Phagozytose
• Autoimmunerkrankungen, Infektionen,
Arthus-Reaktion, Serumkrankheit
Typ-IV-Reaktion
• T-Zell- vermittelte
Immunreaktion
• Verzögerte Immunreaktion
• Kontaktdermatitis
• Tuberkulinreaktion
• Granulombildung
Hypersensitivitätsreaktion Typ IV
Klinisches Bild
Antigen
Konsequenzen
Hypersensitivität vom
verzögerten Typ
Proteine
Insektengifte
Tuberkulin
Hautschwellung
Erythem, Infiltrate
Dermatitis
Kontaktallergie
Haptene
DNFB
Nickel
Chromate
Erythem
Infiltrate
Blasen
Intradermale Abszesse
Zöliakie
Gliadin
Zottenatrophie
Malabsorption
Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen
•Entzündungsreaktion ohne ersichtlichen Grund
•Organ-spezifisch / Antigen-spezifisch ???
•Chronisch rezidivierende Entzündungsreaktionen
HLA-System und
Autoimmunerkrankungen
• Assoziation verschiedener HLA-Typen mit
spezifischen Autoimmunerkrankungen
• Vorkommen auch bei gesunden Personen
• Risikofaktor
• keine alleinige Ursache
• kein Beweis für eine Autoimmunerkrankung
T-Zell-vermittelte
Autoimmunerkrankungen
• Übertragbar durch autoreaktive T-Zellen
• Experimentelle Modelle:
– Diabetes mellitus Typ I
– Multiple Sklerose
– Experimentelle Arthritiden
B-Zell-vermittelte
Autoimmunerkrankungen
• Autoantikörper
– zytotoxische Effekte
– aktivieren biologische Funktionen
– inhibieren biologische Funktionen
• Autoimmunhämolytische Anämien
• M. Basedow
• Myastenia gravis
Immunpreviligierte
Organe
Gehirn
Auge
Testis
Uterus (Fetus)
Mechanismen von
Autoimmunerkrankungen
•Zerstörung von Zell- oder Gewebegrenzen
•Infektion von Antigen-präsentierenden
Zellen
•Bindung von Auto-Antigenen an
Pathogene
•Molekulare Mimikri
•Superantigen
•Durchbrechung von Toleranz
•Pathologische Ko-Stimulation
Autoimmunreaktionen sind das Ergebnis einer
Fehlregulation pro- und anti-entzündlicher
Regulationsmechanismen
Pro- ische
or
t
a
m
n
e
m
a
m
l
nis
inf
a
h
Mec
Anti rische
ato en
m
m
infla hanism
Mec
Rheumatoide Arthritis
• Entzündung der Synovia
• Kein Autoantigen bekannt
• Beteiligung des angeborenen und
erworbenen Immunsystems
• Invasives und destruktives Wachstum
der entzündeten Synovia (Pannus)
Vasculitiden
• Immunkomplexablagerungen
• Aktivierung von Phagozyten in der
Gefäßwand
• Klinik abhängig von der Größe der
beteiligten Gefäße
• Beispiele: Wegener Granulomatose,
Purpura Schoenlein Henoch
Systemischer Lupus erythematodes
• Schmetterlingserythem, discoider Lupus
Photosensitivität, mukocutane Ulzera
• Arthritis, Nephritis, Encephalopathie
• Serositis
• Cytopenie
• Immunserologie (anti-dsDNA, etc.)
• Antinucleäre Antikörper
SLE: Pathogenese
Umweltfaktoren,
Infekte
Genetische
Prädisposition
Neuro-endokrines
System
Pathologische
Clearance
DNA
Apoptose
APC
T-Zellen
Gewebeschädigung
Autoantikörper
Immunkomplexe
B-Zellen
Systemischer Lupus
erythematodes
• Multiorganbeteiligung
• Polyklonale B-Zellaktivierung
• Gestörte Clearance von apoptotischen
Zellen
• Autoantikörper gegen Zellkernmaterial
• Aktiviertes Immunsystem, aber
geschwächte Infektabwehr
Autoimmunerkrankungen
•
•
•
•
Spezifische Autoantigene nur selten bekannt
Multiple Erkrankungen
Multiple Pathomechanismen
Ursachen und Pathomechanismen meist nicht
genau bekannt
• Klinisches Bild teilweise durch die Dominanz
bestimmter Immunmechanismen erklärbar
Immundefekte
Immundefekte
Keine Hinweise auf einen Immundefekt sind:
• Häufige Infekte, die jedoch komplett
ausheilen (unspezifisches Symptom, bis zu
12x/Jahr normal)
• Hohes Fieber
• Niedrigere Immunglobulinkonzentrationen
sind im Kindesalter normal.
Immundefekte
Hinweise auf einen Immundefekt sind:
•
•
•
•
•
•
•
Chronische Infekte / schlechtes Gedeihen
Atypische Lokalisationen (z. B. Hautabszesse)
Atypische Erreger
Schwerwiegende Infekte (z. B. Pneumonien)
Hepatosplenomegalie
Impfkomplikationen oder Impfversager
Autoimmunerkrankungen in den ersten
Lebensjahren
Übersicht Immunsystem
• Angeborene Infektabwehr
– Epitheliale Barriere
– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und
Makrophagen)
– Anti-mikrobielle Proteine
– Komplementsystem
• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)
– Antikörper
– B-Lymphozyten
– T-Lymphozyten
Phagozytendefekte: Klinik
•
•
•
•
•
•
Gram-positive bakterielle Infektionen
Abszesse
Infekte der oberen Atemwege
Pneumonien
Pilzinfektionen (Aspergillen)
Nabelinfektionen
Phagozytendefekte:
Klassifikation
• Leukozyten-Adhäsionsdefekte
• Abtötungsdefekte (Septische
Granulomatose)
• Aktivierungsdefekte (IFN-g, IL-12)
• Phagozytosedefekte etc. (ChediakHigashi-Defekt, Hyper-IgE-Syndrom)
Leukozyten-Adhäsions-Defekt
Klinik
•
•
•
•
Chronisch-rezidivierende Infekte
Gram-positive Erreger
‚Kalte‘ Abszesse (keine Eiterbildung)
Massive Leukozytose
NADPH-OXIDASE
• Die NADPH-Oxidase bildet
Sauerstoffradikale
• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger
anti-mikrobieller Mechanismus
• Komponenten der NADPH-Oxidase
werden autosomal und X-chromosomal
vererbt
Septische Granulomatose:
Klinik
•
•
•
•
•
•
Gram-positive bakterielle Infektionen
Abszesse
Pneumonien
Pilzinfektionen (Aspergillen)
Nabelinfektionen
Sepsis
Phagozytendefekte:
Therapie
• Konsequente antibiotische Therapie
von Infektionen (intrazelluläre
Erreger)
• Antibiotische Dauerprophylaxe
• ggf. Knochenmarktransplantation
B-Zell-Defekte:
Klassifikation
• Transiente Hypogammaglobulinaemie im
Säuglingsalter
• X-chromosomale Hypogammaglobulinaemie
• Hyper-IgM-Syndrom
• CVID (‚common variable immunodeficiency‘)
• IgG-Subklassendefekte
• IgA-Defizienz
• IgM-Defizienz
• Sekundäre Erkrankungen (Infekte, Medikamente)
B-Zell- und KomplementDefekte
• Lokalisation
• Erreger
•
•
•
•
•
•
• eingekapselte
Bakterien
Otitis media
Bronchitis
Pneumonie
Meningitis
Dermatitis
Malabsorption
– Streptokokken
– Haemophilus infl.
• Gram-neg.
Bakterien
• Viren selten
– (Echoviren)
Autoimmunerkrankungen
Therapie von B-Zell-Defekten
• Immunglobulin-Substitution
• Konsequente, antibiotische Therapie
bakterieller Infekte
• Knochenmarktransplantation nur bei
kombinierten, schweren Defekten
T-Zell-Defekte: Klinik
• Klinik
• Aplasie oder Hypoplasie des Thymus
oder der peripheren Lymphknoten
• Lymphopenie
•
•
•
•
Erreger
Virusinfekte
Pilzinfektionen
Protozoen
T-Zell-Defekte: Klassifikation
• DiGeorge-Syndrom
• HLA-Defizienzen
• T-Zellrezeptor-Defizienzen (Signalwege)
Kombinierte T- und B-Zell-Defekte
•
•
•
•
SCID (‚severe combined immunodeficiency‘)
Wiskott-Aldrich-Syndrom
ADA-Mangel (Adenosindeaminase)
PNP-Defekt (Purin-Nucleosid-Phosphorylase)
T-Zell-Defekte: Therapie
• Konsequente Therapie von Pilz- und
Protozoeninfektionen
• Therapie der Varizellen
• ggf. Knochenmarktransplantation