Einführung in die Immunbiologie
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Zellbiologische und genetische Grundlagen der Medizin Einführung in die Immunbiologie Robert Lindner Abteilung Zellbiologie Überblick Immunantwort angeborene Immunabwehr erworbene = adaptive Immunabwehr Beispiel: Verletzung der Haut neutrophiler Granulozyt Langerhanszellen der Haut Lymphozyt Zellwanderung im lymphatischen System Mandeln Vena subclavia dextra Herz Lymphknoten Niere Blinddarm Lymphknoten Lymphgefäße Vena subclavia s. Thymus Herz Ductus thoracicus Milz Peyer'sche Platte Dickdarm Knochenmark infiziertes peripheres Gewebe primäre Lymphorgane- sekundäre Lymphorgane Grundbegriffe Immunologie A. Was versteht man unter Immunreaktion? Aktive Abwehr von belebten oder unbelebten Material, das von einem Organismus als fremd und "gefährlich" erkannt worden ist. B. Was gehört nicht zum Immunsystem? • anatomische Barrieren: z. B. alle Oberflächenepithelien: passiver Schutz, Ausschluß • physiologische Barrieren, z.B. niedriger pH im Magen,Schleimsekretion (Verhindert Anhaftung von Bakterien an Zelloberflächen!) • Reinigungs- und Transportsysteme: z.B. Zilien Charakteristika einer Immunreaktion • Spezifität: nur gegen einen Erreger, im Falle eines bakteriellen Erregers keine Reaktion gegen harmlose Darmbakterien oder Bakterien auf der Haut • Vielfalt/Variabilität: praktisch jede chemische Verbindung wird erkannt: etwa 1011 verschiedene Spezifitäten • immunologisches Gedächtnis: oft mehrjährige bis zu lebenslanger Immunität (siehe „Kinderkrankheiten“, Impfungen!) • Unterscheidung zwischen Eigen- und Fremd„Antigenen“ (Antigene: alle Strukturen, die vom Immunsystem erkannt werden können). Einteilung von Immunreaktionen Angeborene/natürliche Immunität (gleich bei versch. Individuen!) • • • • Phagozytose (Neutrophile, Makrophagen, dendrit. Zellen) Zytokine und Chemokine: Signalmoleküle zur Aktivierung/Proliferation/Differenzierung oder zur Anlockung („Chemotaxis“). Beispiel: Interferone PAMP-Rezeptoren ("pathogen-associated molecular patterns") NK-Zellen ("natural killer cells") Adaptive oder erworbene Immunität erster Kontakt bewirkt eine Abwehrreaktion, die bei nachfolgenden Kontakten schneller, spezifischer und stärker ablaufen kann ("immunologisches Gedächtnis") zwei Grundtypen von adaptiven Immunreaktionen: a) humoral: Antikörper (B-Lymphozyten!) b) zellvermittelt: verschiedene Effektorzellen, z.B. zytotoxische T-Lymphozyten Zell-vermittelte Immunantworten I M!: Makrophage Zell-vermittelte Immunantworten II Antikörper-vermittelte Immunreaktionen (=humorale IR) Struktur von Antikörpern I Polypeptidketten: Variabilität: Struktur von Antikörpern II Antigen-Antikörper Wechselwirkung Wieviele verschiedene Antikörper produziert ein Mensch? Das menschlich Genom umfaßt etwa 30000-40000 Gene. Wenn man differentielles Spleißen der mRNS und Proteinmodifikationen berücksichtigt, könnten weniger als 1 x 106 verschieden Proteine hergestellt werden. aber : Das Immunsystem kann gegen praktisch jedes Antigen einen Antikörper bilden, geschätzter Umfang des "Antikörperrepertoirs" eines Menschen beträgt mindestens 10 11 verschiedene Spezifitäten. wie geht das? Genorganisation der Immunglobuline Kombinationsmöglichkeiten 30 x 4 = 120 40 x 5 = 200 Leichte Ketten insgesamt: 320 65 x 27 x 6 = 10530 Immunglobuline insgesamt: 320 x 10530 ! 3 x 106 Von der somatischen Rekombination zum Antikörper leichte Kette schwere Kette Immunglobulinklassen B-Zellentwicklung ("Gedächtniszellen") Antigen IgM IgM IgD VDJRekombination Stammzelle aktivierte TH-Zelle Selektion unreife B-Zelle reife B-Zelle Plasmazelle Knochenmark periphere lymphatische Organe Vergleich von B-Zell und T-Zell Rezeptor Antigenbindungsstelle Antigenbindungsstelle Antigenbindungsstelle Membran B-Zell Rezeptor T-Zell Rezeptor Was erkennen B-Zellen? Was erkennen T-Zellen? mit membranständigen Antikörper (= BCR) intaktes Antigen mit TCR prozessiertes Antigen (Peptid, Lipid, Kohlenhydrat) plus (!!!): Präsentationsmolekül: MHC Klasse I MHC Klasse II CD1 MHC: Major histocompatibility complex = Haupthistokompatibilitätskomplex (Gewebsabstoßung bei Transplantationen!) MHC Klasse I MHC Klasse II Peptid-bindende Grube Antigenprozessierung exogenes Antigen Endozytose Exozytose Proteolyse TGN Lysosomen-artiges Kompartiment Golgi ER MHC MHC Klasse II Klasse I Antigen Proteasom Professionelle antigenpräsentierende Zellen Schema Histologie TEM REM Expression von MHC Molekülen Gewebe Lymphgewebe T-Zellen B-Zellen Makrophagen Dendritische Zellen Thymusepithelzellen Andere Zellen mit Zellkern Neutrophile Leberzellen Niere Gehirn Zellen ohne Zellkern Erythrozyten Überblick Immunantwort angeborenes Immunsystem adaptives Immunsystem zytotoxischer T-Lymphozyt "Signal: Gefahr" Infektion Präsentation “cross-priming" (APC) Antigen Chemotaxis Aktivierung aktivierte AntigenAufnahme präsentierende Prozessierung Zelle (APC) Präsentation Präsentation plus "Aktivierung" Helfer T-Lymphozyt Aktivierung ("priming") Präsentation "Hilfe" B-Lymphozyt (APC + Antikörperproduzent!!!) Kopplung zwischen B- und T-Zellspezifität I intaktes Antigen spezifisches Immunglobulin MHC Klasse II TCR Prozessierung TH-Zelle B-Zelle prozessiertes Antigen "Hilfe" für B-Zelle z.B. Interleukin 4 Kopplung zwischen B- und T-Zellspezifität II intaktes Antigen, bindet nicht, wird nicht internalisiert Immunglobulin, nicht spezifisch für Antigen spezifische T-Zelle wird nicht aktiviert MHC Klasse II TCR Prozessierung TH-Zelle B-Zelle kein prozessiertes Antigen "Hilfe" für B-Zelle z.B. Interleukin 4 Ausblick: 3 Klassen von Effektor-T-Zellen TCR CD8 TCR CD4 TCR CD4
