Human Papilloma Virus Gliederung • Allgemeine Informationen – Virusstruktur – Infektion – Verschiedene Arten des Infektionsverlaufs nach Infizierung mit HPV • „Lebenszyklus“ des HPV • Tumorinduktion Virusstruktur • Papillomaviren gehören zur Familie der Papovavieren – Momentan sind 68 HPV Typen bekannt (HPV1-HPV68) • Virusgeometrie: – Ikosaedrische Struktur, ca. 55nm im Durchmesser – Besteht aus 72 Capsomereeinheiten (60 pentagonale und 12 hexagonale) – Capsomereinheiten bestehen aus zwei Proteinen: • L1 oder Major capsid protein • L2 oder Minor capsid protein – L1 kodierende Region ist die am stärksten konservierte Region im Papillomavirengenom • Virusgenom: – Doppelsträngige ringförmig geschlossene DNA von ca. 8kb Länge Infektion • Zielzellen: – Virus Infiziert sehr spezifisch Epithelzellen • Infektionsmechanismus: – Schmierinfektion, Mikroverletzungen erlauben eindringen in tiefere Epithelschichten – Genauer Mechanismus noch nicht aufgeklärt – Virus benötigt keinen spezifischen Rezeptor – Virus wird bei Infektion vollständig in Zelle aufgenommen • Auswirkung auf Infizierte Zelle: – Infektion führt meist zu einer Hyperproliferation der Zelle – Verschiedene Virenstämme (Bsp. HPV 16) können zu einer Immortalisierung und Transformation der Infizierten Zelle führen • Symptome nach Infektion / Krankheitsbild: – Warzenbildung in betroffener Region – Andere, z.T. nicht sichtbare Hautveränderungen Verschiedene Arten des Infektionsverlaufs nach Infizierung mit HPV • Persistente Infektion – Langsame Freisetzung neuer Viren ohne Zelltod • Lytische Infektion – Zelltod und Freisetzung von neuen Viren • Latente Infektion – Virus ist in Zelle vorhanden, ohne ihr zu schaden; tritt meistens später in eine lytische Infektion über • Transformation – Virus transformiert eine normale Zelle in eine Tumorzelle „Lebenszyklus“ des HPV • Als Beispiel dient HPV 16: • • 1. Infektion 2. Insertion der viralen DNA in den Nukleus – Unterschiedliche zelluläre Transkriptionsfaktoren interagieren mit der LCR (noncoding viral regulatory region) und starten Transkription • 3.Frühes Transkriptionsstadium – Transformationsfaktoren E6 und E7 werden produziert – Eingriff in Zellzyklussteuerung • E6 Protein bindet an p53 ⇒ p53 wird ubiquitiniert ⇒ abbau von p53 ⇒ Zelle kann nicht mehr in Apoptose gehen • E7 interagiert mit p21 und dem Rb Protein ⇒ p21 wird inaktiviert und Rb Protein degradiert ⇒ Rb fällt von E2F ab und Zelle tritt in S-Phase ein ⇒ inaktivierung von p21 führt zur produktion von nicht funktionsfähigem Rb „Lebenszyklus“ des HPV • Als Beispiel dient HPV 16: • • 1. Infektion 2. Insertion der viralen DNA in den Nukleus – Unterschiedliche zelluläre Transkriptionsfaktoren interagieren mit der LCR (noncoding viral regulatory region) und starten Transkription • 3. Frühes Transkriptionsstadium – Transformationsfaktoren E6 und E7 werden produziert – Eingriff in Zellzyklussteuerung • 4. Frühes Transkriptionsstadium – Produktion von E1 und E2 Protein; regeln transkription der viralen DNA (low level ~20kopien/Zelle) • 5. Spätes Transkriptionsstadium – Produktion der Capsidproteine L1 und L2 – Wechsel von low level zu high copy number(>100 kopien/Zelle); DNA wird nach „rolling circle“ Replikationsmodus vervielfältigt – Spätes Transkriptionsstadium wird nur in vollständig differenzierten Zellen aktiviert Tumorinduktion • Klein Gruppe von HPV werden als „High risk“ Typen bezeichnet – „High risk“ Gruppe besitz hohes Tumorinduktionspotential – Gruppe umfasst: HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 58 – HPV16 und HPV18 sind für 60-80% aller Gebährmutterhalskarzinome mitverantwortlich Tumorinduktion • Benötigt eine Insertion des viralen Genoms ins Genom der Wirtszelle • Integration verändert den „Lebenszyklus“des Virus – Transkriptionsregulierende Faktoren E2 und E1 gehen verloren – Als Konsequenz erfolgt die Expression der Gene der frühen Transkriptionsphase konstitutiv – Durch stark erhöhten Spiegel an E6 und E7 häuft Zelle Mutationen an • Als Folge des veränderten „Lebenszyklus“ kann sich ein invasiver Tumor entwickeln