Masernvirus-induzierte Immunsuppression
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Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Virus-induzierte Immunsuppression Hans-Georg Kräusslich Abteilung Virologie, Hygiene Institut INF 324, 4.OG http://www.virology-heidelberg.de Virusinfektion und Immunsuppression Virale Infektion bei Immundefekt Primäre Immundefekte B-Zell-Defekte T-Zell/Komb.Defekte Sekundäre Immundefekte - Iatrogen (Tumortherapie, Transplantation) -durch Grunderkrankung (Malignome, Nierenversagen) Virus-induzierte Immunsuppression HIV, HTLV Masern Masernvirus-induzierte Immunsuppression 1908 (von Pirquet): Personen mit Masern reagieren nicht bzw. schlecht auf Tuberkulintest erstes Pathogen mit immunsuppressiver Wirkung 8 7 Stimulation Index 5 4 3 30 20 10 2 2 1 Masern Wochen nach Hautausschlag Unb. 3 2 0 1 0 Masern 1 Unb. mm Induration 6 Wochen nach Hautausschlag Einige Mechanismen der Immunsuppression bei Viren Mechanismus Virus Grad der Immunsuppression Spezifität für infizierendes Virus Toleranzinduktion nach Infektion des Fetus1 Rötelnvirus gering Ja Virokine und Viroceptoren2 Pockenvirus, Herpesvirus gering Nein Durchbrechen der Zytokinvermittelten Abwehr Masernvirus moderat Nein HIV, LCMV ausgeprägt Nein Infektion von Zellen des Immunsystems 1Congenitales Rötelnsyndrom; Ig-switching gestört; Toleranz gegen virale Proteine; geminderte zelluläre Immunantwort 2Virokin = virales Homolog eines Zytokins (z.B. IL-6); Viroceptor = virales Homolog eines Zytokinrezeptors Masernvirus Paramyxovirus (Negativ-Strang RNA) Replikation in aktivierten Lymphozyten Rezeptoren: CD46 (dominant Labor- und Impfstämme) CD150 (Impf- und Wildstämme) weitere unbekannte H-Protein: Rezeptorbindung F-Protein: Fusion (Zell-Zellfusion) EM kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg Masern Mensch als einziger Wirt Symptome: Enanthem (Koplik-Flecken) Fieber, Laryngitis, Tracheobronchitis makulopapulöses Exanthem Zumeist akute Masern, selten atypische Verlaufsformen Quelle: www.dermis.net Masern 30 - 40 Millionen Infektionen/Jahr > 750.000 Todesfälle/Jahr führende durch Impfung verhinderbare Todesursache bei Kindern (weltweit 6% aller Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren!) Masern-Inzidenz pro 100.000 Einwohner (Stand 1998) weiß: 0, 1-10, 10-100, >100, unbekannt Masernvirus-assoziierte Mortalität weltweit ca. 1 Mio. Todesfälle, vorwiegend bei Kindern in Entwicklungsländern opportunistische Infektion als Folge der Immunsuppression Masernvirus-induzierte Immunsuppression in vivo: high susceptibility to secondary infections and reactivation of persistent infections (for up to 3 months) loss of DTH recall responses (tuberculin) ex vivo: MV infected PBMCs at very low frequency (at best 0,2%) Infected cells: early in infection B, T and monocytes, late in infection only monocytes lymphocytosis (up to 50% reduction of total WBC counts) mainly the T cell compartment affected with CD4/CD8 ratio constant cytokine imbalance (early switch to a pronounced Th2 response) inability of PBLs to expand in response to polyclonal and antigenspecific stimulation kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg Masernvirus Glykoproteine sind essentiell für Hemmung der T-Zellproliferation N P M N P M F H L VSV-G L Mixed lymphocyte reaction 30 stimulation index kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg LPS 15 MGV ED 0 DC number 10000 1000 100 MV (ED) MGV Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression F1/2/H Komplex Infizierte Zelle (MV-Partikel) IL-2R MV-Rezeptor F1/2/H Komplex IL-2 Rezeptor JAK 1/3 STAT 3/5 PI3K Akt Akt STAT Dimerisierung Kerntranslokation Keine IL-2 Reaktivität Hemmung der Proliferation und G1-Arrest Keine Apoptose Überexpression früher Aktivierungmarker Zytokinfreisetzung Zellaktivierung Eintritt in S-Phase Proliferation Schneider-Schaulies and ter Meulen, 2001 Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression Induktion von Syncytien Zahl infizierter Lymphozyten zu gering Induktion von Apoptose Down-regulation von CD46 Komplement-vermittelte Lyse Induktion der DC-Reifung und Änderung der Zytokinproduktion Zerstörung von Thymozyten Störung der T-Zellreifung Hemmung der IL-2 vermittelten T-Zellproliferation Humanpathogene Retroviren ¾Häufig ¾ lebenslang persistierend ¾ oft tödlich Keine Impfung verfügbar; Keine Heilungsmöglichkeit bei Erkrankung => Prävention Erreger Verbreitung und Krankheit Humane Immundefizienz-Viren HIV-1 (HIV-2) ~ 40 Millionen Infizierte weltweit Erworbene Immunschwäche AIDS Humane T-Zell-Leukämie-Viren HTLV-1 (HTLV-2) ~ 20 Millionen Infizierte weltweit Adulte T-Zell-Leukämie und Tropische spastische Paraparese (in Deutschland bisher nur „importierte Fälle“; Seroprävalenz <0.02%) Erworbene Immunschwäche Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) Juni 1981: CDC Morbidity and Mortality Weekly Report • 5 Fälle von Pneumocystis carinii-Pneumonie in Los Angeles In der Folge: • Häufung von Kaposi-Sarkomen • Disseminierte Candida- und Cytomegalovirus-Infektionen • Chronische perianale HSV-Ulzera Gemeinsamkeiten • T-Zell-Dysfunktion • Homosexuelle Männer und Drogenabhängige • Epidemie: 800 Fälle in 30 Staaten bis Ende 1982 • parenteral übertragbare Erkrankung => Infektiöses Immundefizienzsyndrom Verlauf der HIV-Infektion infection seroconversion minor or no symptoms disease markes Set point Prognosis!! ARC / AIDS virus load CD4+ PBL immune response antibodies to HIV env HIV-specific CTL antibodies to p24 4-8 weeks up to 12 years 2-3 years Dynamik der HIV-Infektion Flint et al., Molecular Virology, 2004 Zentrale Stellung der CD4+ T-Zellen für die erworbene Immunität Störungen der zellulären Immunantwort bei HIV-Infektion CD4+-Zellen: Zytolyse (virus- und CTL-induziert) Störung der Proliferation (IL-2; IL-2 Rezeptor) Verminderte Antigen-spezifische Antwort CD4-Oberflächenexpression lösliches HIV-env bindet an CD4 und blockiert sterisch CTLs: Reduktion der Zellzahl Fehlende CD4+ Helferzellen Spätphase der Infektion Infektion und Lyse der Vorläuferzellen Monozyten/MO: Nur zum kleinen Teil infiziert Gestörte Chemotaxis, Fc-Rezeptorfunktion, Komplement-vermittelte Elimination vermutlich durch lösliches, virales Antigen B-Zellen: Polyklonale Aktivierung (lösl. virales Antigen) Autoantikörper NK-Zellen: Geringe Zytotoxizität (fehlende Helferzellen; Zytotoxizität ist IL-2 abhängig) Klinischer Verlauf der HIV-Infektion CD4-Zellen pro µl Lymphknotenschwellung > 500/μl 500 Orale Haarleukoplakie Candida-Infektionen Herpes zoster Tuberkulose Toxoplasmose > 250/μl < 250/μl PcP Kaposi-Sarkom 250 < 100/μl 0 CMV-Retinitis atypische Mykobakterien Lymphome Wasting 5 10 15 Jahre AIDS: Opportunistische Infektionen CMV-Retinitis Kaposi-Sarkom Cytomegalovirus Interstitielle Pneumonie: Pneumocystis carinii Humanes Herpesvirus 8 Orale Leukoplakie Orale Candidose Epstein-Barr-Virus Candida albicans
