Allergie und allergische Krankheiten - Ruhr

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IgE und IgE-vermittelte Krankheiten
von Ricarda Rauscher
Bochum, 30.10.2014
Einleitung
 adaptive Immunantwort
 Allergie = schädliche Immunantwort
Hypersensitivität
 4 Typen der Hypersensitivität
 Allergie meist Typ 1
 durch IgE-AK vermittelt
 Betroffene durch harmloses Antigen (Allergen) durch Produktion
von IgE-AK sensibilisiert
 Kontakt mit Allergen löst Aktivierung von IgE-bindenden Zellen
aus (Mast-, basophile Zellen)
 allergische Reaktion
 kann allerdings auch unabhängig von IgE auftreten (z.B. TLymphozyten Hauptfaktor der allergischen Kontaktdermatitis)
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Einleitung
 bilogische Funktion IgE =
Immunschutz, speziell bei
parasitischen Würmern
 in Industrieländern
hauptsächlich Allergieauslöser
 ca. Hälfte der Bevölkerung
Nordamerikas und Europas
Allergien gegen harmlose
Umgebungsantigene
 Pathophysiologie genauer
erforscht als physiologische
Funktion
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Sensibilisierung und Produktion von IgE
 von Plasmazellen in Lyphknoten erzeugt
 lokal im Bereich allerg. Reaktionen durch Plasmazellen aus




Keimzentren
IgE vor allem in Geweben
durch FcƐRI-Rezeptoren fest an Mastzellen gebunden
Bindung eines Antigens führt zur Quervernetzung dieser Rezeptoren
und zur Freisetzung chemischer Mediatoren
Hypersensibilisierung
Typ1
basophile Zellen exprimieren ebenfalls FcƐRI
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Sensibilisierung und Produktion von IgE Allergeneindrang durch Schleimhäute
 bestimmte Antigene und ihre Präsentationsart begünstigen IgE-Produktion
durch Stimulation von CD4-TH2-Zellen
 Atmen viele versch. Proteine ein – was ist an Allergenen besonders?
 meist relativ kleine, gut lösliche Proteine, auf trockenen Partikeln transportiert
 bei Kontakt mit Schleimhaut eluiert das Allergen vom Partikel und diffundiert
in Schleimhaut
 Immunsystem im Allgemeinen nur in sehr geringen Dosen Allergenen
ausgesetzt (z.B. Beifußgewächste 1 µg pro Jahr)
 wahrscheinlich induziert transmucosale Präsentation niedriger
Allergendosen IgE-Antworten von TH2-Zellen besonders effizient
 Bildung von IgE erfordert IL4 und IL13 produzierende TH2-Zellen
 kann durch IFN-γ TH1-Zellen gehemmt werden
 Im Atmungsepithel kommen dendritische Zellen mit Allergenen in
Kontakt
 nehmen Proteinantigene auf und dadurch erfolgt Zellaktivierung
 Unter bestimmten Vorraussetzungen können auch Mast- oder eosinophile
Zellen T-Zellen Antigene präsentieren
Differenzierung zu TH2-Zellen
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
 bei Wurmbefall Sezernierung proteolytischer Enzyme
 Zerstören Bindegewebe
 stimulieren TH2-Reaktionen besonders wirksam
 viele Allergene sind Enzyme
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
 Netherton-Syndrom
 hoher IgE-Spiegel und Mehrfachallergien
kennzeichnend
 Ursache: Mangel das Proteaseinhibitor
SPINK5
 persistierene entzündliche Hautrötung
(Erythrodermie)
 wiederholte Infektionen der Haut und von
anderen Körperregionen sowie zu
multiplen Lebensmittelallergien
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
 möglicherweise Proteaseinhibitoren bei bestimmten Allergien als
Therapeutika
 nicht alle Allergien Enzyme (z.B. beim Fadenwurm, dort Allergene
sogar Enzyminhibitoren)
 bei vielen Pflanzen Allergene gefunden, nicht aber ihre Funktion
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale
begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
 Immunantwort zur Produktion von IgE durch 2 Arten von Signalen
stimuliert
Signale, die native T-Zellen zur Differenzierung zur TH2-Zelle veranlassen
2. Cytokine und Costimulantien von TH2-Zellen, die bei B-Zellen Übergang
zur IgE-Produktion anregen
1.
 Entwickling der nativen CD4-T-Zelle hängt ab von Cytokinen,
Antigenen, Antigendosis und Präsentationsweg


IL4, IL5, IL9, IL13
TH2-Zelle
IFNγ, IL12, IL23, IL27
TH1-Zelle
 Immunzellen in Haut und Schleimhaut vor allem auf Freisetzung von
Cytokinen spezialisiert, die eine TH2-Reaktion auslösen
 dendr. Zellen, welche Antigene aufnehmen, wandern zu
Lymphknoten, wodurch CD4-T-Zellen zu TH2-Zellen werden
 TH2-Zellen sezernieren IL4, Il5, IL9 und IL13 zur
Umgebungsstabilisierug und weiterer Differenzierung von TH2-Zellen
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale
begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
 Hinweise, dass Mischung aus Cyto- und Chemokinen in der
Umgebung sowohl die dendritischen als auch die T-Zellen in Richtung
der TH2-Differenzierung polarisiert
 CCL2, CCL7, CCL13 wirken auf aktivierte Monozyten
 Produktion von IL12 wird unterdrückt
 Wechselwirkung zwischen AG-präsentierenden dend. Zellen und
nativen B-Zellen bei fehlenden Entzündungsreizen, die
Differenzierung eher in Richtung auf TH2-Zellen beeinflusst
 Wenn Entzündungssignale, dendr. Zellen produzieren TH1polarisierende Cytokine
 Cytokine und Chemokine von TH2-Zellen verstärken TH2-Reaktion und
stimulieren den Isotypwechsel der B-Zellen zur Produktion von IgE
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale
begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
 IL4 oder IL13
aktiviert JAK1 und JAK3
 bei T- und B-Lymhpocyten Phosphorylierung von STAT6
 costimulierende Wechselwirkung zwischen CD40-Liganden der T-
Zelle und CD40 der B-Zelle
 für alle Isotypwechsel unabdingbar
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale
begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
 IgE-Reaktion kann durch Mastzellen und basophile Zellen verstärkt
werden
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 40% der westlichen Weltbevölkerung neigen dazu, auf eine Vielzahl
von Umweltantigenen mit übertrieben starken IgE-Antworten zu
reagieren (Atopie)
 durch mehrere Genloci beeinflusst
 bei atopischen Menschen höherer Gesamtspiegel an IgE und eosinophilen
Zellen im Blut
 außerdem anfälliger für allergische Erkrankungen
 Umwelt und die genetische Variabilität bedingen jeweils 50% des
Risikos eine Allergie zu entwickeln
 durch genomweite Kopplungsanalysen Reihe versch. Anfälligkeitsgene
für Dermatitis und Asthma entdeckt
 gibt nur wenige Überschneidungen
 genetische Prädisposition unterscheidet sich in gewisser Weise
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 Komplexität der Genloci macht Identifizierung schwierig
• gibt auch Hinweise darauf,
dass Gene evtl nur bestimmte
Merkmale von allergischen
Erkrankungen beeinflussen
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 In Industrieländern häufen sich atopische Allergien, besonders
Asthma
 am besten durch veränderte Umwelteinflüsse erklärbar
 veränderter Kontakt mit Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit,
Umweltverschmutzung, veränderte Allergenkonzentrationen,
Veränderung der Ernährung
 veränderte Kontakthäufigkeit mit mikrobiellen Krankheitserregern
zurzeit plausibleste Erklärung für zunehmende atopische Allergien
 Dieselabgase erhöhen IgE-Produktion um das 20- bis 50-fache, wenn
Kombination mit Allergen
 Cytokinprotuktion der TH2-Zellen verändert sich
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 Hygienehypothese
 Kontakt mit mehreren
Krankheitserregern während der Kindheit
verschiebt das Immunsystem in einen
generellen Zustand der TH1-Reaktivität
und der Nichtatropie
 Kinder mit genetischer Prädisposition
und hygienischer Umwelt neigen dazu
TH2-Reaktionen zu entwickeln, die auf
natürliche Weise in der Zeit nach der
Geburt überwiegen

große Anfälligkeit für atopische allergische
Erkrankungen
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 Kinder mit Bronchiolitisanfällen in Verbindung mit dem RS-Virus
neigen stärker dazu, später einmal Asthma zu entwickeln
 zeigen ein verändertes Verhältnis bei der Cytikonproduktion (weniger
IFNγ, mehr IL4)
 deutet alles darauf hin, dass eine Infektion, die in einer frühen
Lebensphase eine TH1- Immunantwort hervorruft, die
Wahrscheinlichkeit für eine TH2-Reaktion im späteren Leben
verringern dürfte und umgekehrt
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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
 gegen Hygienehypothese spricht Infektion mit Helminthen
 Umformulierung zur Gegenregulationshypothese
alle Arten von Infektionen schützen vor Atopien, indem sie die
Produktion von Cytokinen wie IL10 und des transformierenden
Wachstumsfaktors TGF-β fördern, die sowohl TH1- als auch TH2Reaktionen abschwächen
 in hygienischer Umgebung leiden Kinder weniger an Infektionen,
sodass weniger dieser Cytokine ausgeschüttet werden

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Sensibilisierung und Produktion von IgE –
Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen
kontrollieren
 mononucleäre Zellen atopischer Patienten neigen bei unspezifischer
Stimulation über T-Zell-Rezeptor zu Ausschüttung von TH2-Cytokinen,
Gesunde nicht
 die versch. Typen der regulatorischen T-Zellen besitzen wahrscheinlich
alle eine Funktion bei der Beeinflussung von Allergien
 natürliche regulatorische T-Zellen atopischer Patienten sind z.B. nicht
mehr in der Lage, die Produktion von TH2-Cytokinen zu blockieren
 T-Zellen auch durch IDO aktiviert
 z.B. von dendr. Zellen sezerniert
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Effektormechanismen bei allergischen Reaktionen
 Funktionen Mastzelle:
Aktivitäten des
Immunsystems auf lokale
Infektionen lenken
 bei Aktivierung
Entzündungsreaktion durch
Freisetzung chem.
Mediatoren, Prostaglandine,
Leukotriene und Cytokine
 bei Allergien
unterschiedliche Folgen der
IgE-vermittelten
Mastzellaktivierung
 Spätreaktion = Entzündung
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IgE Effektormechanismen
 AK aktivieren Effektorzellen, indem sie an Rezeptor binden, der für die
konstanten Fc-Domäen spezifisch sind
 IgE im Gegensatz zu anderen AK schon an Rezeptor gebunden
 2 Typen IgE-bindender Fc-Regionen
FcƐRI

gehört zur Immunglobulinsuperfamilie

bindet IgE hoch affin an Mastzellen, basophilen und aktivierten eosinophilen Zellen

wenn Vernetzung, durch FcƐRI Aktivierungssignal

bei hohen IgE-Konzentrationen erhöhte Expression von FcƐRI an Oberflächen
2.
FcƐRII (CD23)

C-Typ-Lektin

bindet IgE mit geringer Affinität an B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monocyten,
Eosinophilen, Blutplättchen, Thymusepithelzelln, follikulären und dendritischen Zellen

spielt unter bestimmten Bedingungen bei der Erhöhung des IgE-AK eine Rolle und ist
wahrscheinlich auf antigenpräsentierenden Zellen beim Einfangen von
Antigenkomplexen mit IgG beteiligt
1.
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Mastzellen maßgeblich an allergischen
Reaktionen beteiligt
 Mastzellen enthalten zytoplasmatische Granula mit vielen saueren
Proteogylkanen
 stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab, reifen aber lokal und
halten sich häufig in Nähe von Oberflächen auf
 wichtigste Faktoren für Wachstum und Entwicklung:
Stammzellenfaktor, IL3, TH2-assoziierte Cytokine wie IL4 und IL9
 Phosphatidylinositol-3-Kinase wichtig für Aktivierung
 p110δ-Isoform evtl Ansatz für eine Therapie mit Allergien, welche mit
Mastzellen zusammenhängen
 zeigen in Abhängigkeit von empfangenen Signalen unterschiedliche
Reaktionen
 niedrige Allergenkonzentration
 hohe Allergenkonzentration
allergische Entzündung
Immunregulation z.B. durch IL10
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Mastzellen maßgeblich an allergischen
Reaktionen beteiligt
 Degranulierung innerhalb
von Sekunden
 Histamin: kurzlebiges,
vasoaktives Amin
 Entzündungsreaktion durch
Eosinophilen, Basophilen,
TH2-Lymphozyten, B-Zellen
und dendritische Zellen
verstärkt
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Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung
unpassender toxischer Reaktionen
 granuläre Leukozyten aus Knochenmark
 Granula argininreiche basische Proteine
 nur wenige im Blut, meist in Geweben (besonders Bindegewebe)
 2 Funktionen
schütten nach Aktivierung hoch toxische Granulaproteine und freie Radikale
aus
2. synthetisieren nach ihrer Aktivierung chem. Mediatoren wie Prostaglandine,
Leukotriene und Cytokine, die Enzündungsreaktion verstärken
1.
 Aktivierung und Degranulierung unterliegt strenger Regulation
1.
ohne Infektion eosinophile Zellen in Knochenmark nur in geringer Zahl
gebildet

durch Aktivierung von TH2-Zellen Erhöhung der Entstehungsrate (durch IL5)
Eotaxine locken an und aktivieren (CCL11, CCL24, CCL26)
Regulation des Aktivierungszustandes
2.
3.

im nichtaktivierten Zustand kein FcƐRI-Rezeptor und Schwelle zur
Ausschüttung der Granula ist hoch
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Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung
unpassender toxischer Reaktionen
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Eosinophile und Basophile verursachen
Entzündungen und Gewebeschäden
 Degranulierung der Mastzellen und TH2-Aktivierung führt zu starker
Ansammlung von Eosinophilen und deren Aktivierung
 Eosinophile können T-Zellen Antigene präsentieren und TH2-Cytokine
freisetzen
 stimulieren außerdem Apoptose von TH1-Zellen
 dauerhaftes Vorhandensein charakteristisch für chron. allerg. Entzündung
 Hauptverursacher auftretender Gewebeschäden
 Basophile ebenfalls im Bereich der Entzündung
 reagieren auf ähnliche Wachstumsfaktoren wie Eosinophile
 Hinweise auf wechselseitige Kontrolle bei Reifung der Stammzelpopulation
 ähnliche Funktion wie Eosinophile
 exprimieren FcƐRI
 setzen nach ihrer Aktivierung durch Cytokine oder Antigene Histamin frei
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allergische Reaktion: Sofort- und Spätreaktion
 Sofortreaktion
 innerhalb von Sekunden
 durch Histamin, Prostaglandinen und anderen
vorgefertigten oder schnell synthetisierten Mediatoren

verursachen schnelle Zunahme der Gefäßdurchlässigkeit und die
Kontraktion glatter Muskulatur
 Spätreaktion
 erst nach 8-12 Stunden
 bei 50% der Patienten
 durch Histamine, Prostaglandine, Leukotrine, Chemokine,
Cytokine aus Mastzellen

lenken weitere Leukozyten, darunter Eosinophile und TH2Lymphozyten zum Entzündungsherd
 zweite Kontraktionphase, durch T-Zellen induziert
 anhaltende Ödeme und Remodeling
chronische
allergische Entzündung
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klinische Auswirkungen in Abhängigkeit vom Ort
der Mastzellaktivierung
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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
 Atmungssystem häufigster Eintritt
 allergische Rhinitis oder Heuschnupfen
 schwache Allergien





Niesen und laufende Nase
Aktivierung von Mastzellen in Schleimhaut des Riechepithels
intensiver Juckreiz
Niesen
lokale Ödembildungen
Verstopfung und laufende Nase
Schleim typischerweise reich an eosinophilen Zellen
Ausschüttung von Histaminen
Nasenreizung und Niesanfälle
 allergische Bindehautentzündung (Konjunktivitis)
 allergische Asthma
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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
 wichtiges Merkmal von Asthma:
chronische Entzündung der Atemwege
 durch ständig erhöhte Konzentration
von TH2-Lymphozyten, Eosinophilen,
Neutrophilen und anderen Leukozyten
gekennzeichnet ist

verursachen Remodellierung der Atemwege

dauerhafte Verengung mit erhöhter
Schleimsekretion
 Ursache von zahlreichen klinischen
Asthmafällen
 bei chronischem Asthma meist
Hypersensitivität
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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
 Becherzellenmetaplasie
 durch TH2-Cytokine wie IL9 und IL13 differenzieren Epithelzellen zu
Becherzellen

erhöhte Schleimproduktion
 CCR3, CCL5 und CCL11 verstärken TH2-Reaktion durch Anlocken
weiterer TH2-Zellen und Eosinophile
 TH2-Cytokine induzieren Apoptose und Remodelierung
 TGFβ
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Noch Fragen?
Ansonsten vielen Dank für die
Aufmerksamkeit!
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