HZI - Abteilung für Experimentelle Immunologie
Werbung
Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) HZI - Abteilung für Experimentelle Immunologie Gemeinsame Berufungen mit dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Leiter: Prof. Dr. Jochen Hühn Tel.: 0531/6181-3310 • E-Mail: [email protected] • www.helmholtz-hzi.de/de/forschung/ forschungsschwerpunkte/immunsystem_und_immunabwehr/experimentelle_immunologie/unsere_forschung/ Keywords: Regulatorische T-Zellen, T-Zell-Differenzierung, Epigenetik, Immunsuppression, Toleranz, Infektionen Forschungsprofil Das Immunsystem hat verschiedene Strategien entwickelt, um den Organismus vor Infektionen zu schützen und eindringende Pathogene effizient zu eliminieren. Neben dem schnell verfügbaren, aber unspezifischen Angeborenen Immunsystem gibt es das Adaptive Immunsystem, welches sich nicht nur durch eine sehr hohe Spezifität, sondern auch durch ein immunologisches Gedächtnis auszeichnet. Zentrale Akteure dieses Adaptiven Immunsystems sind die sogenannten CD4+ Helfer-T-Zellen, welche im Fokus der Abteilung Experimentelle Immunologie stehen. CD4+ Helfer-TZellen besitzen eine hohe Plastizität und können nach Antigenkontakt in verschiedene Effektor-T-Zell-Subpopulationen differenzieren (z. B. Th1, Th2 und Th17), die durch die Expression von spezifischen Transkriptionsfaktoren sowie Zytokinen gekennzeichnet sind. Einer der Forschungsschwerpunkte der Abteilung ist die Aufklärung der epigenetischen Veränderungen, die mit der Differenzierung der CD4+ Helfer-T-Zellen in verschiedene Effektor-T-Zell-Subpopulationen einhergehen und die eine Rolle für die Stabilisierung der Effektorfunktionen spielen. Die Population an CD4+ Helfer-T-Zellen besteht jedoch nicht nur aus inflammatorischen Effektor-T-Zellen. Vor einigen Jahren wurde eine CD4+ T-Zell-Subpopulation beschrieben, die suppressorische Eigenschaften besitzt und Immunantworten effizient unterdrücken kann. Diese sogenannten regulatorischen T-Zellen, kurz Tregs genannt, spielen eine Schlüsselrolle für die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz. Ohne Tregs würde das Immunsystem körpereigene Strukturen attackieren und Autoimmunerkrankungen auslösen. Sind sie jedoch in zu großer Zahl vorhanden, können sie notwendige und erwünschte Immunantworten gegen Krankheitserreger oder Tumore unterdrücken. Ihre korrekte Zahl ist daher ein wichtiger Bestandteil in der Balance des Immunsystems. Eine Modulation ihrer Zahl oder eine gezielte Beeinflussung ihrer funktionellen Eigenschaften birgt daher großes therapeutisches Potential, nicht nur zur Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen (z. B. Autoimmunität, Graft-versus-Host-Disease oder Transplantatabstoßung), sondern auch um eine effektivere Immunantwort gegen chronische Infektionen oder Tumore zu ermöglichen. Aus diesen Gründen untersuchen wir die Faktoren, die die Entstehung, Homöostase und Wirkmechanismen der Tregs beinflussen. Forschungsprojekte Homöostase von Tregs Im gesunden Zustand befinden sich Tregs und konventionelle CD4+ T-Zellen in einem stabilen Gleichgewicht. So ist die Proliferation der Tregs abhängig von dem Zytokin IL 2, welches von konventionellen T-Zellen produziert wird; im Gegenzug wird die Proliferation der konventionellen T-Zellen direkt durch Tregs kontrolliert. Für dieses eng verwobene Gleichgewicht konnten wir kürzlich gemeinsam mit der Abteilung Systemimmunologie von Prof. Michael Meyer-Hermann ein mathematisches Modell entwickeln, welche Organ-spezifische Unterschiede der Treg-Homöostase berücksichtigt. Mit Hilfe dieses Modells können in Zukunft Vorhersagen gemacht werden, wie das Immunsystem reagiert, wenn die Zahl oder die funktionellen Eigenschaften der Tregs therapeutisch moduliert werden. 682 Forschungsbericht 2014 Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) Gezielte Modulation von Tregs Tregs sind durch die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 gekennzeichnet, der eine wichtige Rolle für die suppressorischen Eigenschaften dieser Zellen spielt. Da durch die Inhibition der Foxp3-Expression die suppressorischen Eigenschaften der Tregs abgeschaltet werden, haben wir in der Wirkstoffbibliothek des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung gezielt nach Substanzen gesucht, die die Expression von Foxp3 inhibieren. Einige Kandidatenmoleküle konnten identifiziert werden, welche derzeit weiter charakterisiert werden. Um zusätzliche molekulare Zielstrukturen in Tregs zu identifizieren, haben wir in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Zelluläre Proteomforschung von Prof. Lothar Jänsch Tregs hinsichtlich ihres Proteoms und Phosphoproteoms umfassend charakterisiert und konnten eine Reihe von neuen Treg-spezifischen Zielstrukturen beschreiben. Generierung stabiler, Alloantigen-spezifischer Tregs zur Verhinderung von Transplantatabstoßung Eine wichtige Voraussetzung für den therapeutischen Einsatz von Tregs zur Unterdrückung von unerwünschten Immunreaktionen (z. B. Graft-versus-Host-Disease oder Transplantatabstoßung) ist die stabile Expression von Foxp3, damit die Tregs nach ihrem Transfer in die Patienten nicht ihre suppressorischen Eigenschaften verlieren. Wir konnten vor einigen Jahren zeigen, dass die stabile Expression von Foxp3 unter epigenetischer Kontrolle ist. Kürzlich konnten wir die Mechanismen näher beschreiben, welche im Thymus die Entwicklung einer stabilen Treg-Population ermöglichen. Dieses Wissen setzen wir derzeit im Rahmen eines Projektes des Sonderforschungsbereichs 738 (Optimierung konventioneller und innovativer Transplantate) gezielt ein, um stabile, Alloantigen-spezifische Tregs zur therapeutischen Nutzung herzustellen. Einfluss der kommensalen Mikroflora auf die tolerogenen Eigenschaften Darm-drainierender Lymphknoten Der Darm ist ein Paradebeispiel für ein fein ausbalanciertes System. Permanent wird das mukosale Immunsystem mit Fremdantigenen konfrontiert (z. B. Nahrungsmittel oder kommensale Mikroflora), welche jedoch in der Regel toleriert werden. Für diese mukosale Toleranz spielen Tregs eine wichtige Rolle, und wir konnten kürzlich zeigen, dass Darmdrainierende Lymphknoten besonders gut in der Lage sind, Tregs aus naiven T-Zellen neu zu generieren. In Zusammenarbeit mit Prof. Oliver Pabst (Institut für Immunologie) konnten wir mit Hilfe von Lymphknotentransplantationen zeigen, dass die Stromazellen der Darm-drainierenden Lymphnoten eine wichtige Bedeutung für ihre tolerogenen Eigenschaften haben. Der Einsatz von keimfreien Mäusen deckte auf, dass die Besiedlung des Darms mit der kommensalen Mikroflora zur stabilen Prägung der tolerogenen Eigenschaften der Darm-drainierenden Lymphknoten führt. Epigenetische Signaturen von Tregs und inflammatorischen Th17-Zellen Im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 250 (Genetische und zelluläre Mechanismen von Autoimmunerkrankungen) untersuchten wir die oben beschriebenen epigenetischen Signaturen von Tregs sowie Effektor-T-Zell-Subpopulationen. Diese epigenetischen Signaturen eignen sich zum einen als neuartige Biomarker zur Quantifizierung von T-ZellSubpopulationen in Patientenmaterial, zum anderen erlauben sie neue Erkenntnisse über die Differenzierung der T-Zell-Subpopulationen sowie über ihre funktionellen Eigenschaften. Kürzlich konnten wir mittels einer Genomweiten Methylierungsanalyse von murinen T-Zell-Subpoplationen erstmals die epigenetische Signatur von Interleukin 17-produzierenden Th17-Zellen beschreiben, welche nicht nur eine wichtige Rolle bei der Abwehr von verschiedenen Pathogenen spielen, sondern auch in die Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen involviert sind. In zukünftigen Untersuchungen, in die auch Resultate aus derzeit durchgeführten epigenetischen Profilierungen von humanen T-Zell-Klonen einfließen, sollen die neuen epigenetischen Signaturen sowohl funktionell als auch hinsichtlich ihrer Nutzung als Biomarker charakterisiert werden. Förderung: Helmholtz Gemeinschaft; Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB738, SFB854, FOR1103, KFO250) Forschungsbericht 2014 683 Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) Originalpublikationen Khailaie S, Robert PA, Toker A, Huehn J, Meyer-Hermann M. A Signal Integration Model of Thymic Selection and Natural Regulatory T Cell Commitment. J Immunol 193:5983 Prajeeth CK, Lohr K, Floess S, Zimmermann J, Ulrich R, Gudi V, Beineke A, Baumgartner W, Muller M, Huehn J*, Stangel M*. Effector molecules released by Th1 but not Th17 cells drive an M1 response in microglia. Brain Behaviour and Immunity 37:248 Blankenhaus B, Reitz M, Brenz Y, Eschbach M-L, Hartmann W, Haben I, Sparwasser T, Huehn J, Kuhl A, Feyerabend TB, Rodewald H-R, Breloer M. Foxp3+ Regulatory T Cells Delay Expulsion of Intestinal Nematodes by Suppression of IL-9-Driven Mast Cell Activation in BALB/c but Not in C57BL/6 Mice. PLoS Pathogens 10:e1003913 Huang Y-J, Haist V, Baumgartner W, Fohse L, Prinz I, Suerbaum S, Floess S*, Huehn J*. Induced and thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells share a common niche. Eur J Immunol 44:460 Schreiber L, Pietzsch B, Floess S, Farah C, Jansch L, Schmitz I, Huehn J. The Treg-specific demethylated region stabilizes Foxp3 expression independently of NF-kB signaling. PLoS ONE 9:e88318 Milanez-Almeida P, Klawonn F, Meyer-Hermann M, Huehn J. Differential control of immune cell homeostasis by Foxp3+ regulatory T 684 cells in murine peripheral lymph nodes and spleen. Eur J Microbiol and Immunol 4:147 Prajeeth CK, Beineke A, Iskandar CD, Gudi V, Herder V, Gerhauser I, Haist V, Teich R, Huehn J, Baumgärtner W, Stangel M. Limited role of regulatory T cells during acute Theiler virus-induced encephalitis in resistant C57BL/6 mice. J Neuroinflamm 11:180 Delacher M, Schreiber L, Richards DM, Farah C, Feuerer M, Huehn J. Transcriptional Control of Regulatory T cells. Curr Top Microbiol Immunol 381:83 Cording S, Wahl B, Buettner M, Bhagwat D, Dummer A, Chopra H, Hadis U, Heimesaat M, Bereswill S, Bode U, Hamann A, Huehn J* and Pabst O*. Stromal cells modulate Treg-inducing capacity of dendritic cells within gut-draining lymph nodes. Mucosal Immunol 7:359 Mayer CT, Lahl K, Milanez-Almeida P, Watts D, Dittmer U, Fyhrquist N, Huehn J, Kopf M, Kretschmer K, Rouse B, Sparwasser T. Advantages of Foxp3+ regulatory T cell depletion using DEREG mice Immun Inflamm Dis 2:162 *gleichberechtigte Letztautoren Forschungsbericht 2014
