Immunologie der Entzündung
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Block: Infektionen, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen 04.04. - 27.05.2011 Immunologie der Entzündung Albrecht Bufe Bochum 18.04.2011 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Entzündung / Inflammation Entzündung ist eine Abwehrreaktion des Organismus und seiner Gewebe gegen verschiedenartige (schädigende) Reize; Ziel der Entzündung ist es in der Regel, das schädigende Agens und seine Folgen zu beseitigen. Ursachen: Hauptsächlich mechanische Einflüsse (Reibung, Druck, Fremdkörper), chemische Substanzen (Säuren, Basen), physikalische Faktoren (Temperatur, Strahlen), Mikroorganismen sowie vom Körper ausgehende (autogene) Reize wie Urämie, Zerfall von Zellen z.B. bei malignen Tumoren. Bochum 18.04.2011 1 Abszesse If in doubt cut it out. If that does not help Take an aspirin. Bochum 18.04.2011 Husten Giemen Pfeifen Dyspnoe Zyanose Bochum 18.04.2011 2 Rubor Calor Tumor Dolor Vasodilation Nerv Zellinflux, Ödem Mediatoren Bochum 18.04.2011 Immunsystem bei Inflammation • Substanz oder Reaktion als Gefahr erkennen • Pro-Inflammation aktivieren • Inflammation bewirken • Inflammation beenden Bochum 18.04.2011 3 Substanz oder Reaktion als GEFAHR erkennen: Angeborenes Immunsystem Bochum 18.04.2011 Besonderheiten des angeborenen Immunsystems • Frühzeitige und unspezifische Abwehr/Zerstörung des „Nicht-Selbst“ • Grobe Unterscheidung von „Fremd“Mustern. • Erkennen und Weitergabe von „Gefahrensignalen“ • Eventuelles Auslösen einer „proinflammatorischen“ Immunantwort • Möglichkeit der Toleranzentwicklung gegenüber „Fremd-Molekülen“ Bochum 18.04.2011 4 LPS LBP CD14 TLR4 Bochum 18.04.2011 LPS LBP CD14 TLR4 Bochum 18.04.2011 5 LPS LBP CD14 TLR4 Bochum 18.04.2011 LPS LBP CD14 TLR4 Bochum 18.04.2011 6 LPS LBP CD14 TLR4 IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 Fieber, T-Zell und Makrophagenaktivierung Anlocken von Neutrophilen und T-Zellen Lokale Entzündung, Gefäßerweiterung, Adhäsion von Thrombozyten Akute Phase Proteine, Wachstum B- und T-Zellen Differenzierung T-Zellen; Aktivierung NK-Zellen Bochum 18.04.2011 ProInflammation aktivieren: Mediatoren freisetzen Bochum 18.04.2011 7 Mediatoren aus Endothelzellen, Makrophagen und Mastzellen Normaler Stimulus IL-1 Phospholipide in Zellmembran Phospholipase A2 Arachidonsäure COX 1 COX 2 Lipoxygenase Prostaglandin H Prostaglandine Peripherer Widerstand Magenprotektion Erhöhte Nierendurchblutung Bochum Hyperalgesie 18.04.2011 Bronchodilatation Leukotrien A4 Tromboxan A2 Inflammation Vasodilatation Mediatorausschüttung Induktion lokaler Proteasen Leukotrien B4 Leukotrien C4,D4 Chemotaxis Bronchokonstriktion Inflammation bewirken: Mediatoren freisetzen, Zellen anlocken Bochum 18.04.2011 8 Zellinflux Epithelzellen Dendritische Zellen Makrophagen IL-8 Proinflammation Bochum 18.04.2011 Chemotaxis Präsentation Zellinflux Neutrophile Phagozytose und Eiterbildung IL-8 Eosinophile Th2-Zelle Toxinfreisetzung, Zersetzen von Parasiten Bochum IL-5 18.04.2011 9 Zellinflux CD8 T-Zelle Cytotoxine CD4 T-Zelle Cytokine TNFRezeptor TNFRezeptor Virusinfizierte Zelle CD40 Intrazelluläre Bakterien Bochum 18.04.2011 Inflammation bewirken: Homing Bochum 18.04.2011 10 Entlangrollen der Effektorzelle am Epithel (Rolling) Sialyl-Lewisx E-Selektin Bochum 18.04.2011 Rollende Adhäsion LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung IL-8Rezeptor E-Selektin ICAM-1 Diapedese IL-8 Bochum 18.04.2011 Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten 11 Rollende Adhäsion LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung IL-8Rezeptor E-Selektin ICAM-1 Diapedese IL-8 Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten Bochum 18.04.2011 Rollende Adhäsion LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung IL-8Rezeptor E-Selektin ICAM-1 Diapedese IL-8 Bochum 18.04.2011 Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten 12 Rollende Adhäsion LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung IL-8Rezeptor E-Selektin ICAM-1 Diapedese IL-8 Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten Bochum 18.04.2011 Rollende Adhäsion LFA-1 (CD11b/CD18) Feste Bindung IL-8Rezeptor E-Selektin ICAM-1 Diapedese IL-8 Bochum 18.04.2011 Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten 13 Husten Giemen Pfeifen Dyspnoe Zyanose Bochum 18.04.2011 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Makrophage Schleimproduktion Remodel. Epithelzellen Glatter Muskel Neuropeptide Bochum 18.04.2011 Nerv Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) NGF Nekrose MP Eos IFN-g Chemokine TNF-a IL-3 GM-CSF Th1-Zelle IL-5 (IL-12+IFN-a) Th2-Zelle (IL-4+IL-10) IL-17 Th17-Zelle (TGFß+IL-6) 14 Inflammation beenden: Toleranz, Organisation, Anti-Inflammation Bochum 18.04.2011 Therapeutische Konsequenzen • Die Therapie der Inflammation hängt ab von der - Art (bakteriell, viral, allergisch, ...) - Phase (frühe, akute, späte, chronische..) - Intensität (lokal, systemisch) Bochum 18.04.2011 15 Block: Infektionen, Entzündungen und Autoimmunerkrankungen 04.04. - 27.05.2011 Infektionsimmunologie Albrecht Bufe Bochum 18.04.2011 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Infektion Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch) und Vermehrung in ihm. Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer Infektionskrankheit und wird von den infektiösen (Übertragbarkeit bzw. Kontagiosität, Haftfähigkeit bzw Tenazität, Eindringungsvermögen bzw. Invasivität, Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität) und pathogenen Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität) wesentlich bestimmt. Bochum 18.04.2011 16 Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion Infektion Erkennen durch unspezifische Effektoren Infektion Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive Bund T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch BGedächniszellen und T-Zellen Beseitigung des Erregers Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Bochum 18.04.2011 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten g-d T-Zellen Lokale Infektion des Gewebes Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Ausbreitung im Lymphsystem Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Adaptive Immunantwort Spezifische Antikörper, TZell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen Bochum 18.04.2011 17 B Zell Differenzierung Keimzentrum Memory B Zelle Langlebig Entdifferenzierte Plasma Zelle Bochum 18.04.2011 Hochaffine Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ Adaptive Immunität bei einer Infektion T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Tag 1 bis 42 Erste Infektion Symptomlose Reinfektion Immunologisches Gedächnis Jahr 1 bis 4 Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion Bochum 18.04.2011 18 Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen Titer IgG IgM 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1st immunisation 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2nd immunisation Affinität Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen 0 Bochum 18.04.2011 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1st immunisation 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2nd immunisation Titer Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen IgM IgG 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Weeks after immunisation Affinität Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen 0 Bochum 18.04.2011 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Weeks after immunisation 19 Thymus-unabhängige Antigene TI-II TI-I Antigen-spezifisches Signal extreme B Zellrezeptor Vernetzung B Zellrezeptor Ligation Kostimulatorisches Signal – Toll-Like Receptors (TLR) Lipopolysaccharid (LPS) – TLR-4 Flagellin – TLR-5 Bochum 18.04.2011 CpG DNA – TLR-9 Thymus unabhängige B Zell Differenzierung Keimzentrum Memory B Zelle Langlebig Aktivierte T Zelle Bochum 18.04.2011 Entdifferenzierte Plasma Zelle Hochaffine Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ 20 Antikörpernachweis: Nephelometrie Antigenüberschuß / Äquivalenz / Antikörperüberschuß Präzipitation Licht Hohe Dichte Bochum 18.04.2011 Antikörpernachweis: Nephelometrie Streulicht (relative Einheit Antigenüberschuß / Äquivalenz / Antikörperüberschuß Bochum 18.04.2011 Antikörperkonzentration mg/dl 21 Quantifizierung von Gesamt-Ig-Antikörpern mittels ELISA (Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay) Substrat: BCIP (5-Brom-4-chlor-3-indoxylphosphat) + NBT (Nitroblau-Tetrazoliumchlorid) Alkalische Phosphatase Bochum Capture-AK 18.04.2011 (IgG-Anti-IgE) + Serum-IgE + Nachweis-AK (IgG-Anti-IgE) + Substrat Nachweis von spezifischen Ig-Antikörpern mittels ELISA (Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay) Substrat: BCIP (5-Brom-4-chlor-3-indoxylphosphat) + NBT (Nitroblau-Tetrazoliumchlorid) Alkalische Phosphatase Bochum Antigen 18.04.2011 (spezifisches Allergen) + Serum-IgE + Nachweis-AK (IgG-Anti-IgE) + Substrat 22 Quantifizierung des Substrats mittels Photometer Bochum 18.04.2011 TUBERKULOSE Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium Bochum 18.04.2011 23 Bochum 18.04.2011 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD 350 300 250 200 Inzidenz/100.000 Einwohner 150 100 50 0 1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995 Bochum Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999 18.04.2011 24 Bochum 18.04.2011 Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte „dropletnuclei“) in die Alveolen (aerogene Infektion). Bochum 18.04.2011 25 Phagozytose der Tuberkelbakterien Bochum 18.04.2011 Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 Granulombildung Bochum 18.04.2011 Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 26 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung Bochum 18.04.2011 von tuberkulösen Granulomen Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Bochum 18.04.2011 Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 27 LK 2 LK 1 Erguß 3 P L Unkomplizierte Form der TB: 1. Primärkomplex mit: - P Primärherd - L Lymphangitis - LK regionalem LK 2. Paratracheale LK-TB 3. Bronchial-LK-TB Komplizierte Form der TB: Komplizierte Form der TB: Bronchiale Kompression durch LK Pleuritis tuberkulosa LK LK Komplizierte Form der TB: Postprimäre TB (Erwachsene): Komplizierte Form der TB: Aussaat über Lungenkreislauf mit Spitzenherd od. Kaverne Miliar-TB, dissiminierte hämatogene Streuung LKBochum Einbruch mit 18.04.2011 Segmentatelektase Diagnose der Tuberkulose • Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose, nicht geimpft) • Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose) • Tuberkulinhauttest • Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur: „Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium) • Molekularbiologische Diagnose mit PCR • Serologie ? Bochum 18.04.2011 28 Miliartuberkulose Primärkomplex Bochum 18.04.2011 Hauttestung bei Tuberkulose Bochum 18.04.2011 29 Gereinigtes Tuberkulin Bochum 18.04.2011 Pos. Reaktion = Induration > 5mm Tuberkulin • Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von TB-Kulturen durch fraktionierte Fällung gewonnen werden. • GT = gereinigtes Tuberkulin Bochum 18.04.2011 30 Intrakutantest nach Mendel-Mantoux • FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin (Chiron Behring 1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] ) • HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU) gereinigters Tuberkulin (2TU RT23, Staatliches Seruminstitut Kopenhagen), das entspricht der früheren GT10 Dosis. Bochum 18.04.2011 Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion) IFN-g, Chemokine, TNF-a, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen Bochum 18.04.2011 31 Zusammenfassung Lyse des Pathogens Persistenz und Granulom Apoptose der APZ Dissemination Aktive Tuberkulose Bochum 18.04.2011 Reaktivierung Transmission Granulom, Starke T-ZellImmunität Spätreaktion der Haut Sepsis Blutvergiftung Massive Bakteriämie Bochum 18.04.2011 32 Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion Bochum 18.04.2011 -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen LPS IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 Bochum 18.04.2011 33 TNF-a Lokale Effekte Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Lokale Entzündungsreaktion Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis Bochum 18.04.2011 Frühe Ereignisse in der Sepsis LPS Neutrophile IL-1 Monozyten TNF-a IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Erys Thrombus Adhäsion Bochum 18.04.2011 Leakage Ödem, Blutung 34 Schock, intravasale Gerinnung und Einblutungen Purpura mit septischen Absiedlungen Bochum 18.04.2011 Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion Infektion Erkennen durch unspezifische Effektoren Infektion Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive Bund T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch BGedächniszellen und T-Zellen Beseitigung des Erregers Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Bochum 18.04.2011 35
