Tumorimmunologie - Ruhr
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Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs 10.15 Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil Tumorimmunologie Albrecht Bufe Bochum 19.06.2013 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Eigenschaften von Tumorzellen • Fehlerhafte/keine Reaktion auf Zellzyklus-Signale • Autonomes Wachstum ohne Bedarf eines WachstumsSignals • Invasives Wachstum über Gewebegrenzen hinaus • Metastasen-Wachstum in entfernten Geweben/Organen nach dem Eintritt von Zellen in den Blut- oder Lymphstrom • Monoklonale Abstammung, Änderungen treten erst während des Wachstums auf Bochum 19.06.2013 Auslöser der Transformation • spontane Fehler während der Zellteilung (Mutationen, gene-rearrangement...) • Karzinogene: • physikalisch (Radioaktivität, Röntgenstrahlung, UV) • chemisch (Polyzyklische Aromaten, aromatische Amine) • virale Onkogene Bochum 19.06.2013 Sequenzielle Karzinogenese (Beispiel Adenom der Darmwand) APC Aktivierung Normales Epithel Bochum 19.06.2013 K-RAS oder BRAF Aktivierung Frühes Adenom SMAD4 oder TGFß II Inaktivierung Intermitt. Adenom Weitere P53 Inaktivierung Aberrationen Spätes Adenom Carzinom Metastasen Tumorantigene Bochum 19.06.2013 Spezifische Abwehr eines Figure Tumors: Immunisiere Maus mit bestrahlten Tumorzellen 14-10 part 1 of 2 Beispiel Immunisierung einer Maus mit Tumorantigenen Identische Tumorzellen Bochum 19.06.2013 Differente Tumorzellen Figure 14-10 part 2 of 2 Immunantwort auf den identischen Tumor führt zur Eliminierung Bochum 19.06.2013 Immunantwort auf den differenten Tumor führt nicht zur Eliminierung Figure 14-11 part 1 of 2 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung Bochum 19.06.2013 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung Figure 14-11 part 2 of 2 Bochum 19.06.2013 Entstehung von Tumorantigenen Normale Zelle präsentiert ein Selbst-Peptid, an MHC gebunden Figure 14-12 Punktmutation im Selbst-Peptid führt zu neuem Peptid, das an MHC binden kann Bochum 19.06.2013 Punktmutation im Selbst-Peptid generiert ein neues Epitop und erlaubt Erkennen durch T-Zelle. Entstehung von Tumorantigenen Normale Zelle präsentiert ein Selbst-Peptid, an MHC gebunden Figure 14-13 Reaktivierung von Stammzellgenen, die sonst nicht exprimiert werden, führen zur Präsentation von neuen Antigenen Bochum 19.06.2013 Überexpression von normalen Selbstmolekülen durch die Tumorzelle verändern die Dichte der Peptide und erlauben Erkennen durch T-Zellen Immuno-Escape Bochum 19.06.2013 Figure 14-14 part 2 of 2 Bochum 19.06.2013 Figure 14-14 part 2 of 2 Bochum 19.06.2013 Immunescape durch Formation von Lymphgewebe CCL21: Chemokin; rekrutiert Lymphgewebe induzierende Zellen (Lti) Treg: T-regulatorische Zellen MDSC: Myeloid-derived Suppressorzellen M2-Makrophagen: setzen Proteine frei, die Gewebestabilität vermitteln Bochum 19.06.2013 Zindl CL et.al. 2010 Science 328: 697 Immunologische Tumortherapie Bochum 19.06.2013 Möglichkeiten der immunologischen Tumortherapie Tumor spezifische Antikörper Tumor spezifische Antikörper konjugiert an ein Toxin Figure 14-17 Tumor spezifische Antikörper konjugiert an ein Radioisotop AK binden an eine Tumorzelle AK-Toxin Konjugat bindet an Tumorzelle Radioaktiver AK bindet an Tumorzelle NK-Zellen mit Fc Rezeptor (CD16) Bochumwerden aktiviert und 19.06.2013 töten die Tumorzelle Konjugate werden internalisiert und töten die Zelle Radioisotop tötet die Tumorzelle und die Nachbartumorzellen Vakzination mit aus Monozyten generierten und Tumor-Lysat gepulsten dendritischen Zellen (DC) Tumor-Lysat CD4 CD8 Tag 6 MO + GMCSF/IL4 CD14 + CD1a CD86 low Bochum 19.06.2013 DC unreif Tag 8 + TNFa und CD40 ligand CD14 CD1a + CD86 low DC reif Injektion CD14 CD1a + CD86 high MoDC nach 6 Tagen ohne GmCSF und IL-4 Monozyten Unreife DCs Bochum 19.06.2013 MoDC nach 6 Tagen mit GmCSF und IL-4 HPV pulsed DC-Vaccination bei Zervical-Karzinom (Santin et.al. 2007 J Virol 82:1968-1979) Bochum 19.06.2013 Spätreaktion der Haut nach fünf Impfungen Kontrolle Virus-AG Bochum 19.06.2013 Santin et.al. 2007 J Virol 82:1968-1979 Anstieg der IFN-g produzierenden Th-Zellen KLH-stimulierte Zellen HPV-stimulierte Zellen Bochum 19.06.2013 Santin et.al. 2007 J Virol 82:1968-1979 Zellmasse nach Impfung mit Tumor gepulsten DCs (Wildtyp oder IL-10 Knock-out-Maus) Wildtyp IL-10 knock-out Bochum 19.06.2013 Chen et.al. 2007 J Immunol 179:6009-15 Kernfragen beantwortet ? • Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung • Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung • Immuntherapeutische Möglichkeiten Bochum 19.06.2013 • Nein ? • Ja ! Tumor-Escape • Ja !
