H5 N1 − Ursache der nächsten Influenzapandemie?

IBBS
Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit
H5 N1 − Ursache der nächsten
Influenzapandemie?
A. Becker, Informationsstelle des Bundes für Biologische
Sicherheit, RKI
A. Becker; German Biosafety 2005
IBBS
Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit
Ausbrüche
Erkrankung
Übertragbarkeit
Therapie
Maßnahmen
A. Becker; German Biosafety 2005
Der Vortrag ist in die fünf Themenbereiche Ausbrüche, Erkrankung,
Übertragbarkeit, Therapie und Maßnahmen untergliedert:
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Ausbrüche
Menschliche Infektionen mit H5N1
Hongkong 1997
1 Fall im Mai, 17 Fälle im November/Dezember,
davon 6 Todesfälle
Tote
Hongkong 2003
2 Fälle (eingereist aus China), davon 1 Todesfall
Südostasien Ende 2003
Drei Wellen:
12/03 – 3/04
7/04 – 10/04
12/04 – jetzt
Insgesamt 114 Erkrankte, davon 59 Todesfälle
Tote
A. Becker; German Biosafety 2005
Nachdem 1996 in Südchina erstmalig der Influenza A Erreger H5N1 bei
Gänsen isoliert worden war, wurde parallel zu einem Ausbruch beim
Geflügel im Mai 1997in Hongkong erstmalig eine direkte Übertragung
eines aviären Influenzavirus auf den Menschen registriert. In einer zweiten
Welle erkrankten 17 Personen. Es kam zu insgesamt sechs Todesfällen.
Die in diesem Vortrag genannten Zahlen beziehen sich immer auf die
labordiagnostisch gesicherten Fälle. Man kann davon ausgehen, dass die
Zahl der Erkrankten höher liegt, als die der bestätigten Fälle.
Zum Zeitpunkt der zweiten Erkrankungswelle waren 20% des Geflügels in
Hongkong mit Influenza A H5N1 infiziert. Um weitere Übertragungen auf
den Menschen zu verhindern, wurden Ende Dezember innerhalb von drei
Tagen sämtliche Hühnerbestände in Hongkong, 1,5 Millionen Tiere,
getötet.
Seither ist es in Hongkong nur noch zu einem kleinen Ausbruch der
Erkrankung bei Hühnern und keinem Erkrankungsfall bei Menschen
gekommen.
Allerdings erkrankten 2003 zwei Personen, die aus China eingereist waren.
Ende 2003 begann in Thailand und Vietnam die erste von drei
Erkrankungswellen (35 Erkrankte/24 Tote). Es folgte eine zweite Welle,
die erneut Thailand und Vietnam betraf (9 Erkrankte/8 Tote), und
schließlich begann die dritte Welle, die bis heute anhält und bisher
Vietnam, Kambodscha und Indonesien betrifft (Stand 10.09.2005).
Die Blöcke zeigen die Todesraten der Erkrankungen. 1997 in Hongkong lag
sie bei 33%, bei den Erkrankungen seit Ende 2003 in Südostasien liegt sie
bei 52%. Die Fallzahlen sind zwar zu gering, um eine Erhöhung der
Pathogenität des Erregers zu bestätigen, aber auch Daten aus
Tierversuchen zeigen, dass der Erreger aggressiver geworden ist.
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Der erste Patient
3-jähriger Junge, bisher gesund
10.5.1997
Fieber, Bauchschmerzen, erhält Aspirin
13.5. Krankenhausaufnahme:
Fieber, schwere Bauchschmerzen,
Halsentzündung, Bronchitis
16.5.
Verlegung:
Fieber, belegter Hals, Bronchitis
17.5. Verschlechterung:
Lungenentzündung, Sepsis,
Lungen-, Leber-, Nierenversagen
→ Hochfrequenz-Beatmung, Dialyse
21.5. Tod
A. Becker; German Biosafety 2005
Um Ihnen eine Vorstellung von der Erkrankung zu geben, ist hier der
Krankheitsverlauf des ersten Patienten dargestellt.
10.5. 1997 Fieber, Bauchschmerzen; erhält Aspirin;
13.5. Krankenhausaufnahme: Pharyngitis, entzündliche Veränderungen im
Rö-Thorax, Leukopenie;
16.5.Verlegung: Fieber, keine Nackensteifigkeit, weiches Abdomen,
exsudative Pharyngitis, zunehmende Leukopenie;
17.5. Verschlechterung, Bild einer Sepsis und Reye´s Syndrom,
Enzephalopathie, Intubation u. Beatmung, schwere Pneumonie, ARDS;
Therapie mit Surfactant, Gammaglobulin, Dialyse; disseminierte intravasale
Gerinnung (DIC), Leber- und Nierenversagen;
Tod am 21.5.1997
Influenza A Titer erhöht am 18.5., später Isolation von H5N1 aus Kultur
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Erkrankung
Daten von 28 Fällen seit 2003
Inkubationszeit:
Ø vier Tage
Erstsymptom:
Fieber (Husten u. Atemnot)
Weitere Symptome: Husten, Atemnot, Durchfall,
Halsschmerzen
Komplikationen:
Lungenentzündung, Lungenversagen
Infektionsquelle:
erkranktes Geflügel
A. Becker; German Biosafety 2005
Die Daten zum Krankheitsbild der aviären Influenza beim Menschen, die auf
den folgenden zwei Dias vorgestellt werden, stammen hauptsächlich von
hospitalisierten schwer erkrankten Patienten. Da sich das Bild der Erkrankung
seit den ersten Infektionen in Hongkong etwas gewandelt hat, basiert die
Beschreibung des aktuellen Krankheitsbildes nur auf den vorliegenden
Fallberichten seit Ende 2003.
Inkubationszeit: 4 (Range 2-8 Tage). Das erste Symptom ist Fieber, meist
zusammen mit oder gefolgt von respiratorischen Symptomen wie Husten und
in allen beschriebenen Fällen Atemnot, als Zeichen einer schweren
Lungenbeteiligung. Eine gastrointestinale Symptomatik wie Übelkeit und
Erbrechen ist häufig und geht in einigen beschriebenen Fällen den
respiratorischen Symptomen deutlich voraus.
Andere grippetypische Symptome wie Hals-, Kopf- und Muskelschmerzen
kommen nur unregelmäßig vor.
Die häufigste Komplikation der Erkrankung ist eine virale
Lungenentzündungen, d.h. es kommt zu einem direkten Befall der Lunge und
nicht wie meist bei der humanen Influenza zu einer bakteriellen
Superinfektion. In der Folge entwickelt sich ein Lungenversagen, das trotz
Beatmungstherapie die Ursache für die hohe Sterblichkeit der Erkrankung ist.
Als Infektionquelle findet sich fast immer ein direkter Kontakt zu erkranktem
Geflügel wenige Tage vor Begin der Erkrankung.
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Krankheitssymptome
Fieber
Husten
Atem not
Durchfall
Halsschm erzen
Muskelschm erze
Lym phopenie
T hrom bopenie
pos. Rö -Befund
0%
A. Becker; German Biosafety 2005
JA
SPÄTER
NEIN
20%
40%
60%
80%
100%
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Übertragbarkeit
Foto: A. Becker
Nordvietnam 1996
Foto: A. Becker
A. Becker; German Biosafety 2005
Man muss im Auge behalten, dass es sich beim Influenza A Virus H5N1 um
ein aviäres Virus handelt, dass eigentlich nicht auf den Menschen übertragbar
ist. Leider hat uns das Virus bewiesen, dass diese Annahme falsch war.
Trotzdem kommt es nur in Ausnahmesituationen zu Erkrankungen beim
Menschen.
Auf diesen Bildern sehen wir die Lebensumstände in Nordvietnam, einer
Region, in der relativ viele Erkrankungsfälle aufgetreten sind.
Der kleine Junge spielt im Hof, in dem gleichzeitig die Hühner scharren und
ihre Exkremente hinterlassen.
Man kann davon ausgehen, das die Menschen, die später erkrankten einer
massiven Virusmenge über einen längeren Zeitraum ausgesetzt waren.
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Übertragbarkeit
Zahlen zur Antikörperbildung
Arbeiter auf Hühnerfarmen:
10 %
Angestellte zur Hühnerentsorgung:
Haushaltskontakte:
Mitreisende:
3 %
•
Foto: A. Becker
12 %
4 %
Mitarbeiter:
Ø
Pflegekräfte (exponiert):
3,7 %
Pflegekräfte (nicht exponiert)
0,7 %
Hongkong 1997
A. Becker; German Biosafety 2005
Arbeiter auf Hühnerfarm: 1525 Personen wurden getestet
Staatliche Angestellte zur Hühnerentsorgung: Antikörperbildung bei 9 von
293 Personen
Haushaltskontakte: Antikörperbildung bei 6 von 51 Personen
Gruppenreise: Antikörperbildung bei einer von 26 Personen: viertägige
Gruppenreise mit Bus, Flugzeug, Beginn am 3. Krankheitstag,
Krankenhausaufnahme nach Rückkehr (6.KT), Tod 9 Tage später (15.KT)
Mitarbeiter: Keiner von 23 Mitarbeitern (Bankangestellten)
Pflegekräfte (exponiert): 8 von 217; da die Ursache der Erkrankung erst später
bekannt wurde, Pflege ohne besondere Schutzmaßnahmen
Pflegekräfte (nicht exponiert): 2 von 309
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Übertragbarkeit
Rezeptoren
Humanvirus
Vogelvir
us
Hu
ma
nvi
rus
us
elvir
Vog
A. Becker; German Biosafety 2005
Ein wesentlicher Grund für die schlechte Übertragbarkeit der aviären
Influenza auf den Menschen sind die Rezeptoren, an die die Viren im Epithel
der Lunge andocken müssen, um die Zellen zu infizieren. Die humanen
Influenzaviren haben speziell an menschlichen Verhältnisse angepasste
Rezeptoren, während die aviären Influenzaviren sich auf Strukturen
spezialisiert haben, die bei den Vögeln vorherrschen. Es handelt sich jedoch
nicht um ein absolutes Fehlen der Rezeptoren bei der anderen Spezies,
sondern nur um ein mengenmäßiges Überwiegen des passenden Rezeptors.
Das ist vermutlich der Grund, warum es gelegentlich trotz kaum passender
Rezeptoren zur Infektion beim Menschen kommt.
Bei Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen wurde festgestellt, dass
auch wenn es zur Anheftung des aviären Influenzavirus am menschlichen
Epithel kommt, die Virusvermehrung nur verlangsamt abläuft. Die Ursache
dafür ist bisher nicht bekannt.
Auf Grund des dargestellten Mechanismus birgt eine Änderung des Virus in
diesem Bereich die größte Gefahr, dass sich die Übertragbarkeit des Virus auf
den Menschen deutlich verbessert.
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Therapie/ Prophylaxe
Antivirale Substanzen
Virustatika:
Verhindern die Vermehrung der Viren in der befallenen Zelle
• Amantadin
Neuraminidasehemmer:
Verhindern das Ausschleusen der Viren
aus der befallenen Zelle
• Zanamivir (Relenza®)
• Oseltamivir (Tamiflu®)
A. Becker; German Biosafety 2005
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Therapie/ Prophylaxe
Neuraminidasehemmer
Zanamivir (Relenza®) :
Pulver zur Inhalation
Lokale Wirkung in der Lunge:
→ Wenig Nebenwirkungen
→ Keine systemische Wirkung
Oseltamivir (Tamiflu®)
Kapseln oder Pulver zur Herstellung einer Suspension
Resorption:
A. Becker; German Biosafety 2005
→ Eher Nebenwirkungen
→ Systemische Wirkung
Prophylaxe: beide Substanzen verhindern bei postexpositioneller Anwendung
in 70-90 % der Fälle eine Ansteckung, wenn ein Familienmitglied erkrankt ist.
Therapie: beide Substanzen verkürzen die Krankheitsdauer um ca. einen Tag
Zulassungsstatus:
RELENZA: Behandlung gegen Influenza A und B bei Erwachsenen und
Jugendlichen ab 12 Jahren
TAMIFLU: Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr
Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und
Jugendlichen ab 13 Jahren
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Therapie
Wirksamkeit bei Infektion durch H5N1
5
Wirksamkeit beim Menschen:
4
12 Patienten haben Oseltamivir erhalten,
3
Verstorben
Überlebt
2
davon haben 4 überlebt
1
0
Wirksamkeit im Tierversuch:
4.
5.
6.
7.
8.
9. 10. 11. 12. 18…
Tag
Mäuse erhalten 24 h nach Infektion mit H5N1 Oseltamivir
Stamm Hongkong 97:
80% Überleben
Stamm Vietnam 04:
50% Überleben
A. Becker; German Biosafety 2005
Die Daten zur Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer sind bei Patienten
gewonnen worden, die an humaner Influenza litten. Gibt es Daten zur
Wirksamkeit bei Infektionen mit H5N1?
Da die Erkrankung sehr selten ist, gibt es kaum Daten zur Wirksamkeit bei
durch H5N1 ausgelöster Influenza. Von den beschriebenen 28 Fällen hatten
12 Patienten Oseltamivir erhalten, vier dieser Patienten haben überlebt.
Die Überlebensrate ist ein Endpunkt, der bei der humanen Influenza kaum
untersucht wurde, hier wurde die Verkürzung der symptomatischen Tage und
die Verringerung der Krankenhauseinweisungen geprüft.
Das Problem bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Oseltamivir bei diesen
Patienten liegt zum Einen an der geringen Anzahl der behandelten Patienten,
auf der anderen Seite aber insbesondere daran, dass kein Patient innerhalb des
empfohlenen Zeitfensters von 48 Stunden behandelt wurde. Die erste
dokumentierte Gabe fand am 4. Krankheitstag statt. Dieser Patient überlebte.
Aussagekräftiger sind hier die Tierversuche, die an Mäusen durchgeführt
wurden.
Die Mäuse erhielten eine der menschlichen Dosierung äquivalente Menge
Oseltamivir 24 Stunden nach entweder Infektion mit einem H5N1 Stamm aus
Hongkong oder mit einem neueren Stamm aus Vietnam.
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Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit
Maßnahmen
Sensibilisierung der Ärzteschaft für die Möglichkeit
eines importierten Erkrankungsfalles
Veröffentlichung von aktualisierten Dokumenten:
• Falldefinition
• Empfehlungen zum Patientenmanagement bei Verdacht auf aviäre
Influenza
• Flussdiagramm zum Vorgehen bei Verdacht auf aviäre Influenza
A. Becker; German Biosafety 2005
Als letzten Punkt möchte ich Ihnen Maßnahmen aufzeigen, die unternommen
wurden, um der aktuellen Situation (zoonotisch übertragenen Infektionen
ausschließlich in Gebieten mit Ausbrüchen bei Vögeln) gerecht zu werden. Es
geht hier also nicht um die Maßnahmen, die getroffen werden müssen, um
eine drohende Pandemie abzuwenden.
In der jetzigen Situationen:
•Die Erkrankung tritt nur als Zoonose auf,
•In Deutschland gibt es keine Infektionen bei Vögeln
•Die Erkrankung ist kaum auf den Menschen übertragbar
ist allenfalls mit der Einreise von bereits infizierten Personen aus zoonotisch
betroffenen Ländern zu rechnen. Damit diese Erkrankten in Deutschland
erkannt werden, sollten die in der Akutmedizin tätigen Ärzte sensibilisiert
werden, bei entsprechenden Symptomen, die Reiseanamnese und die
Kontaktanamnese zu Geflügel sorgfältig zu prüfen und bei begründetem
Verdacht eine Diagnostik auf Influenza A H5N1 Viren in die Wege zu leiten.
Aus diesem Grund sind auf den Web-Seiten des Robert Koch-Instituts die
folgenden aktualisierten Dokumente veröffentlicht worden.
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Falldefinition aviäre Influenza (gekürzt)
Klinisches Bild
Erkrankung mit Vorliegen aller drei folgenden Kriterien:
• Fieber, akuter Krankheitsbeginn
und mindestens eines der beiden folgenden Symptome:
• Husten,
• Dyspnoe (Atemnot)
ODER
• Tod durch unklare akute respiratorische Erkrankung
Epidemiologische Exposition
Aufenthalt in einem zoonotisch betroffenen Gebiet innerhalb der letzten 7 Tage
UND dort engen Kontakt zu Vögeln und deren Ausscheidungen
Labordiagnostischer Nachweis
•
•
•
•
Virusisolierung (Sequenzierung, PCR)
Nukleinsäurenachweis (PCR)
Antigennachweis auf H5(Immunfluoreszenz)
Antikörpertiteranstieg
A. Becker; German Biosafety 2005
Epidemiologische Exposition
Epidemiologische Exposition, definiert als mindestens eine der drei folgenden Expositionen
innerhalb von 7 Tagen vor Erkrankungsbeginn:
Aufenthalt in einem zoonotisch betroffenen Gebiet UND DORT
- ▶1. direkter Kontakt mit lebenden oder toten Tieren (nur Geflügel, Wildvögel oder
Schweine) oder deren Ausscheidungen, Körperflüssigkeiten oder rohen Produkten (z.B. nicht
erhitzte Eier) oder
- 2. Tätigkeit auf einer Geflügel- oder Schweinefarm, auf der innerhalb der
vorausgegangenen 6 Wochen infizierte oder infektionsverdächtige Tiere eingestallt waren
oder
- 3. Leben im gleichen Haushalt oder Pflege eines Menschen mit erfülltem klinischem Bild.
oder
▶Direkter Kontakt mit einem Menschen oder seinen Sekreten mit einer labordiagnostisch
nachgewiesenen Infektion oder
Laborexposition (z.B. als Laborarbeiter in einem Labor, in dem Proben auf Influenza A/H5
getestet werden).
Labordiagnostischer Nachweis
Positiver Befund für Influenzavirus A/H5 mit mindestens einer der vier folgenden Methoden:
[direkter Erregernachweis:]
- Virusisolierung und serologische Differenzierung oder Nukleinsäuredifferenzierung
(Sequenzierung, PCR),,
- ▶Nukleinsäure-Nachweis (z.B. spezifische H5N1 PCR),
- Antigennachweis mit monoklonalen H5-Antikörpern mittels Immunfluoreszenztest (IFT),
[indirekter (serologischer) Nachweis:]
- ▶deutliche Änderung zwischen zwei Proben beim H5-spezifischen Antikörpernachweis.
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www.rki.de
Infektionskrankheiten A-Z
→ Aviäre Influenza
Falldefinition Influenzavirus A/H5(N1) (Vogelgrippe,
aviäre Influenza)
Empfehlungen des Robert Koch-Instituts für das
Management von Personen mit Verdacht auf aviäre
Influenza A/H5(N1)
Flussdiagram - Vorgehen bei Verdacht auf aviäre
Influenza (A/H5(N1))
A. Becker; German Biosafety 2005
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Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit
Ich danke für Ihre
Aufmerksamkeit
Foto: A. Becker
A. Becker; German Biosafety 2005