H5 N1 − Ursache der nächsten Influenzapandemie?
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IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit H5 N1 − Ursache der nächsten Influenzapandemie? A. Becker, Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit, RKI A. Becker; German Biosafety 2005 IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Ausbrüche Erkrankung Übertragbarkeit Therapie Maßnahmen A. Becker; German Biosafety 2005 Der Vortrag ist in die fünf Themenbereiche Ausbrüche, Erkrankung, Übertragbarkeit, Therapie und Maßnahmen untergliedert: IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Ausbrüche Menschliche Infektionen mit H5N1 Hongkong 1997 1 Fall im Mai, 17 Fälle im November/Dezember, davon 6 Todesfälle Tote Hongkong 2003 2 Fälle (eingereist aus China), davon 1 Todesfall Südostasien Ende 2003 Drei Wellen: 12/03 – 3/04 7/04 – 10/04 12/04 – jetzt Insgesamt 114 Erkrankte, davon 59 Todesfälle Tote A. Becker; German Biosafety 2005 Nachdem 1996 in Südchina erstmalig der Influenza A Erreger H5N1 bei Gänsen isoliert worden war, wurde parallel zu einem Ausbruch beim Geflügel im Mai 1997in Hongkong erstmalig eine direkte Übertragung eines aviären Influenzavirus auf den Menschen registriert. In einer zweiten Welle erkrankten 17 Personen. Es kam zu insgesamt sechs Todesfällen. Die in diesem Vortrag genannten Zahlen beziehen sich immer auf die labordiagnostisch gesicherten Fälle. Man kann davon ausgehen, dass die Zahl der Erkrankten höher liegt, als die der bestätigten Fälle. Zum Zeitpunkt der zweiten Erkrankungswelle waren 20% des Geflügels in Hongkong mit Influenza A H5N1 infiziert. Um weitere Übertragungen auf den Menschen zu verhindern, wurden Ende Dezember innerhalb von drei Tagen sämtliche Hühnerbestände in Hongkong, 1,5 Millionen Tiere, getötet. Seither ist es in Hongkong nur noch zu einem kleinen Ausbruch der Erkrankung bei Hühnern und keinem Erkrankungsfall bei Menschen gekommen. Allerdings erkrankten 2003 zwei Personen, die aus China eingereist waren. Ende 2003 begann in Thailand und Vietnam die erste von drei Erkrankungswellen (35 Erkrankte/24 Tote). Es folgte eine zweite Welle, die erneut Thailand und Vietnam betraf (9 Erkrankte/8 Tote), und schließlich begann die dritte Welle, die bis heute anhält und bisher Vietnam, Kambodscha und Indonesien betrifft (Stand 10.09.2005). Die Blöcke zeigen die Todesraten der Erkrankungen. 1997 in Hongkong lag sie bei 33%, bei den Erkrankungen seit Ende 2003 in Südostasien liegt sie bei 52%. Die Fallzahlen sind zwar zu gering, um eine Erhöhung der Pathogenität des Erregers zu bestätigen, aber auch Daten aus Tierversuchen zeigen, dass der Erreger aggressiver geworden ist. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Der erste Patient 3-jähriger Junge, bisher gesund 10.5.1997 Fieber, Bauchschmerzen, erhält Aspirin 13.5. Krankenhausaufnahme: Fieber, schwere Bauchschmerzen, Halsentzündung, Bronchitis 16.5. Verlegung: Fieber, belegter Hals, Bronchitis 17.5. Verschlechterung: Lungenentzündung, Sepsis, Lungen-, Leber-, Nierenversagen → Hochfrequenz-Beatmung, Dialyse 21.5. Tod A. Becker; German Biosafety 2005 Um Ihnen eine Vorstellung von der Erkrankung zu geben, ist hier der Krankheitsverlauf des ersten Patienten dargestellt. 10.5. 1997 Fieber, Bauchschmerzen; erhält Aspirin; 13.5. Krankenhausaufnahme: Pharyngitis, entzündliche Veränderungen im Rö-Thorax, Leukopenie; 16.5.Verlegung: Fieber, keine Nackensteifigkeit, weiches Abdomen, exsudative Pharyngitis, zunehmende Leukopenie; 17.5. Verschlechterung, Bild einer Sepsis und Reye´s Syndrom, Enzephalopathie, Intubation u. Beatmung, schwere Pneumonie, ARDS; Therapie mit Surfactant, Gammaglobulin, Dialyse; disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Leber- und Nierenversagen; Tod am 21.5.1997 Influenza A Titer erhöht am 18.5., später Isolation von H5N1 aus Kultur IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Erkrankung Daten von 28 Fällen seit 2003 Inkubationszeit: Ø vier Tage Erstsymptom: Fieber (Husten u. Atemnot) Weitere Symptome: Husten, Atemnot, Durchfall, Halsschmerzen Komplikationen: Lungenentzündung, Lungenversagen Infektionsquelle: erkranktes Geflügel A. Becker; German Biosafety 2005 Die Daten zum Krankheitsbild der aviären Influenza beim Menschen, die auf den folgenden zwei Dias vorgestellt werden, stammen hauptsächlich von hospitalisierten schwer erkrankten Patienten. Da sich das Bild der Erkrankung seit den ersten Infektionen in Hongkong etwas gewandelt hat, basiert die Beschreibung des aktuellen Krankheitsbildes nur auf den vorliegenden Fallberichten seit Ende 2003. Inkubationszeit: 4 (Range 2-8 Tage). Das erste Symptom ist Fieber, meist zusammen mit oder gefolgt von respiratorischen Symptomen wie Husten und in allen beschriebenen Fällen Atemnot, als Zeichen einer schweren Lungenbeteiligung. Eine gastrointestinale Symptomatik wie Übelkeit und Erbrechen ist häufig und geht in einigen beschriebenen Fällen den respiratorischen Symptomen deutlich voraus. Andere grippetypische Symptome wie Hals-, Kopf- und Muskelschmerzen kommen nur unregelmäßig vor. Die häufigste Komplikation der Erkrankung ist eine virale Lungenentzündungen, d.h. es kommt zu einem direkten Befall der Lunge und nicht wie meist bei der humanen Influenza zu einer bakteriellen Superinfektion. In der Folge entwickelt sich ein Lungenversagen, das trotz Beatmungstherapie die Ursache für die hohe Sterblichkeit der Erkrankung ist. Als Infektionquelle findet sich fast immer ein direkter Kontakt zu erkranktem Geflügel wenige Tage vor Begin der Erkrankung. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Krankheitssymptome Fieber Husten Atem not Durchfall Halsschm erzen Muskelschm erze Lym phopenie T hrom bopenie pos. Rö -Befund 0% A. Becker; German Biosafety 2005 JA SPÄTER NEIN 20% 40% 60% 80% 100% IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Übertragbarkeit Foto: A. Becker Nordvietnam 1996 Foto: A. Becker A. Becker; German Biosafety 2005 Man muss im Auge behalten, dass es sich beim Influenza A Virus H5N1 um ein aviäres Virus handelt, dass eigentlich nicht auf den Menschen übertragbar ist. Leider hat uns das Virus bewiesen, dass diese Annahme falsch war. Trotzdem kommt es nur in Ausnahmesituationen zu Erkrankungen beim Menschen. Auf diesen Bildern sehen wir die Lebensumstände in Nordvietnam, einer Region, in der relativ viele Erkrankungsfälle aufgetreten sind. Der kleine Junge spielt im Hof, in dem gleichzeitig die Hühner scharren und ihre Exkremente hinterlassen. Man kann davon ausgehen, das die Menschen, die später erkrankten einer massiven Virusmenge über einen längeren Zeitraum ausgesetzt waren. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Übertragbarkeit Zahlen zur Antikörperbildung Arbeiter auf Hühnerfarmen: 10 % Angestellte zur Hühnerentsorgung: Haushaltskontakte: Mitreisende: 3 % • Foto: A. Becker 12 % 4 % Mitarbeiter: Ø Pflegekräfte (exponiert): 3,7 % Pflegekräfte (nicht exponiert) 0,7 % Hongkong 1997 A. Becker; German Biosafety 2005 Arbeiter auf Hühnerfarm: 1525 Personen wurden getestet Staatliche Angestellte zur Hühnerentsorgung: Antikörperbildung bei 9 von 293 Personen Haushaltskontakte: Antikörperbildung bei 6 von 51 Personen Gruppenreise: Antikörperbildung bei einer von 26 Personen: viertägige Gruppenreise mit Bus, Flugzeug, Beginn am 3. Krankheitstag, Krankenhausaufnahme nach Rückkehr (6.KT), Tod 9 Tage später (15.KT) Mitarbeiter: Keiner von 23 Mitarbeitern (Bankangestellten) Pflegekräfte (exponiert): 8 von 217; da die Ursache der Erkrankung erst später bekannt wurde, Pflege ohne besondere Schutzmaßnahmen Pflegekräfte (nicht exponiert): 2 von 309 IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Übertragbarkeit Rezeptoren Humanvirus Vogelvir us Hu ma nvi rus us elvir Vog A. Becker; German Biosafety 2005 Ein wesentlicher Grund für die schlechte Übertragbarkeit der aviären Influenza auf den Menschen sind die Rezeptoren, an die die Viren im Epithel der Lunge andocken müssen, um die Zellen zu infizieren. Die humanen Influenzaviren haben speziell an menschlichen Verhältnisse angepasste Rezeptoren, während die aviären Influenzaviren sich auf Strukturen spezialisiert haben, die bei den Vögeln vorherrschen. Es handelt sich jedoch nicht um ein absolutes Fehlen der Rezeptoren bei der anderen Spezies, sondern nur um ein mengenmäßiges Überwiegen des passenden Rezeptors. Das ist vermutlich der Grund, warum es gelegentlich trotz kaum passender Rezeptoren zur Infektion beim Menschen kommt. Bei Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen wurde festgestellt, dass auch wenn es zur Anheftung des aviären Influenzavirus am menschlichen Epithel kommt, die Virusvermehrung nur verlangsamt abläuft. Die Ursache dafür ist bisher nicht bekannt. Auf Grund des dargestellten Mechanismus birgt eine Änderung des Virus in diesem Bereich die größte Gefahr, dass sich die Übertragbarkeit des Virus auf den Menschen deutlich verbessert. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Therapie/ Prophylaxe Antivirale Substanzen Virustatika: Verhindern die Vermehrung der Viren in der befallenen Zelle • Amantadin Neuraminidasehemmer: Verhindern das Ausschleusen der Viren aus der befallenen Zelle • Zanamivir (Relenza®) • Oseltamivir (Tamiflu®) A. Becker; German Biosafety 2005 IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Therapie/ Prophylaxe Neuraminidasehemmer Zanamivir (Relenza®) : Pulver zur Inhalation Lokale Wirkung in der Lunge: → Wenig Nebenwirkungen → Keine systemische Wirkung Oseltamivir (Tamiflu®) Kapseln oder Pulver zur Herstellung einer Suspension Resorption: A. Becker; German Biosafety 2005 → Eher Nebenwirkungen → Systemische Wirkung Prophylaxe: beide Substanzen verhindern bei postexpositioneller Anwendung in 70-90 % der Fälle eine Ansteckung, wenn ein Familienmitglied erkrankt ist. Therapie: beide Substanzen verkürzen die Krankheitsdauer um ca. einen Tag Zulassungsstatus: RELENZA: Behandlung gegen Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren TAMIFLU: Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Therapie Wirksamkeit bei Infektion durch H5N1 5 Wirksamkeit beim Menschen: 4 12 Patienten haben Oseltamivir erhalten, 3 Verstorben Überlebt 2 davon haben 4 überlebt 1 0 Wirksamkeit im Tierversuch: 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 18… Tag Mäuse erhalten 24 h nach Infektion mit H5N1 Oseltamivir Stamm Hongkong 97: 80% Überleben Stamm Vietnam 04: 50% Überleben A. Becker; German Biosafety 2005 Die Daten zur Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer sind bei Patienten gewonnen worden, die an humaner Influenza litten. Gibt es Daten zur Wirksamkeit bei Infektionen mit H5N1? Da die Erkrankung sehr selten ist, gibt es kaum Daten zur Wirksamkeit bei durch H5N1 ausgelöster Influenza. Von den beschriebenen 28 Fällen hatten 12 Patienten Oseltamivir erhalten, vier dieser Patienten haben überlebt. Die Überlebensrate ist ein Endpunkt, der bei der humanen Influenza kaum untersucht wurde, hier wurde die Verkürzung der symptomatischen Tage und die Verringerung der Krankenhauseinweisungen geprüft. Das Problem bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Oseltamivir bei diesen Patienten liegt zum Einen an der geringen Anzahl der behandelten Patienten, auf der anderen Seite aber insbesondere daran, dass kein Patient innerhalb des empfohlenen Zeitfensters von 48 Stunden behandelt wurde. Die erste dokumentierte Gabe fand am 4. Krankheitstag statt. Dieser Patient überlebte. Aussagekräftiger sind hier die Tierversuche, die an Mäusen durchgeführt wurden. Die Mäuse erhielten eine der menschlichen Dosierung äquivalente Menge Oseltamivir 24 Stunden nach entweder Infektion mit einem H5N1 Stamm aus Hongkong oder mit einem neueren Stamm aus Vietnam. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Maßnahmen Sensibilisierung der Ärzteschaft für die Möglichkeit eines importierten Erkrankungsfalles Veröffentlichung von aktualisierten Dokumenten: • Falldefinition • Empfehlungen zum Patientenmanagement bei Verdacht auf aviäre Influenza • Flussdiagramm zum Vorgehen bei Verdacht auf aviäre Influenza A. Becker; German Biosafety 2005 Als letzten Punkt möchte ich Ihnen Maßnahmen aufzeigen, die unternommen wurden, um der aktuellen Situation (zoonotisch übertragenen Infektionen ausschließlich in Gebieten mit Ausbrüchen bei Vögeln) gerecht zu werden. Es geht hier also nicht um die Maßnahmen, die getroffen werden müssen, um eine drohende Pandemie abzuwenden. In der jetzigen Situationen: •Die Erkrankung tritt nur als Zoonose auf, •In Deutschland gibt es keine Infektionen bei Vögeln •Die Erkrankung ist kaum auf den Menschen übertragbar ist allenfalls mit der Einreise von bereits infizierten Personen aus zoonotisch betroffenen Ländern zu rechnen. Damit diese Erkrankten in Deutschland erkannt werden, sollten die in der Akutmedizin tätigen Ärzte sensibilisiert werden, bei entsprechenden Symptomen, die Reiseanamnese und die Kontaktanamnese zu Geflügel sorgfältig zu prüfen und bei begründetem Verdacht eine Diagnostik auf Influenza A H5N1 Viren in die Wege zu leiten. Aus diesem Grund sind auf den Web-Seiten des Robert Koch-Instituts die folgenden aktualisierten Dokumente veröffentlicht worden. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Falldefinition aviäre Influenza (gekürzt) Klinisches Bild Erkrankung mit Vorliegen aller drei folgenden Kriterien: • Fieber, akuter Krankheitsbeginn und mindestens eines der beiden folgenden Symptome: • Husten, • Dyspnoe (Atemnot) ODER • Tod durch unklare akute respiratorische Erkrankung Epidemiologische Exposition Aufenthalt in einem zoonotisch betroffenen Gebiet innerhalb der letzten 7 Tage UND dort engen Kontakt zu Vögeln und deren Ausscheidungen Labordiagnostischer Nachweis • • • • Virusisolierung (Sequenzierung, PCR) Nukleinsäurenachweis (PCR) Antigennachweis auf H5(Immunfluoreszenz) Antikörpertiteranstieg A. Becker; German Biosafety 2005 Epidemiologische Exposition Epidemiologische Exposition, definiert als mindestens eine der drei folgenden Expositionen innerhalb von 7 Tagen vor Erkrankungsbeginn: Aufenthalt in einem zoonotisch betroffenen Gebiet UND DORT - ▶1. direkter Kontakt mit lebenden oder toten Tieren (nur Geflügel, Wildvögel oder Schweine) oder deren Ausscheidungen, Körperflüssigkeiten oder rohen Produkten (z.B. nicht erhitzte Eier) oder - 2. Tätigkeit auf einer Geflügel- oder Schweinefarm, auf der innerhalb der vorausgegangenen 6 Wochen infizierte oder infektionsverdächtige Tiere eingestallt waren oder - 3. Leben im gleichen Haushalt oder Pflege eines Menschen mit erfülltem klinischem Bild. oder ▶Direkter Kontakt mit einem Menschen oder seinen Sekreten mit einer labordiagnostisch nachgewiesenen Infektion oder Laborexposition (z.B. als Laborarbeiter in einem Labor, in dem Proben auf Influenza A/H5 getestet werden). Labordiagnostischer Nachweis Positiver Befund für Influenzavirus A/H5 mit mindestens einer der vier folgenden Methoden: [direkter Erregernachweis:] - Virusisolierung und serologische Differenzierung oder Nukleinsäuredifferenzierung (Sequenzierung, PCR),, - ▶Nukleinsäure-Nachweis (z.B. spezifische H5N1 PCR), - Antigennachweis mit monoklonalen H5-Antikörpern mittels Immunfluoreszenztest (IFT), [indirekter (serologischer) Nachweis:] - ▶deutliche Änderung zwischen zwei Proben beim H5-spezifischen Antikörpernachweis. IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit www.rki.de Infektionskrankheiten A-Z → Aviäre Influenza Falldefinition Influenzavirus A/H5(N1) (Vogelgrippe, aviäre Influenza) Empfehlungen des Robert Koch-Instituts für das Management von Personen mit Verdacht auf aviäre Influenza A/H5(N1) Flussdiagram - Vorgehen bei Verdacht auf aviäre Influenza (A/H5(N1)) A. Becker; German Biosafety 2005 IBBS Informationsstelle des Bundes für Biologische Sicherheit Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit Foto: A. Becker A. Becker; German Biosafety 2005
