Zelluläre Grundlagen und Netzwerke des Immunsystems:
Werbung
QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 Radeke et al. 2003 Zelluläre Grundlagen und Netzwerke des Immunsystems: Autoimmunität und Chronische Entzündung “Nutzung der Kenntnisse immunologischer Mechanismen zur pharmakologischen Therapie von Erkrankungen” Lernziele: A: Aufbau des Immunsystems B: Grundlegende Mechanismen H.H. Radeke – pharmazentrum frankfurt – C: Funktion und Dysfunktion (Für die Zusendung der Web-Links bitte eMail an [email protected]) Entdeckung der zellulären Immunität Evolution des adaptiven Immunsystems Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 Dorn in einer Seesternlarve rekrutiert Zellen des „innate“ Immunsystems E. Metchnikoff, russ. Zoologe 1882 (Sci.Am. 275:60, 1996) Beteiligung des Immunsystems an vielen Erkrankungen Zellen und Funktionen des Spezifischen Immunsystems Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 • Im Körper zirkulierende Immunzellen erfüllen verschiedenste Aufgaben Zytotoxische TZelle tötet Tumorzellen B-Lymphozyt erkennt und bindet Bakterien über IgM Nur wenige Krankheiten entstehen ohne Beteiligung des Immunsystems: – Hereditäre Stoffwechselstörungen – Degenerative Krankheiten – Metabolisches Syndrom, Hypertonie – Psychische Erkrankungen – Verletzungen, exogene Noxen, Intoxikationen, iatrogen • Viele Krankheiten sind neu als chronische Entzündungen charakterisiert, z.B. Arteriosklerose! M. Crohn und Colitis Atopien Multiple Sklerose credits to The Pathology Department in the State University of New York at Stony Brook 1 Erkrankungen durch Fehlfunktion des Immunsystems Erkrankungen durch Fehlfunktion des Immunsystems Radeke et al. 2003 Chronische Entzündungen • Nierenentzündungen 1 • • • • • • Arteriosklerose Hepatitis (HBV, HCV) Herzinsuffizienz Gastritis (Helicobacter pylori) Darmerkrankungen (C+C) 6 Rheumatoide Arthritis 7 Immunschwäche • angeboren (Bruton, SCID) • erworben (AIDS, iatrogen) Autoimmunerkrankungen • Diabetes mellitus • Multiple Sklerose 1 • Lupus Erythematodes 1 • M. Basedow, etc. Allergien, Atopien 2,3 , Asthma Radeke et al. 2003 Störung der Primärantwort des Immunsystems: • angeborene Defekte (z.B. SCID) • erworbene Immunschwächen, z.B. … …nach Chemo- oder Radiotherapie Organ-Transplantation 5 KM-, Stammzelltransplantation 4 Tumorerkrankungen 4 Beispiel eines 23-jährigen AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom im Endstadium 1-Radeke 2-Zielen 3-Boehncke 4-Klingebiel 5-Hauser 6-Stein 7-Geißlinger Immunpharmakologie: Erkrankungen durch Fehlfunktion des Immunsystems Erkrankungen durch Fehlfunktion des Immunsystems Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 Unerwünschte “normale” Antwort des Immunsystems: Störung der Kontrolle des Immunsystems: • Transplantation • Allergien • Autoimmunerkrankungen • chronische Entzündungen Gesamt 1997: 3839 Organe Niere 5 Leber 4 Herz 3 2249 4000 762 1000 562 1000 146 600 120 200 Pankreas 2 Lunge Beispiel : Rheumatoide Arthritis Zerstörung der gesunden Gelenkhaut, des Bindegewebes und der Knochen 1 0 Immunologischer Ansatz führt zu neuen Therapien 1000 2000 3000 Neu- Experimentell – Zukunft Tumore - Zytostatika ¾ Spezifische Immuntherapie Gastritis - Säurehemmung ¾ Antibiotika Allergien - Cortison ¾ Desensitivierung Transplantation - Immunsuppression ¾ Toleranz-Induktion AIDS/HIV, HCV - Virostatisch ¾ Anti-HIV/HCV Impfung Abstoßungsformen: - hyperakut (Min-Stunden) - beschleunigt ( 2-5 Tage) - akut ( 7 - 21 Tage) - chronisch (> 3 Monate) Antikörper T-Zellen T-Zellen und Antikörper 4000 Radeke et al. 2003 Primary lympoid organs Bisher - Gewebeverträglichkeit (Histokompatibilität) - i.d.R. allogene Transplantation Anatomie des adaptiven Immunsystems Radeke et al. 2003 Beispiel Transplantatabstoßung Secondary lympoid organs and tissues 2 Verbesserter Infektionsschutz durch die adaptive Immunantwort Radeke et al. 2003 Chemotaxis Das Immunsystem ist lernfähig und entwickelt ein Gedächtnis www. path.sunysb.edu/courses/ Radeke et al. 2003 Pathogen-associated molecular pattern Dendritische Zellreifung und antigenspezifische Aktivierung Radeke et al. 2003 N Engl J Med 2001 Dendritische Zellen: Transport des Antigens zum Lymphknoten Radeke et al. 2003 Ausrichtung der T-Zellantwort durch molekulare Muster der Erreger Radeke et al. 2003 Toll-like Receptors Signalwege 3 Differenzierte T-Helfer Lymphozyten steuern das Spezifische Immunsystem TLR vermittelte Differenzierung der Immunantwort Radeke et al. 2003 TLR4 Radeke et al. 2003 TLR2 Immune globulin classes* mouse human DTH DC1 IL-12 IL-18 Th-1 IFNγ IL-2 TNFß Th-2 IL-4 IL-5, -13 naive T cell IL-4 IFN-α Prozessierung von exogenen Antigenen und Präsentation zusammen mit Klasse II MHC IgG1 IgG3 IgG2 IgG1 IgE IgG4 IgE allergy DC2 JBC 2001, 276:37692 IgG2a IgG3 IgG2b gut, skin ? Threg. IL-10, TGF-ß IgA? Prozessierung viraler oder zytosolischer Proteine und Peptidpräsentation in Klasse I MHC Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 CD8 Zytotoxisch. Lymphos CD4 T-Helfer Erkennung von MHC I-negativen virusinfizierten oder Tumorzellen durch Killerzellen (NK) des angeborenen Immunsystems Radeke et al. 2003 Zytokine und Lymphokine steuern Proliferation und Differenzierung Radeke et al. 2003 4 Auswahl einiger wichtiger Zytokine Radeke et al. 2003 IFNβ T-Helfer IL-12 IL-1 IL-2 IL-4 IFNγ IL-10 (Class 1) (Ig-Superfamily) (Class 1) (Class 1) (Class 2) (Class 2) alle DC Mono T,NK IFNα IL-18, IL-23, 27 TLRLiganden, IL-6, TNFα IL-7, IL-15 IL-5, -9, -13 LT, GMCSF TGFβ Virusschutz Th1-Zell differenzier -ung pro-inflammatorisch Klonale Proliferation B-Zellen Allergie pro-inflammatorisch Toleranz (Class 2 receptor) modulieren CTL- und B-Zellantwort Th2,NK Th1,NK Treg Typ 1 Zytokinrezeptoren Radeke et al. 2003 Viele class 1 Zytokinrezeptoren teilen sich eine Signalkette Janus Kinase 3 (Jak3), the Main Signal Transducer for the Common γ Chain QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 Radeke et al. 2003 Konzepte der Autoimmunität TCR Signalwege • BCR/TCR* Editierung und Thymus-Selektion • Somatische Rekombination • Zentrale und periphere Toleranz • Molekulares „Mimicry“ • „antigen epitope spreading“ • „cross-presentation“ * BCR = B-Lymphozyten Antigenrezeptor * TCR = T-Lymphozyten Antigenrezeptor 5 Thymusabhängige Immunität und Morbidität Unterschiede zwischen angeborener und adaptiver Immunität Radeke et al. 2003 Eigenschaft Angeborenes „innate“ Immunsystem Adaptives Immunsystem Rezeptoren im Genom fixiert (z.B. TLRs) kodiert in Gensegmenten (TCR, BCR) Verteilung nicht-klonal alle Zellen einer Klasse identisch klonal alle Zellen einer Klasse unterschiedlich Erkennung konservierte molekulare Muster Details der Molekularstruktur perfekt Selektion während der Evolution Selektion in somatischen Zellen Reaktionszeit unmittelbare Aktivierung verzögerte Aktivierung Effekt kostimulierende Moleküle Zytokine, Chemokine klonale Aktivierung oder Anergie Radeke et al. 2003 Alterskrankheiten (Krebs, Autoimmunkrankheiten, Infektionskrankheiten) Thymusabhängige Immunität Selbst / Nicht-Selbst Diskriminierung nicht perfekt Kinderkrankheiten (Krebs, Infektionskrankheiten) Volumen des Thymusparenchyms modifiziert nach Charles A. Janeway, Jr., PNAS 98:7461, 2001 Radeke et al. 2003 Periphere Toleranzmechanismen Radeke et al. 2003 Thymus: T-Zell Selektion Figure 7. Positive and Negative Selection in the Thymus. „Somatische Rekombination“: siehe WebLink UC-Davidson Ist Autoimmunität der Preis der Individualität und Anpassungsfähigkeit? Toleranz und Autoimmunität Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 Charles A. Janeway: • Das angeborene Immunsystem unterscheidet sicher zwischen Selbst und Nicht-Selbst und reguliert die Antwort mit kostimulierende Faktoren. • Das adaptive Immunsystem der T- und B-Zellen benötigt den ständigen Vergleich mit Selbst, reagiert jedoch damit normalerweise nicht. • Nur im Vergleich zu Selbst erkennt das adaptive Immunsystem Fremd und reagiert. NatureImmunAutoimmun2001_01 nach Charles A. Janeway, Jr., PNAS 98:7461, 2001 6 Löst die Ähnlichkeit zwischen Erreger und Selbst Autoimmunität aus? Genetische Prädisposition für Autoimmunerkrankungen Radeke et al. 2003 * IMD = Typ I Juveniler Diabetes Mellitus; MS = Multiple Sklerose * SLE = System. Lupus Erythematodes; RA = Rheumatoide Arthritis Radeke et al. 2003 NatImmGeneticsSusc2001_01 NEJM 341_2068_2 Zusammenhang zwischen Chronischer Entzündung und Autoimmunität Aktivierungsschwelle gegenüber Selbst bei Gedächtniszellen gesenkt: “MHC –Dichte” Radeke et al. 2003 Radeke et al. 2003 7
