Molecular Biology of the Cell
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17.02.2009 Alberts • Johnson • Lewis • Raff • Roberts • Walter Molecular Biology of the Cell Fifth Edition Chapter 23 Specialized Tissues, Stem Cells, and Tissue Renewal Copyright © Garland Science 2008 Kapitel 23: Spezialisiertes Gewebe, Stamm Zellen und Gewebserneuerung 1. Die Epidermis und ihre Erneuerung durch Stammzellen 2. Sensorische Epithelien 3. Die Luftwege und der Darm 4. Blutgefässe, Lymphgefässe und Endothelzellen 5. Erneuerung durch multipotente Stammzellen: Bildung der Blutzellen 6. Genesis, Modulation und Regeneration des Skelettmuskels 7. Fibroblasten und ihre Transformationen: die Zellfamilie des Bindegewebes. 8. Stammzellenmanipulation 1 17.02.2009 Zellen im Organismus habe alle das gleiche Genom, sind aber dennoch verschieden. Spezialisiert für ihre Aufgabe in den Geweben. -> nur pezifischer Teil des Genoms jeweils aktiviert in einer Zelle. In einem Organ werden Zellen dauernd geboren oder sterben -> Aufrechterhaltung der Funktion und grösse wird beibehalten. Stammzellen sind undifferenzierte Zellen die den Nachschub an neuen Zellen in Organen sicherstellen 1. Die Epidermis und ihre Erneuerung durch Stammzellen Die Haut funktioniert als eine Barreire gegen äussere Enfluüsse. ständige Erneuerung, absterbende Zellen Leder Figure 23-1a (part 1 of 2) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 2 17.02.2009 Zelluläre Architektur der Haut Figure 23-1a (part 2 of 2) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Haut der menschlichen Fusssohle Figure 23-1b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 3 17.02.2009 Haarfollikel und Talgdrüse Das Haar erfährt Zyklen des Wachstums. Die Stammzellen stellen sicher, dass ein ausgefallenes Haar ersetzt werden kann. Die Stammzellen stellen auch die Regeneration der Epidermis sicher. Figure 23-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Hair follicles 4 17.02.2009 Bmal1 ZT6.5 (ISH CJ13) HF cycle and factors involved in its control • • • FGF TGF NT HGF Stat Shh p53 Wnt ANAGEN → growth phase CATAGEN → degenerative phase (apoptosis) TELOGEN → resting phase fibroblast growth factor transforming growth factor neurotrophin hepatocyte growth factor signal transducer and activator of transcription sonic hedgehog (→ initiates anagen) (a tumor suppressor) (a proto-oncogene) Porter, 2003 5 17.02.2009 Die mehrschichtige Struktur der Epidermis einer Maus. Epidermale Zellen bilden eine mehrschichtige wasserdichte Barriere. wasserdichte Schicht teilende Zellschicht teilende Zellschicht Figure 23-3 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Eine Prickle Zelle Figure 23-4 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 6 17.02.2009 Differenzierende epidermale Zellen exprimieren sequentiiell verschiedene Gene während dem sie reifen Teil des Hausstaubes Basallayerzellen teilen sich -> ein Teil bleibt in Basal schicht andere wandern nach aussen -> in der granulären Schicht angelangt verlieren sie den Nukleus und die cytoplasmatischen Organellen -> Maschinerie der Apoptose -> Keratin zellen. Wanderung beträgt etwa 1 Monat. Stammzellen in der Basalschicht stellen die Erneuerung der Epidermis sicher Basalschicht muss immer Stammzellen enthalten -> bei Teilung bleiben einige Zellen undifferenziert, andere differenzieren und wandern aus -> Erneuerung der Epidermis. Eigenschaften von Stammzellen: 1. nicht terminal differenziert 2. können sich unbegrenzt teilen (solange der Organusmus lebt) 3. wenn sie sich teilt haben Tochterzellen eine Wahl: sie können Stamzellen bleiben oder sie können terminale differenzieren Verschiedene Gewebe müssen sich erneuern -> verschieden Typen von Stammzellen z. B. epidermale Stammzellen, intestinale Stammzellen, hämopoietische Stammzellen, embryonale Stamzellen. Figure 23-5 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 7 17.02.2009 Fragen: Wie unterscheiden sich Stammzellen molekular von differenzierten? Welche Faktoren bestimmen ob sich Stammzelle teilt oder nicht? Was bestimmt ob eine Tochterzelle sich differenziert oder nicht? Wenn aus einer Tochterzelle verschiedene Differenzierungen möglich sind, was bestimmt welcher Differenzierungsweg eingeschlagen wird? Die Tochterzellen einer Stamzelle müssen nicht immer unterschiedlich werden Hautepidermis Neuroblasten in Drosophila Um Stamzellen zu behalten müssen im Durchschnitt immer etwa 50% der teilenden Zellen Stammzellen bleiben. -> 2 Modelle: Stammzellen können vermehrt werden unter Einfluss der Umgebung, z.B. Kontakt mit basaler Lamina -> Stammzelle -> Selbsterneuerung Stammzellen können bei Verlust nicht ersetzt werden Figure 23-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 8 17.02.2009 Die Basalschicht enthält Stammzellen und transit Apmlifizierungszellen Einzelne Keratinocyten in Kultur -> picken von Kolonien -> einige teilen sich nicht, andere teilen sich sehr gut -> proliferatives Potenital korreliert mit der Expression der beta1 Untereinheit von Integrin -> guter kontakt zur basalen Lamina -> sind vermutlich Stammzellen. Marker für Stammzellen sind nicht bekannt. Paradox ist, dass die Zellen die sich in Kultur gut teilen (Stamm zellen) sich im Gewebe sehr wenig Teilen. Wie können dann viele differenzierte Zellen gemacht werden? -> transit amplifizierungszellen = Zellen die im Begriffe sind sich von einer Stammzelle in eine Differenzierte Zelle zu verwandeln -> starke Proliferation Figure 23-7 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Transit Amplifizierungszellen Figure 23-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 9 17.02.2009 Transit Amplifizierung ist Teil der Strategie Grössenwachstum zu kontrollieren Proportionen werde im Embryo angelegt Im adulten Wachstum und beibehalten der grösse ohne proportionen zu verändern Figure 23-9 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Stammzellen von einigen Geweben behalten selektiv die original DNA Ketten Skelettmuskelzellen werden mit BrdU inkubiert -> sollte eigentlich zufällig inkorporiert werden. In Stammzellen des Muskels wirden offensichtlich die gesamte neusynthetisierte DNA nur in eine Zelle gebracht, währenddem die andere die Original DNA behält. -> immortal strand hypothesis Figure 23-10a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 10 17.02.2009 Muster der DNA Vererbung gemäss der 'immortal strand' Hypothese Figure 23-10b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Stamzellgenerationen haben immer denselben originalen DNA strand Figure 23-10c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 11 17.02.2009 Die Rate der Stammzellteilung kann dramatisch steigen wenn neue Zellen dringend gebraucht werden Die Transit amplifikationszellen ermöglichen es Stammzellen in nur kleiner Anzahl zu haben mit einer tiefen proliferationsrate. Warum ist das so? Vorteil: geringe Proliferationsrate -> weniger Mutationen akkumulieren -> Reduktion des Krebsrisikos. Geringe Proliferationsrate -> erlaubt dramatische Erhöhung der Proliferation z.B bei der Reparatur von Wunden. -> mehr Stammzellenproliferation -> können auch auswandern und neues Gewebe bilden. Viele interagierende Signale regulieren die Erneuerung der Epidermis Kontrollpunkte: -Rate der Stammzellenteilung -Wahrscheinlichkeit eine teilende Zelle als Stammzell zu behalten -Anzahl Zellteilungen der Amplifying Tansit Zellen -Timing vom Exit aus der basalen Lamina -Zeit die es braucht um das Differenzierungsprogramm zu durchlaufen. Molekulare Signale: -Integrine (Kontakt zu basallamina) -Hedgehog signaling -> Differenzierungswahl (Verlust von hegdehog signaling -> keine subaceous Drüsen) -Wnt signling -> bei Verlust entwickelt sich das Haarfollikel nicht. Ueberaktivierung -> Haarfollikel wachsen zu gut -> Tumorentwicklung. -Notch signaling-> restringiert die Grösse der Stammzellen population. -TGFbeta -> treibt kollagenreiche Narbenbildung an. 12 17.02.2009 Figure 23-11 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Die Brustdrüsen sind einem Zyklus von Aufbau und Abbau unterworfen Epidermale Zellen die Flüssigkeiten sekretieren (Schweiss Tränen, Speichel, Milch) z.B. Milchproduktion durch Schwangerschaft angeschaltet -> Stammzellen in Epithel-> proliferieren (1 in 5000 Zellen). Iniziert durch Hormone Estrogen und Progesteron. Aufbau des Gewebes ist durch Hormone gesteuert. Oxytocin Estrogen und Progesteron Abbau des Gewebes durch Akkumulation von Milch-> Apoptose wird induziert und Macrophagen beseitigen tote Zellen. Funktioniert nur wenn kontakt mit basallamina (Integrinsignaling) Prolactin Wnt signling for growth and Branching Figure 23-11 (part 1 of 2) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 13 17.02.2009 Figure 23-11 (part 2 of 2) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 2. Sensorische Epithelien Sensorische Epithelien: Nase, Ohren, Augen Aus ectoderm während embryonalentwicklung entstanden Sensorische Zellen = Transducer der Umweltsignale in elektrische Signale z.B. olfaktorsiche sensor Neuronen, auditorische Haarzellen, Photorezeptoren 14 17.02.2009 Olfaktorische Sensorneuronen werden kontinuierlich erneuert Aufbau: 1-2 Monate Lebensdauer Stammzellen für die Erneureung der olfaktorischen Neuronen Figure 23-12a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 15 17.02.2009 Odorant Rezeptor Locus mit LacZ reporter 1000 Odorant Rezeptoern in Maus, in Mensch etwa 350 Figure 23-12b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Figure 23-12c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 16 17.02.2009 Subventirkuläre Zone und Rostral Migratory Stream Auditorische Haarzellen müssen ein Leben lang halten Flüssigkeitsstrom Ein Ton -> Schallwellen -> verursachen Druckunterschiede an Membran -> Mechanischer Stimulus -> Umwandlung in elektrisches Signal. 17 17.02.2009 Organ von Corti Figure 23-13a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Orgelpfeiffenanordnung der Stereocilia Figure 23-13b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 18 17.02.2009 Wie eine relative Bewegung der extrazellulären Matrix die Stereocilien bewegt Figure 23-14 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Mechanischer Ionenkanal -> Ionen in Zelle -> Veränderung des Membranpotentials -> Sekretion von Neurotransmittoren an der Zellbasis wo Nervenzellen sind mit Synapsen. Figure 23-15a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 19 17.02.2009 Elektronenmikroskopische Aufnahme der Filamente and den Spitzen zweier Stereocilicen Cadherin Filamente wenn mutation -> keine Verbindung-> Taubheit. Im Menschen können zerstörte Härchenzellen nicht regeneriert werden. Atoh 1 gen in virus -> infektion der Basalzellen -> Differenzierung In anderen Vertebraten schon da dort Basalzellen zur Teilung angeregt werden können. -> kann dies auch in Menschen Angeregt werden? -> künftige Forschung Figure 23-15b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Photorezeptorzellen der Retina: die meisten permanenten Zellen erneuern ihre Teile Photoreceptive molecules: opsin, retinal rhodopsin melanopsin Figure 23-16 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 20 17.02.2009 Rod photoreceptor Proteine werden erneuert. Figure 23-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Umsatz der Membranproteine in einer Rod Zelle Figure 23-18 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 21
