Typ I Interferone
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SFB 542 SFB 575 Zytokine und Interferone Priv. Doz. Dr. Johannes Bode Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie [email protected] Prinzipien der Kommunikation allgemein Biologie 1. Signalentstehung 1. Stimulation 2. Signalaufnahme 2. Rezeption 3. Signalweiterleitung 3. Signaltransduktion 4. Signalentschlüsselung 4. Signaltransformation 5. Signalverarbeitung 5. biologische Antwort Kommunikation im Organismus Kommunikation über elektrische Signale • einzelne Zielzellen • Signalstärke gut regulierbar • sehr schnell • transient Kommunikation über chemische Signale • weniger zielgenau • Signalstärke weniger regulierbar • langsamer • länger anhaltend Kommunikation zwischen Zellen autokrine Signalübertragung parakrine Signalübertragung endokrine Signalübertragung Signalübertragung über direkte Zellkontakte synaptische Signalübertragung Kommunikation der Zelle mit der Umwelt Antwort Stimulus Genexpression Hormone Proliferation Zytokine Wachstum (Zell)-Kontakte Differenzierung Stress Apoptose ... Migration Erregung Stoffwechsel ... Extrazelluläre Signalmoleküle (Stimulation) Proteine Peptide Steroide NO Retinoide FettsäureDerivate AminosäureDerivate Gase Zelluläre Rezeptoren (Rezeption) α GT P β γ 7-TransmembranRezeptoren IonenKanäle RezeptorKinasen (G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Serpentin-Rezeptoren) z.B. Chemokine z.B. Neurotransmitter z.B. Wachstumsfaktoren Rezeptoren mit assoziierten Kinasen z.B. Interleukine nukleäre Rezeptoren z.B. Sexualhormone Zytokine, Mediatoren der Zell-Kommunikation Stimulus Antwort Hormone Genexpression Zytokine Proliferation (Zell)-Kontakte Wachstum Stress Differenzierung ... Apoptose Migration Erregung Stoffwechsel ... Zytokin-Klassen Wachstumsfaktoren Interleukine Interferone Chemokine • Proliferation • Immunantwort • Virusabwehr • Migration • Differenzierung • Entzündung • Immunantwort • Chemotaxis • Hämatopoese • Proliferationshemmung • Apoptose P • Apoptose P P P P P ? P GT P P EGF, FGF, PDGF TGF EPO, GH IL-1,TNF IL-6-Typ-Zytokine IL-4, IL-10, IL-21 IL-2-4, IL-6,IL-7,IL-9 IFNα, IFNβ, IFNω IFNγ, IL-10 MIP, RANTES IL-8, SDF ? ? Interferone: Historisches Alick Isaacs and Jean Lindenmann (1957) The Interferon Proc. R. Soc. Lond. B. 147: 258-267 egg cells influenza infection lysis chicken egg transfer of supernatant egg cells influenza infection resistance Interferone: Historisches Alick Isaacs and Jean Lindenmann (1957) The Interferon Proc. R. Soc. Lond. B. 147: 258-267 ...component within the supernatant of influenzainfected cells interferes with viral infection... “Interferon” Erstes Zytokin welches entdeckt wurde! Zwei Typen von Interferonen IFNα/β Familie (Typ I Interferone) IFNγ (Typ II Interferon) Unterfamilien IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε; IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28 A+B, IL-29); IFNω Keine Strukturelle Gene Chromosom 9 (Mensch) Chromosom 4 (Maus) Chromosom 12 (Mensch) Chromosom 10 (Maus) Proteine IFNα: 165-166 aa IFNβ: 166 aa IFNω: 172 aa IFNγ: 143 aa (bildet Dimere) Heterodimer aus IFNAR1 und IFNAR2 Heterotetramer aus IFN-GR1 und IFN-GR2 Rezeptoren Zwei Typen von Interferonen IFNα/β Familie (Typ I Interferone) IFNγ (Typ II Interferon) Unterfamilien IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε; IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28 A+B, IL-29); IFNω Keine Strukturelle Gene Chromosom 9 (Mensch) Chromosom 4 (Maus) Chromosom 12 (Mensch) Chromosom 10 (Maus) Proteine IFNα: 165-166 aa IFNβ: 166 aa IFNω: 172 aa IFNγ: 143 aa (bildet Dimere) Rezeptoren Heterodimer aus IFNAR1 Heterotetramer aus IFN-GR1 und IFNAR2 und IFN-GR2 Human: IFNα (12 humane IFNα Subtypen); IFNβ; IFNε; IFNκ; IFNλ1-3 (IL28 A+B, IL-29); IFNω Zwei Typen von Interferonen IFNα/β Familie (Typ I Interferone) IFNγ (Typ II Interferon) Unterfamilien IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε; IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28 A+B, IL-29); IFNω Keine Strukturelle Gene Chromosom 9 (Mensch) Chromosom 4 (Maus) Chromosom 12 (Mensch) Chromosom 10 (Maus) Proteine IFNα: 165-166 aa IFNβ: 166 aa IFNω: 172 aa IFNγ: 143 aa (bildet Dimere) Rezeptoren Heterodimer aus IFNAR1 Heterotetramer aus IFN-GR1 und IFNAR2 Antivirale Aktivität: und IFN-GR2 IFNα (12 humane IFNα Subtypen); IFNβ; IFNκ (Keratinozyten); IFNλ1-3 (IL28 A+B, IL-29); IFNω Zwei Typen von Interferonen IFNα/β Familie (Typ I Interferone) Expressionsort IFNγ (Typ II Interferon) • Im Gegensatz zu Typ I Interferonen Produktion v.a. durch lymphozytäre Leukozyten, Fibroblasten Zellen Monozyten, Makrophagen Hier Insbesondere durch Vielzahl verschiedener Zellen • TH1 CD4-Zellen nach Induktion u.a. durch Virus-infektion, Nukleinsäuren • NK-Zellen IFNκ • CD8 zytotoxische T-Zellen oder Glucokortikoide • Kerationozyten 23 Subtypen IFNα • • • • IFNβ • (Mensch) Nichthämatopoetische Zellen nach Induktion u.a. durch Virusinfektion oder dsRNA IFNω • (Mensch) Hämatopoetische Zellen nach Induktion u.a. durch Virusinfektion oder dsRNA IFNε • Plazenta (Funktion unklar) IFNλ • Induktion in diversen Zellen durch Virusinfektion Zwei Typen von Interferonen IFNα/β Familie (Typ I Interferone) Expressionsort IFNα • • • • Leukozyten, Fibroblasten Monozyten, Makrophagen Vielzahl verschiedener Zellen nach Induktion u.a. durch Virus-infektion, Nukleinsäuren oder Glucokortikoide 23 Subtypen IFNβ • (Mensch) Nichthämatopoetische Zellen nach Induktion u.a. durch Virusinfektion oder dsRNA IFNω • (Mensch) Hämatopoetische Zellen nach Induktion u.a. durch Virusinfektion oder dsRNA IFNγ (Typ II Interferon) • Im Gegensatz zu Typ I Interferonen Produktion v.a. durch lymphozytäre Zellen Hier Insbesondere durch • TH1 CD4-Zellen • NK-Zellen • CD8 zytotoxische T-Zellen Offensichtliche Differenzen zwischen Typ I und II Interferonen Typ I IFN Typ II IFN • Monomere Zytokine • Zytokin-Dimer • Rezeptor-Dimer • Rezeptor-Tetramer • Jak 1 / Tyk2 • Jak 1 /Jak2 • ISGF3 / AAF • GAF • ISRE • GAS Zwei Typen von Interferonen IFNα/β IFNγ ¾ Induktion von Klasse II MHC-Genen + ± + + ± + + + + + ¾ Verstärkung einer TH1 gewichteten, zellulären Immunantwort und Hemmung einer TH2 gewichteten humoralen Immunantwort ? + ? + + + + + ¾ Hemmung von Tumorwachstum + + + + ? + ¾ Wachstumshemmung von nicht-viralem intrazellulären Pathogenen ± + Biologische Aktivität ¾ Induktion einer antiviralen Antwort ¾ Aktivierung von Monozyten/Makrophagen ¾ Hemmung des Zellwachstums ¾ Induktion von Klasse I MHC-Genen ¾ Verstärkung von Antigenprozessierung und -präsentation ¾ Aktivierung von NK-Zellen ¾ Aktivierung zytotoxischer T-Zellen ¾ Modulation der Immunglobulin-Synthese in B-Zellen ¾ Induktion von Apoptose Erste Ereignisse nach Virusinfektion oder IFN-Stimulation TLR3 IFNβ Toll-like Rezeptoren Signalvermittlung durch TLR Signalvermittlung durch TLR TBKI IRF3 TBKI TBKI Frühe Phase: IRF3 vermittelt die initiale IFN-β Expression IRF-3 IRF-E IFN-β Late Späte phase: Phase: IFN-β Induktion inducesvon IRF-7 IFN-β expression und -α IFN-α und -β induzieren eine positive “feedback” Antwort IFN-α und -β induzieren eine positive “feedback” Antwort positive feedback IRF-3 IRF-E IFN-β IRF-7 IRF-E IFN-α/-β positive feedback Antivirale Aktivitäten von IFN Antivirale Aktivitäten von PKR IFN-α/β PKR mRNA inaktive PKR dsRNA Aktivierung durch Dimerisierung an dsRNA und nachfolgender S/T-Autophosphorylierung Aktivierte PKR P Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfactors 2α (eIF2 α) Phosphoryliertes eIF2α blockiert die Initiation der Translation Translationsblock Antivirale Aktivitäten von PKR Häm IFN lack of growth factors Installation of the initiation-complex PKR PKR 60 S Translationsblock Antivirale Aktivität der OASE IFN-α/-β O- P O O 2’-5’ OASE mRNA inaktive 2’-5’ OASE O- P O O dsRNA aktive 2’-5’ OASE 2’-5’ oligo An n ATP 2’-5’ PDE RNase L RNase L (inaktiv) (aktiv) mRNA ATP + (n-1) AMP Nukleotide Degradation von mRNA Antivirale Aktivität von MX GTPases IFN-α/-β Mx mRNA GTP GDP MxA Nukleokapsid Transport GTP Mx GDP Mx1 Transkription Beeinträchtigung der viralen Transkription Antivirale Aktivität der MHC-Rezeptoren IFN-α/-β IFN-γ MHC-I mRNA MHC-II mRNA MHC-I MHC-II Präsentation von viralem Antigen MHC-I Interferon γ Ursprünglich als “macrophage-activating factor” bezeichnet Synthetisiert durch: • CD4+ T Helfer Zellen (Th1) • CD8+ zytotoxische Lymphozyten • B-Zellen adaptive immune response • natural killer cells (NK) • Antigen präsentierende Zellen (Monozyten/Makrophagen, Dendritische Zellen) APC* IL-12,18 NK* MΦ T-cells early host defense IFNγ Expression of IFN-γ by T-helper cells naive T-cells Th0: IL-2, IFN-γ, TNF-β, IL-4, IL-10 T Helfer Zellen MΦ Th1: IL-2, IFN-γ, TNF-β Zell-vermittelte Immunität Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Humorale Immunität IFNGR-expression on T-helper cells CD4+ Th1: Level von IFN-γR Weitere Proliferation CD4+ Th2: Level von IFN-γR Einleitung der Apoptose IFNγ induziert Apoptose IFNγ vermittelt die Umstellung vom Th2 auf den Th1 Phänotyp
