Typ I Interferone

SFB 542
SFB 575
Zytokine und Interferone
Priv. Doz. Dr. Johannes Bode
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
und Infektiologie
[email protected]
Prinzipien der Kommunikation
allgemein
Biologie
1. Signalentstehung
1. Stimulation
2. Signalaufnahme
2. Rezeption
3. Signalweiterleitung
3. Signaltransduktion
4. Signalentschlüsselung
4. Signaltransformation
5. Signalverarbeitung
5. biologische Antwort
Kommunikation im Organismus
Kommunikation über elektrische Signale
• einzelne Zielzellen
• Signalstärke gut regulierbar
• sehr schnell
• transient
Kommunikation über chemische Signale
• weniger zielgenau
• Signalstärke weniger regulierbar
• langsamer
• länger anhaltend
Kommunikation zwischen Zellen
autokrine Signalübertragung
parakrine Signalübertragung
endokrine Signalübertragung
Signalübertragung über
direkte Zellkontakte
synaptische Signalübertragung
Kommunikation der Zelle mit der Umwelt
Antwort
Stimulus
Genexpression
Hormone
Proliferation
Zytokine
Wachstum
(Zell)-Kontakte
Differenzierung
Stress
Apoptose
...
Migration
Erregung
Stoffwechsel
...
Extrazelluläre Signalmoleküle
(Stimulation)
Proteine
Peptide
Steroide
NO
Retinoide
FettsäureDerivate
AminosäureDerivate
Gase
Zelluläre Rezeptoren
(Rezeption)
α
GT
P
β
γ
7-TransmembranRezeptoren
IonenKanäle
RezeptorKinasen
(G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren
Serpentin-Rezeptoren)
z.B. Chemokine
z.B. Neurotransmitter z.B. Wachstumsfaktoren
Rezeptoren mit
assoziierten
Kinasen
z.B. Interleukine
nukleäre
Rezeptoren
z.B. Sexualhormone
Zytokine, Mediatoren der Zell-Kommunikation
Stimulus
Antwort
Hormone
Genexpression
Zytokine
Proliferation
(Zell)-Kontakte
Wachstum
Stress
Differenzierung
...
Apoptose
Migration
Erregung
Stoffwechsel
...
Zytokin-Klassen
Wachstumsfaktoren
Interleukine
Interferone
Chemokine
• Proliferation
• Immunantwort
• Virusabwehr
• Migration
• Differenzierung
• Entzündung
• Immunantwort
• Chemotaxis
• Hämatopoese
• Proliferationshemmung
• Apoptose
P
• Apoptose
P
P
P
P
P
?
P
GT
P
P
EGF, FGF, PDGF
TGF
EPO, GH
IL-1,TNF
IL-6-Typ-Zytokine
IL-4, IL-10, IL-21
IL-2-4, IL-6,IL-7,IL-9
IFNα, IFNβ, IFNω
IFNγ, IL-10
MIP, RANTES
IL-8, SDF
?
?
Interferone: Historisches
Alick Isaacs and Jean Lindenmann (1957)
The Interferon
Proc. R. Soc. Lond. B. 147: 258-267
egg cells
influenza
infection
lysis
chicken egg
transfer of
supernatant
egg cells
influenza
infection
resistance
Interferone: Historisches
Alick Isaacs and Jean Lindenmann (1957)
The Interferon
Proc. R. Soc. Lond. B. 147: 258-267
...component within the supernatant of influenzainfected cells interferes with viral infection...
“Interferon”
Erstes Zytokin welches entdeckt wurde!
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β Familie
(Typ I Interferone)
IFNγ
(Typ II Interferon)
Unterfamilien
IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε;
IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28
A+B, IL-29); IFNω
Keine
Strukturelle Gene
Chromosom 9 (Mensch)
Chromosom 4 (Maus)
Chromosom 12 (Mensch)
Chromosom 10 (Maus)
Proteine
IFNα: 165-166 aa
IFNβ: 166 aa
IFNω: 172 aa
IFNγ: 143 aa (bildet Dimere)
Heterodimer aus IFNAR1
und IFNAR2
Heterotetramer aus IFN-GR1
und IFN-GR2
Rezeptoren
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β Familie
(Typ I Interferone)
IFNγ
(Typ II Interferon)
Unterfamilien
IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε;
IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28
A+B, IL-29); IFNω
Keine
Strukturelle Gene
Chromosom 9 (Mensch)
Chromosom 4 (Maus)
Chromosom 12 (Mensch)
Chromosom 10 (Maus)
Proteine
IFNα: 165-166 aa
IFNβ: 166 aa
IFNω: 172 aa
IFNγ: 143 aa (bildet Dimere)
Rezeptoren
Heterodimer aus IFNAR1
Heterotetramer aus IFN-GR1
und IFNAR2
und IFN-GR2
Human:
IFNα (12 humane IFNα Subtypen);
IFNβ; IFNε; IFNκ; IFNλ1-3 (IL28 A+B,
IL-29); IFNω
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β Familie
(Typ I Interferone)
IFNγ
(Typ II Interferon)
Unterfamilien
IFNα; IFNβ; IFNδ; IFNε;
IFNκ; IFNτ; IFNλ1-3 (IL28
A+B, IL-29); IFNω
Keine
Strukturelle Gene
Chromosom 9 (Mensch)
Chromosom 4 (Maus)
Chromosom 12 (Mensch)
Chromosom 10 (Maus)
Proteine
IFNα: 165-166 aa
IFNβ: 166 aa
IFNω: 172 aa
IFNγ: 143 aa (bildet Dimere)
Rezeptoren
Heterodimer aus IFNAR1
Heterotetramer aus IFN-GR1
und IFNAR2 Antivirale Aktivität:
und IFN-GR2
IFNα (12 humane IFNα Subtypen); IFNβ;
IFNκ (Keratinozyten); IFNλ1-3 (IL28
A+B, IL-29); IFNω
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β Familie
(Typ I Interferone)
Expressionsort
IFNγ
(Typ II Interferon)
•
Im Gegensatz zu Typ I Interferonen
Produktion v.a. durch lymphozytäre
Leukozyten, Fibroblasten
Zellen
Monozyten, Makrophagen
Hier Insbesondere durch
Vielzahl verschiedener Zellen
• TH1 CD4-Zellen
nach Induktion u.a. durch
Virus-infektion, Nukleinsäuren • NK-Zellen
IFNκ
• CD8 zytotoxische T-Zellen
oder Glucokortikoide
•
Kerationozyten
23 Subtypen
IFNα
•
•
•
•
IFNβ
•
(Mensch) Nichthämatopoetische Zellen nach
Induktion u.a. durch
Virusinfektion oder dsRNA
IFNω
•
(Mensch) Hämatopoetische
Zellen nach Induktion u.a.
durch Virusinfektion oder
dsRNA
IFNε
•
Plazenta (Funktion unklar)
IFNλ
•
Induktion in diversen Zellen durch
Virusinfektion
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β Familie
(Typ I Interferone)
Expressionsort
IFNα
•
•
•
•
Leukozyten, Fibroblasten
Monozyten, Makrophagen
Vielzahl verschiedener Zellen
nach Induktion u.a. durch
Virus-infektion, Nukleinsäuren
oder Glucokortikoide
23 Subtypen
IFNβ
•
(Mensch) Nichthämatopoetische Zellen nach
Induktion u.a. durch
Virusinfektion oder dsRNA
IFNω
•
(Mensch) Hämatopoetische
Zellen nach Induktion u.a.
durch Virusinfektion oder
dsRNA
IFNγ
(Typ II Interferon)
•
Im Gegensatz zu Typ I Interferonen
Produktion v.a. durch lymphozytäre
Zellen
Hier Insbesondere durch
• TH1 CD4-Zellen
• NK-Zellen
• CD8 zytotoxische T-Zellen
Offensichtliche Differenzen zwischen Typ I und II Interferonen
Typ I IFN
Typ II IFN
• Monomere Zytokine
• Zytokin-Dimer
• Rezeptor-Dimer
• Rezeptor-Tetramer
• Jak 1 / Tyk2
• Jak 1 /Jak2
• ISGF3 / AAF
• GAF
• ISRE
• GAS
Zwei Typen von Interferonen
IFNα/β
IFNγ
¾ Induktion von Klasse II MHC-Genen
+
±
+
+
±
+
+
+
+
+
¾ Verstärkung einer TH1 gewichteten, zellulären
Immunantwort und Hemmung einer TH2
gewichteten humoralen Immunantwort
?
+
?
+
+
+
+
+
¾ Hemmung von Tumorwachstum
+
+
+
+
?
+
¾ Wachstumshemmung von nicht-viralem
intrazellulären Pathogenen
±
+
Biologische Aktivität
¾ Induktion einer antiviralen Antwort
¾ Aktivierung von Monozyten/Makrophagen
¾ Hemmung des Zellwachstums
¾ Induktion von Klasse I MHC-Genen
¾ Verstärkung von Antigenprozessierung und
-präsentation
¾ Aktivierung von NK-Zellen
¾ Aktivierung zytotoxischer T-Zellen
¾ Modulation der Immunglobulin-Synthese
in B-Zellen
¾ Induktion von Apoptose
Erste Ereignisse nach Virusinfektion oder IFN-Stimulation
TLR3
IFNβ
Toll-like Rezeptoren
Signalvermittlung durch TLR
Signalvermittlung durch TLR
TBKI
IRF3
TBKI
TBKI
Frühe Phase: IRF3 vermittelt die initiale IFN-β Expression
IRF-3
IRF-E
IFN-β
Late
Späte
phase:
Phase:
IFN-β
Induktion
inducesvon
IRF-7
IFN-β
expression
und -α
IFN-α und -β induzieren eine positive “feedback” Antwort
IFN-α und -β induzieren eine positive “feedback” Antwort
positive feedback
IRF-3
IRF-E
IFN-β
IRF-7
IRF-E
IFN-α/-β
positive
feedback
Antivirale Aktivitäten von IFN
Antivirale Aktivitäten von PKR
IFN-α/β
PKR mRNA
inaktive PKR
dsRNA
Aktivierung durch Dimerisierung an dsRNA
und nachfolgender S/T-Autophosphorylierung
Aktivierte PKR P
Phosphorylierung des
eukaryotischen Initiationsfactors 2α (eIF2 α)
Phosphoryliertes eIF2α blockiert
die Initiation der Translation
Translationsblock
Antivirale Aktivitäten von PKR
Häm
IFN lack of growth
factors
Installation of the
initiation-complex
PKR
PKR
60 S
Translationsblock
Antivirale Aktivität der OASE
IFN-α/-β
O- P O
O
2’-5’ OASE mRNA
inaktive 2’-5’ OASE
O- P O
O
dsRNA
aktive 2’-5’ OASE
2’-5’ oligo An
n ATP
2’-5’ PDE
RNase L
RNase L
(inaktiv)
(aktiv)
mRNA
ATP + (n-1) AMP
Nukleotide
Degradation von mRNA
Antivirale Aktivität von MX GTPases
IFN-α/-β
Mx mRNA
GTP
GDP
MxA
Nukleokapsid Transport
GTP
Mx
GDP
Mx1
Transkription
Beeinträchtigung der viralen
Transkription
Antivirale Aktivität der MHC-Rezeptoren
IFN-α/-β
IFN-γ
MHC-I mRNA
MHC-II mRNA
MHC-I
MHC-II
Präsentation von
viralem Antigen
MHC-I
Interferon γ
Ursprünglich als “macrophage-activating factor” bezeichnet
Synthetisiert durch:
• CD4+ T Helfer Zellen (Th1)
• CD8+ zytotoxische Lymphozyten
• B-Zellen
adaptive
immune
response
• natural killer cells (NK)
• Antigen präsentierende Zellen
(Monozyten/Makrophagen, Dendritische Zellen)
APC*
IL-12,18
NK*
MΦ
T-cells
early host
defense
IFNγ
Expression of IFN-γ by T-helper cells
naive T-cells
Th0: IL-2, IFN-γ, TNF-β, IL-4, IL-10
T Helfer Zellen
MΦ
Th1: IL-2, IFN-γ, TNF-β
Zell-vermittelte
Immunität
Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
Humorale
Immunität
IFNGR-expression on T-helper cells
CD4+ Th1: Level von IFN-γR †
Weitere Proliferation
CD4+ Th2: Level von IFN-γR …
Einleitung der Apoptose
IFNγ induziert Apoptose
IFNγ vermittelt die Umstellung vom Th2 auf
den Th1 Phänotyp