angeboren erworben Komponenten und Aufbau des Immunsystems
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angeboren erworben lebensnotwendig gut es zu haben „ready to go“ braucht etwas mehr Zeit Zellen besitzen Effektorfunktion (Phagozyten) Keine basale EffektorFunktion (Lymphozyten) Erkennung über „PAMPs“ hoch variable Erkennungsrezeptoren 1 Komponenten und Aufbau des Immunsystems 1) Zelltypen 2) angeborene und erworbene Immunität 3) humorale und zelluläre Immunfunktion 2 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials“ Phagozyten MBL Innate immune system „innate like“ Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten3 1 Anti-mikrobielle Subtanzen z.B. Defensine, Lysozym… 4 Überblick: Komplementkaskade 5 Klassischer Weg: Initiiert durch C1 6 2 Klassischer Weg: Generierung von C3-Konvertase (=C4bC2b) Protease-Kaskade: Signal-Amplifikation (vgl. Blutgerinnung) Regulation: Aktiv nur an Oberflächen körpereigene Zellen tragen Regulatoren 7 Spaltung des C5 Leitet die späte Kaskade ein. In C5-Spaltung konvergieren die 3 Wege der Komplementkaskade. 8 Spaltung des C5 Leitet die späte Kaskade ein. In C5-Spaltung konvergieren die 3 Wege der Komplementkaskade. Anaphylatoxine: Chemotaxis Aktivierung des „membrane attack complex“ 9 3 Der fertige „membrane-attack“-Komplex erzeugt ein Loch in der Zellmembran 10 Überblick: Komplementkaskade, die wichtigsten Komponenten und Aktivitäten 11 12 4 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials“ Phagozyten MBL Innate immune system „innate like“ Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten 13 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials“ Phagozyten MBL Innate immune system „innate like“ Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten 14 • Ende 1. Stunde 15 5 • Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 16 17 18 6 Makrophagen werden durch Pathogenkontakt aktiviert, nehmen diese auf und leiten eine Entzündungsreaktion ein 19 Makrophagen werden durch Pathogenkontakt aktiviert, nehmen diese auf und leiten eine Entzündungsreaktion ein PRR 20 Lösliche Mediatoren I: Antibakterielle Substanzen angeboren pH-Absenkung H2O2 , O2 , OH,OClNO anti-mikrobielle Peptide Lysozym, saure Hydrolasen Kompetitoren (Fe, Vit B12) erworben aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 7 „Respiratory burst“ = explosionsartige Zunahme des oxidativen Stoffwechsels in Makrophagen und Neutrophilen Septische Granulomatose: Wegen einer defekten NADPH-Oxidase können keine Sauerstoffradikale und –radikalverbindungen gebildet werden => von Phagozyten aufgenommene Bakterien und Pilze werden nicht abgetötet, uU im ganzen Organismus disseminiert (Sepsis); besonders schwere Infektionsverläufe. 22 Lösliche Mediatoren II: Zytokine/Chemokine angeboren IL-1 IL-6 IL-8 (CXCL8) IL-12 TNFα Rekrutierung von Neutrophilen/Lymphozyten Akute-Phase-Proteine Entzündungsreaktion adaptive Immunantwort erworben aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 angeboren Rekrutierung von Neutrophilen/Lymphozyten Akute-Phase-Proteine Entzündungsreaktion adaptive Immunantwort erworben aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 8 • http://www.mhhannover.de/vorlesung_unterlagen.html 25 Die Zytokine TNFα, IL-1 und IL-6 haben vielfältige Wirkung und helfen so, die Immunantworten auf Infektionen zu koordinieren 26 CRP 27 9 Zytokine lassen sich in wenige Untergruppen einteilen, die strukturell identische Merkmale aufweisen. Dies gilt auch für die Zytokinrezeptoren 28 Rekrutierung von Leukozyten an den Ort der Entzündung 29 Phagozyten adhärieren an Gefäßendothel mittels Integrinen LAD (Leukozyten-Adhäsions-Defizienz): Klassische Form betrifft Integrin β2-Expression; nicht auf Zellopberfläche, weswegen LFA-1 und CR3 nicht exprimiert sind => mangelhafte Leukozytenadhäsion => Sehr suszeptibel für bakterielle Infektionen und Defekte in der Wundheilung. 30 http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-LeucocyteAdhesionDeficiency.pdf 10 Neutrophile verlassen den Blutkreislauf und wandern zu Infektionsherden 31 32 angeboren vs. adaptiv 33 11 Eine Infektion und die darauf ausgelöste Immunantwort kann in mehrere Stadien eingeteilt werden 34 Die wesentlichen Funktionen der Entzündung sind… • Rekrutierung zusätzlicher Effektorzellen (und damit der von ihnen synthetisierten löslichen Mediatoren) sowie weiterer löslicher Effektormoleküle wie Antikörper und Komplementproteine, mit dem Ziel, Pathogene möglichst vor Ort schon zu vernichten. • Aufbau einer physikalischen Barriere (mikrovaskuläre Koagulation) mit dem Ziel, Pathogenverbreitung einzudämmen. • Einleitung der Wundheilung mit dem Ziel, zusätzliche pathogene Belastung zu verhindern. • => Die Gefahren einer Infektion unterbinden oder wenigstens eindämmen und gleichzeitig eine adaptive Immunantwort initiieren. 35 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Lymphatischer Antigen-spezifischer Lymphozyt Follikel Makropinsom Reife dendritische Zelle regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt innerer Cortexbereich Mark 36 12 37 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen angeborenes Immunsystem Dendritische Zellen adaptives Immunsystem 38 39 13 Der Verlauf einer typischen Antikörperantwort Sekundärantwort Primärantwort Antikörper (μg ml-1 Serum) LagPhase Reaktion auf Antigen A Reaktion auf Antigen B Anti gene A +B Antigen A Tage 40 Der Verlauf einer typischen Antikörperantwort Sekundärantwort Primärantwort Antikörper (μg ml-1 Serum) LagPhase Immunologisches Gedächtnis Reaktion auf Antigen A Reaktion auf Antigen B Antigen A Anti gene A +B Tage 41 • Ende 2. Stunde (evtl noch ein paar mehr folien) 42 14 • Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 43 Die Verteilung der lymphatischen Gewebe im Körper Rachenmandel (Polyopen) Gaumenmandeln rechte subklavikuläre Vene Linke klavikuläre Vene Thymus Lymphknoten Herz Niere Milz Ductus thoracicus Peyersche Platten im Dünndarm Blinddarm Dickdarm Lymphgefäße Knochenmark 44 angeboren vs. adaptiv 45 15 Lymphknoten 46 Lymphgefäße • Ca. 1012 αβT-Zellen im Menschen viel! • Nur ca. 6000 spezifisch für ein best. Epitop, z.B. Influenza Virus HA wenig • Influenza-infizierte Person mehrere Million Viruspartikel praktisch nichts! 47 • Lymphozyt - Durchmesser: ~ 10 µm = 10x10-6 m • Lymphozyt - Volumen: 5x10-13 m3 • Körpervolumen (100 kg): 0.1 m3 • Aufenthaltswahrscheinlichkeit eines Lymphozyten: 1:500 Mrd. • bei 6000 identischen Lymphozyten: 1:314 Mio. 48 16 49 Lymphknoten 50 Lymphgefäße 4 Hauptphasen der Lymphozytenadhäsion Rollen Aktivierung Adhäsion Diapedese 51 17 T-Zellen in efferenter Lymphe Retention von T-Zellen im Lymphknoten Figure 10-8 im Zuge der Aktivierung Zeit nach Infektion (Tage) 52 Innate vs. adaptive 53 18
