Lymphozyten
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Komponenten und Aufbau des Immunsystems 1) Zelltypen 2) angeborene und erworbene Immunität 3) humorale und zelluläre Immunfunktion 50 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials Phagozyten MBL Innate immune system „innate like Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten 51 Anti-mikrobielle Subtanzen z.B. Defensine, Lysozym… 52 Überblick: Komplementkaskade 53 Klassischer Weg: Initiiert durch C1 54 Klassischer Weg: Generierung von C3-Konvertase (=C4bC2b) Protease-Kaskade: Signal-Amplifikation (vgl. Blutgerinnung) Regulation: Aktiv nur an Oberflächen körpereigene Zellen tragen Regulatoren 55 Spaltung des C5 Leitet die späte Kaskade ein. In C5-Spaltung konvergieren die 3 Wege der Komplementkaskade. 56 Spaltung des C5 Leitet die späte Kaskade ein. In C5-Spaltung konvergieren die 3 Wege der Komplementkaskade. Anaphylatoxine: Chemotaxis Aktivierung des „membrane attack complex 57 Der fertige „membrane-attack -Komplex erzeugt ein Loch in der Zellmembran 58 Überblick: Komplementkaskade, die wichtigsten Komponenten und Aktivitäten 60 61 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials Phagozyten MBL Innate immune system „innate like Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten 62 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen „anti-microbials Phagozyten MBL Innate immune system „innate like Komplement Lymphozyten Interferone adaptive immune system Effektor Antikörper Lymphozyten 63 • Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 64 65 Makrophagen werden durch Pathogenkontakt aktiviert, nehmen diese auf und leiten eine Entzündungsreaktion ein 67 Makrophagen werden durch Pathogenkontakt aktiviert, nehmen diese auf und leiten eine Entzündungsreaktion ein PRR 68 Lösliche Mediatoren I: Antibakterielle Substanzen angeboren pH-Absenkung H2O2, O2, OH,OClNO anti-mikrobielle Peptide Lysozym, saure Hydrolasen Kompetitoren (Fe, Vit B12) aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 erworben „Respiratory burst = explosionsartige Zunahme des oxidativen Stoffwechsels in Makrophagen und Neutrophilen Septische Granulomatose: Wegen einer defekten NADPH-Oxidase können keine Sauerstoffradikale und –radikalverbindungen gebildet werden => von Phagozyten aufgenommene Bakterien und Pilze werden nicht abgetötet, uU im ganzen Organismus disseminiert (Sepsis); besonders schwere Infektionsverläufe. 70 Lösliche Mediatoren II: Zytokine/Chemokine angeboren IL-1 IL-6 IL-8 (CXCL8) IL-12 TNFα Rekrutierung von Neutrophilen/Lymphozyten Akute-Phase-Proteine Entzündungsreaktion adaptive Immunantwort erworben aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 angeboren Rekrutierung von Neutrophilen/Lymphozyten Akute-Phase-Proteine Entzündungsreaktion adaptive Immunantwort erworben aus: Martin, F et al. (2001), Curr. Opin. Immunol.,13: 195-201 Die Zytokine TNFα, IL-1 und IL-6 haben vielfältige Wirkung und helfen so, die Immunantworten auf Infektionen zu koordinieren 73 CRP 74 Phagozyten adhärieren an Gefäßendothel mittels Integrinen LAD (Leukozyten-Adhäsions-Defizienz): Klassische Form betrifft Integrin β2-Expression; nicht auf Zelloberfläche, weswegen LFA-1 und CR3 nicht exprimiert sind => mangelhafte Leukozytenadhäsion => Sehr suszeptibel für bakterielle Infektionen und Defekte in der Wundheilung. 76 http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-LeucocyteAdhesionDeficiency.pdf Neutrophile verlassen den Blutkreislauf und wandern zu Infektionsherden 77 angeboren vs. adaptiv 78 Eine Infektion und die darauf ausgelöste Immunantwort kann in mehrere Stadien eingeteilt werden 79 Die wesentlichen Funktionen der Entzündung sind… • Rekrutierung zusätzlicher Effektorzellen (und damit der von ihnen synthetisierten löslichen Mediatoren) sowie weiterer löslicher Effektormoleküle wie Antikörper und Komplementproteine, mit dem Ziel, Pathogene möglichst vor Ort schon zu vernichten. • Aufbau einer physikalischen Barriere (mikrovaskuläre Koagulation) mit dem Ziel, Pathogenverbreitung einzudämmen. • Einleitung der Wundheilung mit dem Ziel, zusätzliche pathogene Belastung zu verhindern. • => Die Gefahren einer Infektion unterbinden oder wenigstens eindämmen und gleichzeitig eine adaptive Immunantwort initiieren. 80 Dendritische Zellen starten eine adaptive Immunantwort unreife dendritische Zellen halten sich in peripheren Geweben auf dendritische Zellen wandern über afferente Lymphgefäße zu regionalen Lymphknoten reife dendritische Zelle im inneren Cortexbereich Lymphatischer Antigen-spezifischer Lymphozyt Follikel Makropinsom Reife dendritische Zelle regionaler Lymphknoten naiver Lymphozyt innerer Cortexbereich Mark 81 82 humorale Funktionen Zelluläre Funktionen angeborenes Immunsystem Dendritische Zellen adaptives Immunsystem 83 84 Der Verlauf einer typischen Antikörperantwort Primärantwort Antikörper (μg ml-1 Serum) Sekundärantwort LagPhase Reaktion auf Antigen A Reaktion auf Antigen B Antigen A Antigene A+B Tage 85 Der Verlauf einer typischen Antikörperantwort Sekundärantwort Primärantwort Antikörper (μg ml-1 Serum) LagPhase Immunologisches Gedächtnis Reaktion auf Antigen A Reaktion auf Antigen B Antigen A Antigene A+B Tage 86 • Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 88 Die Verteilung der lymphatischen Gewebe im Körper Rachenmandel (Polyopen) Gaumenmandeln rechte subklavikuläre Vene Lymphknoten Linke klavikuläre Vene Thymus Herz Ductus thoracicus Niere Milz Peyersche Platten im Dünndarm Blinddarm Lymphgefäße Dickdarm Knochenmark 89 angeboren vs. adaptiv 90 Lymphknoten 91 Lymphgefäße • Ca. 1012 αβT-Zellen im Menschen viel! • Nur ca. 6000 spezifisch für ein best. Epitop, z.B. Influenza Virus HA wenig • Influenza-infizierte Person mehrere Million Viruspartikel praktisch nichts! 92 • Lymphozyt - Durchmesser: ~ 10 µm = 10x10-6 m • Lymphozyt - Volumen: 5x10-13 m3 • Körpervolumen (100 kg): 0.1 m3 • Aufenthaltswahrscheinlichkeit eines Lymphozyten: 1:500 Mrd. • bei 6000 identischen Lymphozyten: 1:314 Mio. 93 Lymphknoten 95 Lymphgefäße 4 Hauptphasen der Lymphozytenadhäsion Rollen Aktivierung Adhäsion Diapedese 96 T-Zellen in efferenter Lymphe Retention von T-Zellen im Lymphknoten Figure 10-8 im Zuge der Aktivierung Zeit nach Infektion (Tage) 97 angeboren vs. adaptiv 98
