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Immunpathologie und Ernährung 1. Ernährung und Immunfunktion 2 Entzündung und Stoffwechsel 2. • Mechanismen der Entzündung • Überernährung und Entzündung • Mangelernährung und Entzündung • Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz 3. Darm und Entzündung • D Darm-assoziiertes ii t IImmunsystem: t IImmunität ität und d Toleranz T l • Gastrointestinale Infektionen • Ch Chronisch i h entzündliche t ü dli h Darmerkrankungen D k k • Glutensensitive Enteropathie • L b Lebensmittelallergie itt l ll i Übernährung und Mangelernährung Überernährung g StoffwechselStoffwechsel Infektion und imbalanz Entzündung Mangelernährung Metabolismus und Entzündung Metabolismus H Hunger Infektion/Trauma PEM Adaptation Hypermetabolismus Protein und/oder Energie Mangelernährung Marasmus Marasmus: Endzustand (Monate bis Jahre) eines Protein- und Energiemangels durch verminderte Kalorienzufuhr. Patienten sind vollständig abgemagert ohne subkutanes Fett mit allgemeinem Muskelschwund und Dehydrierung. Protein und/oder Energie Mangelernährung - Kwashiorkor Kwashiorkor: Proteinmangel während verhältnismäßig kurzen Stresssituationen (Wochen) bei mäßigem Energiemangel. Verminderte Proteinzufuhr oder metabolische Reaktion auf Stress. Stress Symptome sind die Bildung von Ödemen (peripher und/oder Ascitis) bei noch vorhandenem subkutanem Fett, Wachstumsretardierung und schlechte Wundheilung. Marasmus und Kwashiorkor • Marasmus wird vorwiegend durch ein chronisches Energiedefizit verursacht ((wasting). g) Marasmus ist gekennzeichnet g durch das Verschwinden von subkutanem Fett- und Muskelmasse. Vorkommen bei hypermetabolischer Stresssituation (Trauma/Sepsis) und ungenügender Zufuhr. • Kwashiorkor wird durch eine Aminosäuredefizienz verursacht (Mangelernährung) und durch die Bildung freier Radikale. Kwashiorkor ist gekennzeichnet durch Ödembildung. Vorkommen bei primärer Malnutrition und sekundärer Malnutrition als Folge g einer Primärerkrankung (Krebs, pulmonale und kardiale Erkrankungen, HIV) • Marasmischer Kwashiorkor wird durch extreme Gewichtsabnahme (wasting) und durch Ödembildung gekennzeichnet. Eine Kombination aus chronischem Energiedefizit und chronisch /akutem Proteindefizit. „Welcome“ Klassifikation von PEM % der Referenzwerte Gewicht/Alter Subklinische PEM Marasmus Kwashiorkor Marasmischer K Kwashiorkor hi k Ödeme 80 – 60% < 60% ≤ 60% + < 60% + BMI Klassifikation von PEM BMI (kg/m2) ≥ 18,5 – 25,0 < 18,5 18 5 17,0 – 18,4 16,0 – 16,9 < 16,0 16 0 Klassifizierung Normal PEM - Grad I - Grad II - Grad G d III Prävalenz von PEM in Entwicklungsländern Untergewicht ( d (underweight) i ht) Weight-for-age Z-Wert von weniger (<) als -2 SD Stunting (Verkümmerung) Height-for-age Z-Wert von weniger (<) als -2 SD g ((Siechen)) Wasting Weight-for-hight g g Z-Wert von weniger g ((<)) als -2 SD SD: Standard Deviation (Standardabweichung) Protein und/oder Energie Mangelernährung Auswirkungen einer Protein-Energie Mangelernährung (PEM): 1. Reduzierte Zell-vermittelte Immunität 2. Erhöhte Bildung g kataboler Hormone wie Glucocorticoide (Hungerstress) 3. Erhöhte Frequenz und Schweregrad von Infektionen (Pneumonie Bakteriel und viral induzierte Diarrhoe (Pneumonie, Diarrhoe, Masern, Tuberkulose, HIV) 4. Thymus y Atrophie p und Abnahme lymphoider y p Gewebe in der Peripherie 5. Hpothermisch, Hypoglykamisch, Dehydriert, Herzfunktionsstörungen Mikronährstoffmangel Herzfunktionsstörungen, Mikronährstoffmangel, Veränderung der Schleimhautoberflächen (Absorptionsstörungen und Diarrhoe) PEM und Infektionsanfälligkeit Verminderte Nährstoffaufnahme Anorexia Malabsorption Verstärkte Nährstoffverluste Gewebeschädigung Diarrhoe Protein Energiemangel und Infektionen Protein-Energiemangel Aktivierung des Immunsystems und Entwicklung von Entzündungprozessen Erhöhter Nährstoffbedarf Todesursachen bei Mangelernährung (Müller and Krawinkel 2005 CMAJ) Mangelernährung ist direkt verantwortlich für 300.000 Todesfälle pro Jahr und ist indirekt verantwortlich für die Hälfte aller Todesfälle bei Kindern in Entwicklungsländern Katabolismus beim Hungerstoffwechsel ACTH ↑ Katecholamine und Glucocorticoide ↑ Leptin ↓ Lipolyse ↑ 1 Gehirn 2 Muskel 5 D Darm Fett AS ↑ 3 4 Gluconeogenese ↑ Gl Ketokörper ↑ Insulin ↓ Glucagon↑ Leber Pankreas N Retentio on oder Ve erlust (g g/Tag) Abnahme der N-Reserven und Körpergewicht 8 7 6 5 4 3 2 1 15 25 35 Fettfreie Körpermasse (kg) Komponente Gewicht Fett Fettfreie Körpermasse Extrazellulärflüssigkeit Kontrolle 24 Wochen (1500kcal, 50 g Protein) 69.5 kg (100%) 9.7 ((14%)) 39.6 (57%) 16.7 (24%) 53.6 kg - 6.9 kg g - 9.7 kg + 0.7 kg Unterschied (%) -23 -71 -24 +4 Hungerstoffwechsel und Adaptation Hungerstoffwechsel und Adaptation Nerven 47g Niere/Leber Aminosäuren Protein 20g TG 140g Glyzerin 15g Glukoneogenese g O2 Fettsäuren 150g ~P H 2O Fettsäuren 112g Erythrocyten Leukocyten 36g 50g Ketonkörper Fettgewebe Glykogen CO2+H2O 44g Glucos se 80g Muskel ~P O2 ~P Lactat + Pyruvat Herz, Nieren Herz Muskel ~P O2 CO2+H2O Urin Im Hunger, Adaptation (5-6 (5 6 Wochen) (24 h, basal 1500 Kalorien) 14g 10g Ketonkörper =~100mmol Hungerstoffwechsel und Adaptation Glc un nd Keto onkörper im Blu ut (mm mol/l) Hungerstoffwechsel und Adaptation β-Hydroxy-Buttersäure Glucose Harnstoff (Kreatinin, Harnsäure, Ammoniumionen) 6 F i Fettsäuren Freie F tt ä 1 10 40 Stic ckstoff im i Urin (g/Tag g) 28 6 Hungerstoffwechsel und Adaptation Adaptation Chronischer Protein-Energie-Mangel Protein Energie Mangel Zustand Hypermetabolismus Protein-Energie Mangelernährung Verringerung der Energiezufuhr (Energiedefizit) Energiespeicher Glukose - 170 kJ Glykogen - 2500 kJ P t i - 100,000 Protein 100 000 kJ (M (Muskel) k l) Fett - 400,000 kJ Verringerung der Energieabgabe (Bewegung wird reduziert und Grundumsatz abgesenkt) Fett wird mobilisiert Fettfreie Körpermasse (Muskelprotein) wird langsam g verringert g (1 kcal = 4.184 kJ) Wasting – subkutaner Fettabbau und Proteinkatabolismus Blutglukose wird durch Aminosäuren und d Glyzerin Gl i in i der d Glukoneogenese Gl k aufrechterhalten Adaptive Thermogenese und „Catch-up fat“ Phänomen Adaptive Thermogenese und „Catch-up fat“ Phänomen Unterernährung und T Zellphänotyp bei Infektionen T Zellen in MNI weniger stark aktiviert (CD69+) als in WNI (Najera et al. 2001 J. Nutr. Immunol.) Gedächtnis CD4+ T Zellen (T helferzellen) (CD45RA RO ) (CD45RA-RO+) WN 19.4 % Well nourished WNI 28.1 % WN + Infektionen MNI 20.3 % Malnourished + Infektionen I f kti Übergangs CD4+ T Zellen (CD45RA+RO+ ) WN 7.5 % WNI 8.8 % MNI 11 4 % 11.4 Naive CD4+ T Zellen (CD45RA+RO-) WN 71 4 % 71.4 WNI 62.3 % MNI 68.2 % Najera et al. 2001 Clin. Exp. Immunol. Thymusatrophie, Mangelernährung und Hormonstatus Katabol Anabol Leptin stimuliert die Thymusfunktion 0,20 0,15 0 10 0,10 0,05 0 00 0,00 Thymocy ytes (x106) Th hymus (wt/100 0g body wt) 0,25 Ad libitum Starvation/PBS Starvation/Leptin Howard et al. 1999 J. Clin. Invest. Leptin verhindert die Thymusatrophie in der ob/ob Maus Thymocyten 80,6% 48,4% CD4/CD8 double positive cells in Wildtyp Maus CD4/CD8 double positive cells in ob/ob Maus ad libitum 84,8% CD4/CD8 double positive cells in ob/ob Maus + Leptin Howard et al. 1999 J. Clin. Invest. Leptin verhindert Thymozytenapoptose in der ob/ob Maus Thymocyten Wild type mice 2% Ad libitum-fed ob/ob mice 21% Leptin-treated ob/ob mice 2% Apoptoserate Howard et al. 1999 J. Clin. Invest. Mangelernährung, Immundefizienz und Infektionen Anatomie des Immunsystems Zusammenfassung 1. Mangel/Unterernährung führt zu Immundefizienzen und Infektionen füh führen zu M Mangel/Unterernährung l/U t äh 2. Gewichtsverlust ist assoziiert mit Veränderungen des Hormonstoffwechsels und der Immunfunktion 3. Thymusfunktion und Masse sind korreliert mit dem Schweregrad der Unterernährung 4. Thymusatrophie ist assoziiert mit dem Schweregrad der Infektionen 5. Leptin als peripheres Hormon des Fettgewebes beeinflusst die Thymusfunktion Immunpathologie und Ernährung 1. Ernährung und Immunfunktion 2 Entzündung und Stoffwechsel 2. • Mechanismen der Entzündung • Überernährung und Entzündung • Mangelernährung und Entzündung • Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz 3. Darm und Entzündung • D Darm-assoziiertes ii t IImmunsystem: t IImmunität ität und d Toleranz T l • Gastrointestinale Infektionen • Ch Chronisch i h entzündliche t ü dli h Darmerkrankungen D k k • Glutensensitive Enteropathie • L b Lebensmittelallergie itt l ll i Metabolismus und Entzündung Metabolismus H Hunger Infektion/Trauma PEM Adaptation Hypermetabolismus Hypermetabolismus nach Trauma/Stress Stickstoffbilanz beim Hypermetabolismus Erkrankung Stickstoffbilanz Sti k t ffbil (g N pro 70 kg KG pro Tag) Schwere Verbrennung Polytrauma S Sepsis i Mangelernährung (PEM) -27 -18 -11,4 11 4 - 6,3 ± ± ± ± 5,0 6,0 5,9 9 1,4 Gesunder Mensch Nach 14 Tagen Fasten - 2,1 ± 5,9 Glutamin und kataboler Stress Kataboler Stress Trauma/Burns T /B Injury Sepsis Sepsis Sepsis Burns Burns S Surgery Surgery Surgery Surgery Su ge y Surgery Plasma Glutamine (mM) 0.60 0 60 0.78 0.53 0.78 0.38 0.62 0.83 0 65 0.65 0.46 0.69 0.60 0 60 0.62 0 0.70 70 0.51 0.37 0.62 0.30 0.30 0.50 0 0.48 48 0.36 0.59 0 0.70 0 0.48 Skelett Muskel Skelett-Muskel Glutamine (mM) 20 20.0 0 20.5 19.3 20.5 22.0 10 10.0 0 9.1 6.7 9.5 4.0 ND ND ND ND 18.5 20.0 00 9.5 10.0 00 ND ND, not determined Abnahme der Gln-Konzentration Referenz F Furstt ett al. l 1979 Askanazi et al. 1980 Roth et al. 1982 Askanazi et al. 1980 Milewski et al. 1982 Parry-Billings et al. 1990 Stinnet et al. 1982 P Parry-Billings Billi ett al. l 1992 Lund et al. 1986 Askanazi et al. 1978 Askanazi s a a e et a al. 1980 980 Powell et al. 1994 Postaggressionsstoffwechsel Leptin ↓ Lipolyse ↑ ACTH ↑ Catecholamine und Glucocorticoide ↑ Grundumsatz ↑ Wärmeproduktion ↑ 2 1 Darmbarriere ↓ 5 Insulin ↑ Glucagon↑ 4 Gluconeogenese ↑ K t kö Ketonkörper ↑ Akut-Phase-Proteine ↑ Glucose ↑ Entzündung ↑ ↓ Immundefizienz MOF Hyperglykämie Anti-oxidative Kap. ↓ 3 AS ↑ W ti Wasting Insulinresistenz Laktat ↑ N Verluste im Urin N-Verluste Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) Pathophysiologie der Pankreatitis Entzündungsvorgänge bei Sepsis Systemic inflammatory Response syndrome (SIRS) •Leukozytenaktivierung • Sepsis-assoziierte Gewebezerstörung Compensatory antiy response p inflammatory syndrome (SIRS) •Leukozytendeaktivierung • Sepsis-assoziierte Immundeppression Entzündungsvorgänge bei Sepsis Sepsis TH1 Zytokine und Entzündung SIRS TH2 Zytokine und Apoptose CARS Tod durch g g Multiorganversagen Tod durch Primär- und Sekundärinfektionen Frühe Phase Späte Phase Multiorganversagen bei Sepsis Multiorganversagen bei Sepsis Pathogenese der Sepsis Entzündungsmediatoren bei Sepsis Metabolismus und Entzündung Metabolismus H Hunger Infektion/Trauma PEM Adaptation Hypermetabolismus Infektion und Nährstoffversorgung Verminderte Nährstoffaufnahme Anorexia Malabsorption Verstärkte Nährstoffverluste Gewebeschädigung Diarrhoe Infektionen Aktivierung des Immunsystems und Entwicklung von Entzündungsprozessen Erhöhter Metabolismus Erhöhter Nährstoffbedarf Umverteilung Nährstoffen Verlauf der akuten und chronischen Infektion mit HIV-1 Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) Mit abnehmender b h d Z Zahl hl an CD4+ CD4 T Zellen Z ll steigt t i t die Wahrscheinlichkeit für opportunistische Infektionen und Krebsentstehung (Kaposi Sarkom) bei AIDS Patienten Verteilung der T-Zellen im Körper unter normalen Bedingungen Normal Naïve T Zellen Aktivierte T Zellen Gedächtnis T Zellen Apoptotische T Zellen T-Zellverteilung nach der Infektion mit HIV HIV Infektion HIV positive T Zellen Naïve T Zellen Aktivierte T Zellen Gedächtnis T Zellen Apoptotische T Zellen Immundeppression und chronische Entzündung bei HIV Plasma LPS Konzentrationen bei HIV Infektion HIV Infektion und Gewichtsverlust wasting Yarasheski et al. 1998 Am.J.Physiol. Wasting (WS) ist ein diagnostischer Marker für die Aggressivität der HIV-Infektion (AIDS). Schon 5 – 10% Gewichtsverlust (WS > 10%) sind assoziiert mit erhöhter Lethalität. Beziehung zwischen Infektionen und Mangelernährung Starke Abnahme des Body Mass Index (BMI) bei Patienten mit diagnostizierter aktiver pulmonaler Tuberkulose Van Lettow et al. 2003 Nutr. Reviews HIV Infektion/Tuberkulose und Mangelernährung HIV Infektion wirkt sich zusätzlich negativ auf den Verlauf des Body Mass Index (BMI) bei Patienten mit diagnostizierter aktiver pulmonaler Tuberkulose aus Van Lettow et al. 2003 Nutr. Reviews HIV Infektion und Mangelernährung Fawzi 2003 Clin. Infect. Disease Unterernährung und HIV Infektion Verminderte Nährstoffaufnahme Anorexia Malabsorption Verstärkte Nährstoffverluste Gewebeschädigung Diarrhoe Unterernährung und HIV Infektion Verschiebungen in der T-Zellimmunität und Metabolismus • Verstärkte hepatische Lipogenese (Lipodystrophie) • Erhöhte Insulinsensibilität (Starke Abnahme der Muskelmasse) • Erhöhter Grundumsatz • Opportunistische Infektionen • Zytokinproduktion (Entzündung) g g • Mangelernährung Erhöhter Nährstoffbedarf
