VL Modul Immunologie 1

Self / Non Self recognition
Bakk-Modul Immunologie
Prof. Dr. Albert Duschl
Self / Non-Self
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Das Immunsystem muß in der Lage sein, körpereigene Substanzen und Strukturen
(Antigene) von körperfremden zu unterscheiden: Self / Non-Self - Diskriminierung.
Wird ein Antigen als Non-Self erkannt, so muß das Immunsystem entscheiden, ob
eine Immunabwehr dagegen durchgeführt wird, oder ob das fremde Antigen toleriert
wird. Toleranz ist die häufigste Entscheidung!
Entscheidet sich das Immunsystem für eine Abwehrleistung, so muß entschieden
werden, welche Art von Abwehr durchgeführt werden soll. Dem Immunsystem stehen
unterschiedliche Möglichkeiten dafür zur Verfügung.
Als Non-Self können erkannt werden: Abiotische Entitäten, Parasiten, Bakterien,
Viren, virusbefallene Zellen, Tumorzellen, Transplantate, irrtümlich auch
körpereigene Antigene → Autoimmunerkrankungen und Allergene → Allergien.
Die Immunabwehr kann nach zwei Prinzipien erfolgen: Nach einer angeborenen
Immunität ("innate immunity") oder nach einer spezifischen Immunität ("adaptive
immunity") die erst nach der Geburt voll entwickelt wird. Evolutionär älter ist die
angeborene Immunität, die Thema dieser Vorlesung ist.
Infektion als Selektionsfaktor
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Infektionskrankheiten gehören zu den
stärksten Selektionsfaktoren. Bei einem
epidemischen Verlauf können in kurzer Zeit
grosse Teile einer Population erfasst
werden. Endemische Erkrankungen
selektieren ebenfalls durch erhöhte
Mortalität und Morbidität von sensitiven
Personen.
Non-self Erkennung ist auch ausserhalb der
Immunabwehr erforderlich, etwa wenn
aufgenommene Mikroorganismen als
Nahrung erkannt werden sollen. Der
Ursprung der Immunität liegt daher in der
grundlegenden Wahrnehmung der eigenen
Identität, die für alle Mehrzeller bewältigt
werden muß.
Cholerabaracke in
Hamburg, 1892
© Richard J. Evans: Tod in Hamburg
Pattern recognition
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Das Immunsystem kann Bakterien und Viren als
solche erkennen, wenn sie spezifische Muster
aufweisen die im Menschen fehlen. Diese Muster
sind oft repetitiv, was Erkennung durch das
Immunsystem grundsätzlich erleichtert.
(Repetitive) Muster werden von Pattern
Recognition Receptors (PRR) erkannt. Auch Viren
und Pilze besitzen repetitive Muster, können also
ebenfalls von solchen Rezeptoren erkannt werden.
Erkannt werden PAMPs (Pathogen Associated
Molecular Patterns).
Vorteil: Von Geburt an voll verfügbar, keine
Lernphase, rasche Reaktion, kaum Autoimmunität.
Nachteil: Begrenzte Auswahl geeigneter Muster,
keine Möglichkeit des Lernens (nicht geeignet für
Impfungen).
© Frontier High School, Red Rock, OK
http://scienceroom.frontierok.com
Influenza Virus
© Gary Whittaker, Cornell University
Adjuvans
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Als Bestandteile eines Adjuvans
sind PAMPs allerdings sehr gut
geeignet. Sie stimulieren hier
unspezifisch das Immunsystem.
Bsp. Complete Freund's Adjuvant*:
Abgetötete Mycobakterien plus
Mineralöl.
Für die Anwendung im Menschen
ist nur Alum zugelassen, es ist in
manchen Vakzinen enthalten.
Innate und adaptive Immunity sind
eng vernetzt, wie sich hier schon
zeigt. Das sind nicht zwei separate
Kontinente!
*Benannt nach Jules T. Freund
© Janeway: Immunobiology
TLR und ihre Interaktionen
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Toll like receptors (TLR) sind
Homologe zum DrosophilaRezeptorprotein toll.
Bisher sind in Maus und Mensch
13 TLR bekannt, aber nicht alle in
beiden Spezies
TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 sind
intrazellulär an endosomalen
Membranen lokalisiert. Sie haben
intrazelluläre Liganden.
Über Verwendung gemeinsamer
Signalmoleküle wie MyD88 ergeben
sich Möglichkeiten um Aktionen
verschiedener TLR zu koordinieren.
Corezeptoren können die
Erkennungsfähigkeiten von TLRs
weiter verändern.
© O'Neill, LA; Science 303:1481, 2004
Der Rezeptortyp
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TLR sind Typ1 Membranproteine.
Ligandenbindung und Signalerzeugung
finden auf verschiedenen Seiten der
Membran statt (wobei es sich um die
Cytoplasmamembran oder um eine
Endosomenmembran handeln kann).
Die ausgelösten Signale regulieren die
Transkription von Genen die mit
Entzündung und zellulärem Stress
zusammenhängen.
Die Signaldomäne ist homolog zu der
des IL-1-Rezeptors: Externe und
interne Signale können damit
Entzündung über die gleichen
Pathways induzieren („bakterielles
Pyrogen“ vs. „endogenes Pyrogen“.
© Medzhitov et al. Nat Rev Immunol 11:693-702 (2011)
TLR und Autoimmunität
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Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma
tauchen Autoantikörper gegen die
konstanten Teile von Antikörpern (Fc-Teil)
auf ("Rheumafaktor").
Ergebnisse im Mausmodell zeigen dass
Fc-erkennende Antikörper vom IgG2a
Subtyp im Komplex mit DNA gleichzeitig
an B-Zell-Rezeptor und TLR 9 binden
können. Die B-Zelle wird dadurch aktiviert.
Die Beobachtung erklärt, warum Rheumafaktoren auch im Verlauf normaler
Immunabwehr gegen Viren, Bakterien
oder Mykobakterien auftauchen können.
TLR können daher einen Beitrag zur
Autoimmunität leisten, im Allgemeinen ist
dafür aber die adaptive Immunität weit
wichtiger.
© Vinueasa and Goodnow,
Nature 416, 595 (2002)
TLR und ihre Liganden
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TLR erkennen neben
non-self auch selfKomponenten! Es gibt
also endogene
Agonisten.
Synthetische
Agonisten sind für
Laborzwecke nützlich,
könnten als
Immunaktivatoren
aber auch
therapeutisch wirken.
Synthetische
Antagonisten kommen
als
Entzündungshemmer
in Frage.
© Mills; Nature Rev Immunol 11:807-22 (2011)
DAMPs
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DAMPs (Damage Associated Molecular
Patterns) sind körpereigene
Komponenten die Nekrose anzeigen.
HMGB1, eine Komponente von
Chromatin, bindet an TLR2, TLR4 und
TLR9, stimuliert angeborene Immunität
also ähnlich wie Pathogene.
Der CD24/Siglec-G Komplex bindet
endogene Hitzeschockproteine, aber
keine PAMPs: Auf diese Weise kann die
Zelle exogene und endogene
Alarmsignale unterscheiden.
Zellaktivierung durch DAMPs wird
ermöglicht, aber doch eingedämmt.
© Bianchi and Manfredi,
Science 323:1683-4 (2009)
TLR is NOD everything
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NLR (NOD like receptors) sind
eine Familie von cytosolischen
PAMP Rezeptoren.
Typisch ist eine Struktur mit drei
Arten von Domänen:
LRR (leucin rich repeats) die an
die Agonisten binden
NACHT (Naip, CIITA, HET-E and
TP1) die Selbst-Oligomerisierung
erlaubt, und
CARD (caspase activation and
recruitment domain) oder eine
andere Art von Effektordomäne.
RIP2 ist eine ST-Kinase die IkBDegradation auslöst.
NLR induzieren Entzündung und
Apoptose.
© Carneiro et al., J. Pathol. 214:136-48 (2008)
NOD: Nucleotide-binding oligomerization domain
Peptidoglycane
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Peptidoglycane sind
Komponenten bakterieller
Zellwände.
NOD2 reagiert auf muramyl
dipeptide (MDP; box A) das
in Gram-neg. und Grampos. Bakterien vorkommt.
NOD1 reagiert auf mesodiaminopimelic acid (mDAP
oder ieDAP, box B),
hauptsächlich aus Gramneg. Bakterien.
Ob das direkte Liganden
sind ist bisher nicht klar.
Immunological Reviews
Volume 243, Issue 1, pages 9-25, 26 AUG 2011 DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01039.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-065X.2011.01039.x/full#f1
Nekrose
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Nekrose ist ungeplanter Zelltod, etwa durch
physische Verletzungen, Verbrennungen
oder durch Toxine. Auch Infarkte lösen
durch Sauerstoffmangel schnellen,
ungeplanten Zelltod aus.
Die Nekrose setzt aus den toten Zellen
endogene Muster (DAMPs) frei, die stark
entzündungsauslösend wirken: Bei Nekrose
liegt eine Verletzung vor, die voraussichtlich
Pathogenen und anderen Mikroorganismen
die Invasion des Körpers erlaubt.
Das Immunsysten reagiert daher auf
Verletzung sofort mit Entzündung, dem
Immunprogramm das für die Abwehr von
Mikroorganismen spezialisiert ist.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Apoptose
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Apoptose ist geplanter Zelltod, ausgelöst
durch exogene und/oder endogene
Faktoren. Manche Auslöser können auch
beides sein: ROS (reactive oxygen species)
können extern zugesetzt werden, im Körper
durch Fremdstoffe erzeugt, oder endogen
von Immunzellen produziert werden.
Apoptose ist energieverbrauchend. Es
handelt sich um eines fixen Ablauf:
Kondensation des Chromatins,
Zellschrumpfung, „blasige“ Zellmembran
(Blebbing, Zeiosis), DNA-Fragmentierung
(DNA-Leiter), Fragmentierung des Kerns
und der Zelle.
Die Fragmente bleiben membranumhüllt, es
treten keine DAMPs aus und die
Zellfragmente können von Makrophagen
phagozytiert und verdaut werden.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Todesrezeptoren
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Apoptose kann vom Körper durch Antigene
wie etwa das CD 95 Antigen (= APO-1 = FasAntigen) ausgelöst werden – auch ausserhalb
von Immunprozessen.
Die entsprechenden Rezeptoren gehören zur
TNF-a-Familie (Tumor Nekrose Faktor). Trotz
ihres Namens lösen sie Apopotose aus.
Ein zweiter wichtiger Aktivierungsweg läuft
über Mitochondrien, wo Mitglieder der Bcl-2
Familie die Stabilität der Membran
beeinflußen. Einige wirken stabilisierend,
andere destabilisierend und damit Apoptoseauslösend.
In der Signalübertragung zur Apoptose sind
verschiedene Caspasen zentral
(Cysteinproteasen die C-terminal von
Asparaginsäuren spalten.
© Schütt/Bröker: Grundwissen Immunologie
Sepsis
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Innate Immunity trägt ein geringeres Risiko
von Autoimmunität als die adaptive
Immunabwehr. Bei einer überschiessenden
Innate Immunity Response kommt es jedoch
zum septischen Schock.
In dieser Situation haben Bakterien in grosser
Zahl den Körper besiedelt. Es wäre sinnvoll
die laufende Immunabwehr aufzugeben und
längerfristig wirkende Strategien anzuwenden.
Statt dessen läuft die Innate Immunity weiter,
obwohl sie die Bakterien nicht mehr beseitigen
kann, aber den Körper schädigt.
Problematisch ist vor allem die hohe
Produktion von TNF-a und IL-1. Septischer
Schock führt häufig zum Tod.
Stimulus und Response müssen genau
aufeinander abgestimmt sein.
© Gary Larson