NF-κB (nuclear factor `kappa-light-chain-enhancer` of activated B

NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
NF-κB ist ein spezifischer Transkriptionsfaktor, der in
praktisch allen Zelltypen und Geweben vorkommt.
Über die Bindung an bestimmte regulatorische
Abschnitte der DNA kann er die Transkription
abhängiger Gene beeinflussen. NF-κB hat zahlreiche
Zielgene und vermittelt unterschiedlichste Wirkungen.
Sonntag, 30. Juni 13
NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
★NF-κB[1] ist von großer Bedeutung für die Regulation
der Immunantwort, der Zellproliferation und des
Zelltodes.
★Die Aktivierung von NF-κB gilt als kritisch für die
Entstehung von Entzündungen. Schließlich erfüllt NFκB wichtige Funktionen im Bereich der Entwicklung
des Immunsystems und der lymphatischen Organe.
★Die Rolle von NF-κB in anderen Zusammenhängen
(z. B. im Nervensystem) ist Gegenstand
gegenwärtiger Forschung.
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NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
★ Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen wird NFκB auch mit zahlreichen Erkrankungen in
Zusammenhang gebracht. Dabei ist vielfach unklar,
inwieweit die Aktivierung von NF-κB tatsächlich
kausal in den Krankheitsprozess eingreift.
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NF kB
nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells
Es handelt sich bei NF-κB um fünf bzw. sieben
verschiedene Proteine, deren gemeinsames
Kennzeichen eine Domäne von etwa 300
Aminosäuren ist, die sogenannte Rel-HomologieDomäne.
Jeweils zwei Untereinheiten können in unterschiedlichen
Kombinationen aneinander binden und auf diese Weise
Dimere bilden.
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NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
★ NF-κB kann an ein spezifisches DNA-Motiv
von etwa zehn Basenpaaren, das sogenannte
κB-Motiv, binden. Das κB-Motiv wurde an
zahlreichen regulatorischen Bereichen in der
DNA nachgewiesen und unterliegt einer
gewissen Variabilität, die eine Feinregulation
hinsichtlich der unterschiedlichen NF-κBDimere erlaubt.
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NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
★ Die Bindung von NF-κB an das DNA-Motiv
führt in den allermeisten Fällen zu einer
verstärkten Transkription der davon
abhängigen Gene
★ je nach Dimerzusammensetzung beobachtet
man auch (seltener) eine Repression der
Transkription.
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NF-κB
(nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of
activated B-cells)
★ Man geht derzeit davon aus, dass größenordnungsmäßig - in etwa 500[3]
verschiedene Gene von NF-κB reguliert
werden. Darunter fallen viele Zytokine und
Adhäsionsmoleküle, die eine bedeutende
Rolle bei der Regulation des Immunsystems
spielen.
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Sonntag, 30. Juni 13
In einigen wenigen Zelltypen ist NF-κB immer
im Zellkern vorhanden und damit konstitutiv
(d. h. ohne Einwirkung von äußeren Stimuli)
aktiv. Dies betrifft beispielsweise BLymphozyten und dendritische Zellen.
In den meisten anderen Zelltypen dagegen
liegt NF-κB inaktiv im Zytoplasma vor und hat
deswegen keinen Zugang zu der im Zellkern
befindlichen DNA.
Die Retention im Zytoplasma wird erreicht
durch inhibitorische κB-Proteine (IκBα), die an
NF-κB binden und es so deaktivieren.
NF kB
nuclear factor
'kappa-light-chain-enhancer'
of activated B-cells
Sonntag, 30. Juni 13
Sonntag, 30. Juni 13
Zu den Stimuli, die eine Aktivierung von NF-κB
auslösen können, zählen
•
Wachstumsfaktoren,
•
Zytokine (z. B. TNF-α und IL-1β),
•
bakterielle und virale Antigene (z. B.
Lipopolysaccharide oder doppelsträngige RNA)
•
chemisch-physikalische Noxen (Bsp.: UV-Strahlung,
freie Radikale).
•
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Eine derartige Stimulation bewirkt eine Änderung
der Aktivität zellulärer Signalwege, die häufig durch
Phosphorylierung vermittelt werden. Unter den für
NF-κB bedeutsamen Signalwegen ist der MAPKinase-Weg wichtig.
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NF kB
Die gemeinsame Endstrecke der Aktivierung von NFκB besteht in der Aktivierung des IκBα-KinaseKomplexes (IKK), der die IκBα-Proteine
phosphoryliert und damit deren Ubiquitinylierung und
Abbau durch das Proteasom einleitet.
NF-κB-Moleküle werden somit von ihren Inhibitoren
freigesetzt und können nun in den Zellkern gelangen,
wo sie ihre spezifischen Funktionen ausüben.
IκBα wird schnell resynthetisiert um erneut seine
inhibitorische Kontrolle von NF-κB aufzunehmen.
Sonntag, 30. Juni 13
Sonntag, 30. Juni 13
• Charakteristisch für NF-κB ist die schnelle
Aktivierung, die schon wenige Minuten nach der
Stimulation einsetzt. Dies ist darauf zurückzuführen,
dass keine zeitaufwendige Synthese neuer Proteine
für die Aktivierung notwendig ist, liegt NF-κB doch
bereits funktionsbereit im Zytoplasma vor und muss
nur noch von seinem spezifischen Inhibitor
freigesetzt werden.
• Ein weiteres Kennzeichen von NF-κB ist seine
geringe Spezifität, denn die Gene unter seiner
Kontrolle sind überaus zahlreich. Diese
Charakteristika prädestinieren NF-κB für den Einsatz
bei Prozessen, die eine schnelle und umfassende
Änderung der Gentranskription erforderlich machen.
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•
•
TLR - toll like receptor
•
TRAF6 - TNF receptor associated
factor
•
RIP - receptor-interacting protein
(RIP) kinase family
•
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IRAK4 - Interleukin-4 receptorassociated kinase
Receptor-interacting protein (RIP) kinase family
Beispiele für durch NF-κB regulierte Gene
Cyclooxygenase-2 (COX-2)
Wahrscheinlich wird die Cyclooxygenase-2 durch NFκB verstärkt transkribiert.
NF-κB wäre dann ein intrazellulärer Weg, über den
TNF-α und IL-1β zur vermehrten Bildung von
Prostaglandin-E2 führen.[4]
Ähnlich wird das Interleukin-6 durch NF-κB verstärkt
transkribiert.
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Beispiele für natürliche Inhibitoren von NF-κB
Tocotrienole
Allicin
Genistein
Quercetin
Ginkgo
Curcumin
EGCG
Diese Stoffe sind die wirksamen Bestandteile von
Knoblauch, Rotklee, Ginko biloba, Gelbwurz (Kurkuma),
grünem Tee, Traubenkernöl und rotem Palmöl.
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NF kB
Sonntag, 30. Juni 13
NF kB und Laquinimod (MS Therapie)
Laquinimod exhibits its effect via NFkB signaling inhibition resulting in
reduction of pro-inflammatory cytokines.
Glatiramer acetate (GA), a disease-modifying treatment for relapsing
remitting MS (RRMS), is an immunomodulator that significantly inhibits
disease activity in EAE.
GA was shown to bind to various class II major histocompatibility
complex (MHC) molecules and to inhibit T cell responses against
several myelin antigens.
INFb (Beta-Interferon) is also effective in reducing inflammatory activity
in EAE.
IFN-’s complex mechanisms of action are not yet completely elucidated.
Although, using IFNbeta knock out mouse model, laquinimod efficacy
was shown to be IFNbeta independent, suggesting a distinctive
mechanism of action.
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