businessplan märz 2016

BUSINESSPLAN
MÄRZ 2016
“
InnoMedicas liposomales GlykanTargeting verbessert die Wirksamkeit
der Chemotherapie bei gleichzeitig
reduzierten Nebenwirkungen.
EXECUTIVE
SUMMARY
InnoMedica ist ein Schweizer Startup-Unternehmen mit
dem Ziel, eine innovative Krebstherapie zu entwickeln und
auf dem Schweizer und internationalen Markt einzuführen.
Mittels liposomalem Glykan-Targeting wird die Chemotherapie in erhöhter Konzentration in das Tumorgewebe gebracht. Dies führt zu einer verbesserten Wirksamkeit bei
gleichzeitig reduzierten Nebenwirkungen. Das zugrundeliegende Projekt Talidox wurde 2013 mit der Übernahme der
japanischen Yamazaki-DDS Co., Ltd. gestartet. Durch diese
Transaktion konnte InnoMedica ein umfangreiches Patentportfolio sowie 20 Jahre Forschungserfahrung auf
dem Gebiet des liposomalen Glykan-Targetings übernehmen und damit eine optimale Ausgangslage für die Entwicklung von Talidox sicherstellen. Ein liposomaler Targeting-Ansatz mit einem chemotherapeutischen Wirkstoff zu
moderaten Medikamentenpreisen differenziert sich klar
von der personalisierten Medizin im Hochpreissegment.
Aus diesem Grund schätzt InnoMedica den unternehmerisch unabhängigen Weg am erfolgversprechendsten ein.
Dieser Strategie folgend hat sich InnoMedica mit einer
firmeneigenen Entwicklung und Produktion in Marly
(Freiburg) als operativ eigenständiges Unternehmen aufgestellt. Die Produktion ist von Swissmedic GMP-zertifiziert
und hat die Bewilligung für die Herstellung von Arzneimitteln erhalten.
InnoMedicas erstes Medikament Talidox verwendet einen
gängigen Chemotherapie-Wirkstoff, Doxorubicin, und verpackt diesen biochemisch neu. Als Verpackung dienen
100 Nanometer kleine Lipidhüllen. Diese sogenannten
Liposomen werden an der Oberfläche modifiziert und
mit Glykan-Molekülen beschichtet. Diese Struktur macht
die Liposomen für das Immunsystem unsichtbar und die
Glykan-Moleküle haben die Fähigkeit, im Körper über ein
mehrstufiges Targeting Krebszellen aufzuspüren. Sobald
die Liposomen in der Krebszelle angekommen sind, öffnet
sich die Lipidhülle und der Inhalt, Doxorubicin, wird freigesetzt. So kann der Tumor zielspezifisch adressiert und behandelt werden.
Die Entwicklungsarbeiten von Talidox seit Projektbeginn
haben zu drei substantiellen technischen Innovationen geführt: das Verfahren zur Beladung des Liposoms mit Wirkstoff, die Auswahl der geeigneten Glykane sowie das Anbinden der Glykane am Liposom. Aktuelle Forschung in
Tiermodellen belegt die erhöhte Konzentration im Tumorgewebe und die hohe Wirksamkeit gegen die Vermehrung der Krebszellen. Die Nebenwirkungen, gemessen am
Gewichtsverlust der Tiere, sind zudem bei der Therapie
mit Talidox deutlich reduziert. Zurzeit konzentriert sich
die Entwicklung auf die weitere Optimierung der Targeting-Funktion und die Evaluation zusätzlicher Wirkstoffe.
InnoMedica plant, noch im laufenden Jahr eine erste
Produktvariante festzulegen und diese anschliessend
in der Klinik zu testen. In Zusammenarbeit mit der
Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) wurde ein entsprechendes Projekt für
die Studie Phase I/IIa bereits weitgehend erarbeitet und
mit CHF 1.6 Mio. budgetiert. Zur Studienfinanzierung sowie
der Finanzierung des Betriebsaufwandes während den
klinischen Studien ist eine Kapitalerhöhung per 31. Mai
2016 für die Beschaffung von CHF 4.4 Mio. (und einem
Greenshoe von CHF 845‘000) geplant. Sobald die klinischen Phase II Studien die Wirksamkeit des Produkts beim
Patienten bestätigen, ist eine weitere Kapitalerhöhung mit
Börsenkotierung ab Ende 2018 vorgesehen. Diese schafft
nicht nur die Voraussetzung für eine schnelle Markteinführung in der Schweiz, sondern auch für eine schrittweise
Erschliessung des internationalen Marktes - zuerst in
Deutschland, später unter Einbezug von Vertriebspartnern
in weiteren Ländern Europas und anschliessend in den
USA. InnoMedica erwartet erste Einnahmen aus Verkäufen
in der Schweiz frühestens ab Anfang 2019. Die klinische
Evaluation ist somit in einem relativ kurzen Zeitraum
möglich. Dies ist in der Verwendung eines bekannten Wirkstoffs begründet. Wirkungsspektrum, Nebenwirkungen und
Patientenpopulationen sind bereits dokumentiert und InnoMedica wurde im Registrierungsverfahren von Swissmedic
eine vereinfachte Zulassung verbindlich zugesichert. Insgesamt trägt dieses Wissen zu einer deutlichen Senkung
des Translationsrisikos bei.
InnoMedica wird von einem Team getragen, welches sich
durch eine generationenübergreifende Zusammenarbeit
von erfahrenen Verwaltungsräten und dem General Management mit einem hochqualifizierten jungen Forscherteam auszeichnet. Bedeutende Aktionäre haben einen Teil
ihrer Aktien zu vergünstigten Konditionen für ein Buy-InProgramm den Mitarbeitenden zur Verfügung gestellt. So
wird die junge Generation ohne Verwässerungseffekt in
das unternehmerische Interesse einbezogen. Bisher hat
InnoMedica in vier Finanzierungsrunden das Kapital bereits um CHF 3.3 Mio. erhöht. Das von den Aktionären
entgegengebrachte Vertrauen ist für das ganze Team
eine grosse Motivation. Nur durch das gemeinsame
Engagement der Aktionäre und des InnoMedica-Teams ist
es möglich, das Projekt Talidox zum Erfolg zu führen.
SEITE 03
INHALTSVERZEICHNIS
01 UNTERNEHMENSZIEL
Talidox
InnoMedica
6
7
02 TECHNOLOGIE UND PRODUKT
Wissenschaftliche Grundlagen
Produktentwicklung
Klinische Studien in Schweizer Spitälern
9
14
23
03 INFRASTRUKTUR
29
04 TEAM
36
05 MARKT UND KONKURRENZ
Markt
Vermarktung
Konkurrenz
Schutzrechte
06 RISIKOANALYSE
42
43
46
50
52
07 FINANZEN
Finanzplanung
Finanzierung
55
60
08 ANHANG
Literaturübersicht zur Vertiefung
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66
“
Das Engagement von bereits
mehr als 160 Aktionären ist für
das InnoMedica-Team eine grosse
Motivation, Talidox gemeinsam
bis zum Patienten zu bringen.
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01 UNTERNEHMENSZIEL
Die allermeisten werden im Laufe ihres Lebens mit dem
Thema Krebs in der Familie oder im Bekanntenkreis
konfrontiert. InnoMedica hat sich zum Ziel gesetzt, die
Krebstherapie mit einem neuartigen Ansatz massgeblich
zu verbessern. Dabei strebt InnoMedica für die Kosten
der Therapie ein nachhaltig sozialverträgliches Niveau
an. Kernelement des im Januar 2013 initiierten Projekts
Talidox (Targeted Liposomal Doxorubicin, TLD-1) ist die
Entwicklung eines Krebsmedikaments, welches diese Zielsetzung erreichen kann und in der Lage ist, dem heutigen
Trend nach immer teureren Behandlungen entgegenzuwirken.
TALIDOX™
Dem neuen Medikament Talidox liegt eine patentgeschützte Technologie zugrunde, welche Krebsmedikamente mittels natürlicher Nanocontainer gezielt zum Tumor transportiert. Die Nanocontainer sind der Funktionsweise von
Immunzellen nachempfunden. Sie sind mit Liganden
bestückt, sodass sie – ähnlich wie die weissen Blutkörperchen – Signale eines Tumors erkennen, diesen bis zum
Tumor folgen und das Medikament direkt im Tumor freisetzen können.
Mit der innovativen Technologie des Glykan-Targetings
verbessert InnoMedica die herkömmliche, systemische
Anwendungspraxis der Chemotherapie und erreicht eine
erhöhte Wirkstoffkonzentration im Tumorgewebe. Dies
verstärkt die therapeutische Wirkung und reduziert gleichzeitig die Nebenwirkungen (Abbildung 1).
Aktuelle Forschungsresultate belegen die Wirksamkeit der
patentgeschützten Technologie von Talidox. InnoMedica
beabsichtigt, Talidox nach pharmazeutischen Standards in
firmeneigenen, GMP-zertifizierten Labors in der Schweiz
selbst zu produzieren und die Behandlung ab 2019 schrittweise Patienten weltweit zugänglich zu machen. Als unabhängiges Unternehmen will InnoMedica damit einen
nachhaltigen Beitrag zu einer effektiven, schonenden und
bezahlbaren Krebstherapie leisten. Abbildung 2 zeigt die
drei Schlüsselelemente von Talidox und die daraus abgeleiteten Vorteile für die Krebsbehandlung.
In der Forschung erhalten liposomale Transportsysteme
und deren Navigation mittels Oberflächenmodifikationen
zunehmend Aufmerksamkeit. Jegliche Form von Entzündung wird vom Immunsystem gemäss dem von InnoMedica angewendeten Prinzip im Körper aufgespürt. Deshalb bietet InnoMedicas Technologie nicht nur grosse
Vorteile bei der Behandlung von Krebs, sondern auch
bei vielen anderen Krankheiten mit begleitenden Entzündungsprozessen wie Arthritis, Rheuma oder Arteriosklerose. InnoMedica unterhält eine Anzahl nationaler und
internationaler Forschungskollaborationen zur Entwicklung von Anwendungen gegen solche Krankheiten. Diese
Kooperationen liefern wertvolle Erkenntnisse, die vorerst
für die Anwendung in der Onkologie nützlich sind, später
aber auch attraktive Möglichkeiten für die Nutzung der
Technologieplattform in anderen Anwendungsbereichen
bieten.
NEUE THERAPIE MIT TALIDOX
HEUTIGE CHEMOTHERAPIE
GANZER
KÖRPER
VERTEILUNG DES
WIRKSTOFFS
GEZIELT
IM TUMOR
WIRKSAMKEIT
NEBENWIRKUNGEN
ABBILDUNG 1 Vergleich heute gängiger Chemotherapie und Talidox. Der Wirkstoff (türkis dargestellt) konzentriert sich bei Talidox hauptsächlich im
Tumorgewebe. Das aktive mehrstufige Targeting kann zu zwei Verbesserungen führen: Die Wirksamkeit wird erhöht und die Nebenwirkungen auf ein
Minimum reduziert.
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INNOMEDICA
InnoMedica hat heute Standorte in Bern und Zürich
(Management, Administration), Marly (Produktion), Zug
(Hauptsitz) und Ibaraki (Japan, Yamazaki-DDS Co., Ltd.).
Ursprünglich wurde InnoMedica Holding AG im Jahr
2000 als Finanzgesellschaft mit Hauptsitz in Zug gegründet. Anfänglich hat das Unternehmen hauptsächlich Investitionen im Bereich der Biochemie und Medizin
getätigt. Nach dem massiven Einbruch im Aktienmarkt
in Folge der Ereignisse vom 11. September 2001 wurde
das Unternehmen in einem Turn-Around-Projekt von
Dr. Herbert Früh und Dr. Peter Halbherr vorerst stabilisiert und dann schrittweise auf Investitionen in Startup-Unternehmen neu ausgerichtet. Erste Investitionen im
Bereich der liposomalen Targeting-Systeme erfolgten im
Jahr 2010 durch die Übernahme entsprechender Patente
von Dr. Denis Bron. Im Jahr 2012 entstand auf Initiative
des Projektleiters Pascal Halbherr mit Unterstützung
von Stéfan Halbherr und Andrea Zurkirchen der Kontakt
mit Dr. Noboru Yamazaki, der durch die Integration der
Yamazaki-DDS Co., Ltd. im Frühjahr 2013 seine bedeutenden Patente im Bereich des Glykan-Targetings bei InnoMedica einbrachte.
InnoMedica hat sich seither zu einem rein operativ tätigen Pharmaunternehmen gewandelt. Ein Verkauf des
Unternehmens wird nicht angestrebt. Vielmehr will InnoMedica ein unabhängiges, von einem breiten Aktionariat getragenes Schweizer Pharmaunternehmen sein.
Diese Unabhängigkeit ist eine strategische Voraussetzung
für das Erreichen des Ziels, Talidox bis zum Patienten und
in einen weltweiten Markt zu bringen. Pharmakonzerne
mit einer Hochpreisstrategie sehen beim Einsatz von
InnoMedicas Targeting Technologie in onkologischen
Anwendungen eine Konkurrenzierung teurer, eigener
Medikamente. Deshalb ist es für sie naheliegend, die
liposomale Technologie eher mit anderen Wirkstoffen als
den im Generikamarkt günstig erhältlichen Zytostatika
zu kombinieren. Dies wäre jedoch weiter im Einklang mit
der vorherrschenden Hochpreispolitik. InnoMedicas Erfahrungen aus der Präklinik weisen aber darauf hin, dass
die Zytostatika ein effizientes Mittel für die Krebsbekämpfung sind. Als Problem präsentieren sich vielmehr die Nebenwirkungen durch die systemische Verabreichung des
Medikaments, die sich mit einem Targeting wirkungsvoll
reduzieren lassen.
TALIDOX
Targeted =
Navigationssystem
Liposomal =
Transportmittel
Doxorubicin =
Chemotherapie
Aktive
Akkumulation
im Tumor
Schutz beim
Transport durch
den Blutkreislauf
Bekannter
Wirkstoff
Bessere
Wirksamkeit
Weniger
Nebenwirkungen
und Ermöglichung
längerer
Behandlungszyklen
Einfachere
Translation,
klinische Studie
und Registrierung
ABBILDUNG 2 Schematische Darstellung der drei Schlüsselelemente von
Talidox sowie die daraus abgeleiteten Vorteile des neuen Medikaments.
ZIELE VON INNOMEDICA:
• Entwicklung, Produktion und Vermarktung von
Talidox, einer neuartigen Krebstherapie, welche
- effizient wirkt
- Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert
- bei einer breiten Therapieanwendung zu
sozialverträglichen Kosten weltweit vermarktet
werden kann
• Aufbau einer Medikamenten-Pipeline für zahlreiche medizinische Anwendungen basierend auf
InnoMedicas Targeting-Technologie.
• Beibehaltung der Unabhängigkeit des Unternehmens mit einem Aktionariat, welches in einer
breiten Öffentlichkeit verankert ist und von einem
stabilen Kernaktionariat getragen wird.
• Börsengang nach dem Wirksamkeitsnachweis
von Talidox im Menschen.
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02 TECHNOLOGIE UND PRODUKT
InnoMedicas patentierte Technologie des Glykan-Targetings folgt dem Navigationsprinzip der Immunzellen
und fungiert als Plattformtechnologie mit Anwendungsmöglichkeiten in verschiedenen Bereichen. Mit dem Produkt Talidox wird InnoMedica die Technologie in einem ersten Schritt in der Onkologie Patienten zugänglich machen.
WISSENSCHAFTLICHE
GRUNDLAGEN
samer aufgelöst, bevor es den Wirkstoff freisetzt. Idealerweise geschieht dies erst im Innern der Krebszelle, deren
chemische Eigenschaften die Auflösung des Lipidmantels
bewirken. Die Verweildauer im Blutstrom ist dabei so
einzustellen, dass das Liposom nicht sofort ausgeschieden
wird, aber auch nicht unnötig lange im Blutstrom zirkuliert und am Ende die Reinigungsorgane belastet. Die Konstruktion eines Liposoms, welche diese Schlüsselfaktoren
berücksichtigt, ist somit eine wesentliche Voraussetzung
für die anschliessende Oberflächenmodifikation und ein
funktionierendes Glykan-Targeting.
Das theoretische Konzept von Talidox lässt sich in drei
Teile gliedern: Aufbau des Nanocontainers, Funktionsweise des Glykan-Targetings – also die Reise des Wirkstoffs
von der Injektion bis zur Krebszelle – sowie die Wirkstofffreisetzung in der Krebszelle.
AUFBAU DES LIPOSOMS
Die Targeting-Technologie von InnoMedica basiert auf
Liposomen mit einer intelligenten Oberflächenstruktur.
Damit der Wirkstoff sein Ziel – die Krebszelle – erreichen
kann, ohne im gesunden Gewebe unnötig Schaden zu verursachen, müssen drei Bedingungen erfüllt sein:
• Schutzfunktion
Der toxische Wirkstoff muss verpackt sein.
• Targeting-Funktion
Die wirkstoffbeladenen Nanocontainer müssen
spezifisch an die Krebszellen adressiert sein.
• Ausscheidungsfunktion
Der Wirkstoff, welcher nicht in den Tumor gelangt, muss
ohne Interaktion mit dem Stoffwechsel den Organismus
wieder verlassen.
Bei einer Chemotherapie mit Talidox wird der Wirkstoff
Doxorubicin von einer Lipidhülle umgeben. Die Lipide
bilden Liposomen, welche aus einer doppelwandigen
Lipidmembran bestehen, die einen Hohlraum umschliesst.
Auf der Oberfläche der Liposomen werden Proteine und
Zuckermoleküle (Glykan-Liganden) zur Adressierung der
Krebszellen angebracht (Abbildung 3). Das ganze Paket
ist etwa 100 Nanometer bzw. ein Zehntausendstel Millimeter gross und kann über eine mehrstufige Rezeptor-Kaskade Krebszellen im Körper aufspüren.
Der Aufbau der Lipidhülle beeinflusst die Schutz- sowie die
Ausscheidungsfunktion wesentlich. Je nach Zusammensetzung der Lipide wird das Liposom schneller oder lang-
LEGENDE
Lipide
Doxorubicin
Zuckermolekül
(Glykan)
ABBILDUNG 3 Aufnahme des InnoMedica-Liposoms mit einem Elektronenrastermikroskop (links) und entsprechender schematischer Aufbau des
Liposoms (rechts).
VORTEILE VON INNOMEDICA-LIPOSOMEN:
• CHEMISCHE STABILITÄT: Die Kombination von
natürlichen Lipiden in den richtigen Mengenverhältnissen führt zu chemisch stabilen, unilamellaren Liposomen.
• OPTIMALE VERWEILDAUER: Der Lipidmantel ist so
aufgebaut, dass die Liposomen Zeit haben, über die
Targeting-Funktion in das Gewebe zu gelangen. Der
Rest wird innert weniger Tage über Leber und Niere
ausgeschieden.
• IMMUNTOLERANZ: Die Oberfläche des Liposoms
ist so modifiziert, dass es als körpereigener Blutbestandteil akzeptiert und vom Immunsystem nicht
angegriffen wird. Diese Immuntoleranz macht wiederholte Behandlungen unproblematisch.
• MULTIFUNKTIONALITÄT: Die Liposomen können mit
unterschiedlichen Wirkstoffen beladen und für verschiedene medizinische Anwendungen eingesetzt
werden.
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DAS GLYKAN-TARGETING
Die Liposomen werden dem Patienten intravenös in die
Blutbahn injiziert. Über die Blutgefässe verbreiten sich
die Liposomen im ganzen Körper, wo sie nun grossen
physikalischen Kräften ausgesetzt sind. Damit die Liposomen nicht auseinanderbrechen und ihre Ladung frühzeitig freisetzen, müssen sie möglichst stabil gebaut
sein. Um die Krebszellen aufspüren zu können, müssen
sie zudem über längere Zeit vor den körpereigenen
Reinigungsmechanismen getarnt sein. Die Oberflächenmodifikationen von Talidox helfen den Liposomen diese
Tarnung zu erreichen und im Blutkreislauf über einen
längeren Zeitraum frei zu zirkulieren.
Krebsgewebe benötigt aufgrund der unkontrollierten
Zellteilung besonders viele Nährstoffe und baut deshalb
eine eigene Blutversorgung auf (Angiogenese). Die neu
ausgebildeten Blutgefässe sind durchlässiger und so
können im Krebsgewebe Liposomen bereits ohne aktives Targeting leichter aus der Blutbahn austreten.
Dank des Glykan-Targetings kann Talidox das Krebsgewebe aktiv erkennen. Dabei wird ein Mechanismus
genutzt, welcher von der Natur bereits seit Millionen
von Jahren erprobt ist. Befinden sich im Körper kranke
Zellen, geben diese ein Signal in die Blutbahn (Lektin-Rezeptor), um Immunzellen anzulocken. Kommen
die Immunzellen an diesen Signalen in Form von Entzündungsrezeptoren vorbei, erkennen sie dieses auf GlykanLiganden basierende Schlüssel-Schlossprinzip (Abbildung 4). Die Immunzellen binden an diese Signale und
dringen anschliessend durch die Wand des Blutgefässes
ins umliegende Gewebe zu den kranken Zellen vor, um
diese entweder zu entfernen oder zu reparieren.
GLYKAN-LIGAND
LIPOSOM
LEKTIN-REZEPTOR
LIPOSOM
GLYKAN-LIGAND
LEKTIN-REZEPTOR
BLUTGEFÄSSWAND
BLUTGEFÄSSWAND
ABBILDUNG 4 Schematische Darstellung (links) und hochauflösende Gammastahlen-Kristallographie (rechts) der Liganden-Rezeptoren-Interaktion (Schlüssel-Schlossprinzip).
SEITE 10
“
ABBILDUNG 5 Schematische Darstellung des Angriffs von Immunzellen
und Talidox-Liposomen auf Krebszellen. Die Krebszellen bewirken die
Bildung von Rezeptoren (gelbe Härchen) an der Blutgefässwand. Sowohl
Immunzellen als auch Liposomen lagern sich an diesen Rezeptoren an
und dringen durch die Blutgefässwand ins umliegende Gewebe ein. Die
Krebszelle präsentiert selbst ebenfalls Rezeptoren auf der Oberfläche,
welche von den Immunzellen und den Liposomen gleichsam erkannt
werden. Die Liposomen können anschliessend in die Krebszelle eindringen
und ihren Wirkstoff freisetzen.
Analog zu den Immunzellen nutzen die Liposomen von Talidox dieses auf Glykanen basierende, natürliche Schlüssel-Schlossprinzip, um Krebszellen aufzuspüren (Abbildung 5). Die Glykane auf der Liposomen-Oberfläche
binden an die Rezeptoren der Blutgefässinnenwand.
Dort verlassen die Liposomen die Blutbahn und gelangen ins umliegende Gewebe. Anders als gesunde Zellen
präsentieren Krebszellen Rezeptoren, welche von den
Immunzellen und dank der Targeting-Technologie auch
von den Liposomen erkannt werden. Die Fähigkeit der
Krebszellen zur Deaktivierung der Immunzellen verhindert jedoch einen Angriff. Die von den Liposomen
ausgehende Gefahr wird hingegen von den Krebszellen
nicht erkannt. Die Liposomen werden von den Krebszellen aufgenommen und können ihren Inhalt, den Wirkstoff, im Zellinnern freisetzen.
WELTNEUHEIT GLYKAN-TARGETING:
Zuckermoleküle imitieren das natürliche
Targeting des Immunsystems und finden
so erkrankte Zellen im Körper –
InnoMedicas patentgeschützte
Innovation. (US 7,070,801 B2)
LEGENDE
Liposom
gesunde Zelle
Immunzelle
Krebszelle
VORTEILE VON INNOMEDICAS
GLYKAN-TARGETING:
• DIE NATUR MACHT ES VOR: Mit Glykan-Targeting ist
es möglich, auf natürliche Weise medizinische Wirkstoffe gezielt in kranke Zellen zu transportieren.
• MULTIFUNKTIONALITÄT: Durch die Wahl von unterschiedlichen Glykanen können unterschiedliche Organe und Krankheiten angesteuert werden.
• PATENTSCHUTZ: Das Glykan-Targeting ist in den
USA, Europa und Japan patentgeschützt.
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3
4
5
1
2
ABBILDUNG 6 Schematische Darstellung der Endozytose und der Wirkstofffreisetzung.
DIE WIRKSTOFFFREISETZUNG
Im Tumorgewebe angekommen ist die Reise der Liposomen noch nicht zu Ende. Die Liposomen müssen nun in
die Krebszellen eindringen und dort ihren Wirkstoff freisetzten, damit dieser seine Wirkung entfalten kann. Das
Eindringen des Liposoms ins Zellinnere (Endozytose) ist
vergleichbar mit dem trojanischen Pferd. Dieser Prozess
läuft in fünf Stufen ab und wird in der Abbildung 6 veranschaulicht:
1 ANDOCKEN: Das Liposom dockt an der Oberfläche
der Krebszelle an. Dabei kommt dasselbe Schlüssel-Schlossprinzip wie beim Verlassen der Blutbahn zur
Anwendung.
2 EINSTÜLPUNG: Nach der Bindung des Liposoms an die
Zelloberfläche stülpt sich diese ein und ummantelt dabei
das Liposom.
3 ABSCHNÜRUNG: Die Einstülpung wird von der Zellwand abgeschnürt und wandert als eigenständiges Kompartiment (Endosom) Richtung Zellkern.
4 MEMBRANFUSION: Der hohe Säuregehalt im Innern
des Endosoms führt dazu, dass sich die Hülle des Liposoms mit dem Endosom verbindet.
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5 WIRKSTOFFFREISETZUNG: Durch die Fusion des Liposoms mit dem Endosom kann nun der Inhalt des Liposoms
ungehindert in der Nähe des Zellkerns austreten. Das in
den Talidox-Liposomen enthaltene Doxorubicin inhibiert
im Zellkern die DNA Replikation. Dadurch wird eine weitere
Zellteilung verhindert und das Wachstum des Krebsgewebes unterbunden.
VORTEILE DER ENDOZYTOSE VON
INNOMEDICA-LIPOSOMEN:
• Dank geschickter Wahl der Lipide und Glykane können die Liposomen von InnoMedica erfolgreich in die
Zielzellen eindringen und dort ihren Wirkstoff freisetzen.
• Die Liposomen folgen der Logik des trojanischen
Pferdes, welches trotz Abwehrvorrichtungen erfolgreich eindringen und seine Wirkung entfalten kann.
Dr. Patrick Buschor, Medical & Regulatory Affairs, Qualitätssicherung
SEITE 13
PRODUKTENTWICKLUNG
Von einer empirisch abgestützten Theorie bis zu einem
beim Patienten einsetzbaren, wirksamen Medikament sind
viele Herausforderungen zu bewältigen. Bei der Entwicklung des neuen Drug Delivery Systems von InnoMedica
stehen hauptsächlich drei Bereiche im Fokus und sollen im
Folgenden präsentiert werden: Aufbau und Eigenschaften
des neuen Medikaments, Forschungsergebnisse zur Funktionalität entlang des Weges des Liposoms zur Krebszelle
und Analysen zur Wirkstofffreisetzung und Wirksamkeit.
Das Potential neuer Medikamente ist immer im Vergleich
mit bereits bestehenden Behandlungen abzuschätzen. Für
Talidox sind dabei insbesondere zwei Vergleichsmedikamente von Bedeutung:
ADRIBLASTIN: Eine auf dem Wirkstoff Doxorubicin
basierende Chemotherapie, welche zahlreiche Nebenwirkungen hervorruft. Der Wirkstoff Doxorubicin wird dem
Patienten mittels Infusion in seiner Reinform verabreicht
und verbreitet seine Wirkung als systemische Therapie ungehindert im gesamten Körper.
CAELYX (DOXIL): Eine Chemotherapie, bei welcher
Doxorubicin ähnlich wie bei Talidox liposomal enkapsuliert
wird. Die Caelyx-Liposomen sind jedoch anders aufgebaut
und haben keine aktiven Targeting-Eigenschaften.
HERSTELLUNG DES LIPOSOMS
Die Produktion von InnoMedicas Liposomen gliedert sich
in drei Phasen:
LEERE LIPOSOMEN: Das von InnoMedica entwickelte Verfahren zur Herstellung leerer Liposomen basiert auf einer
einzigartigen Lipid-Zusammensetzung sowie besonderen
Verfahrensschritten, welche es den Lipiden ermöglichen,
sich auf natürliche Art zu Liposomen zu formieren. Dabei
entstehen stabile, homogene Liposomen mit geringen
Grössenunterschieden, welche als Basis für alle weiteren
Prozessschritte dienen.
BELADEN DER LIPOSOMEN: Im nächsten Produktionsschritt erfolgt die Beladung der Liposomen mit dem
gewünschten medizinischen Wirkstoff. Im Fall von Talidox
wird Doxorubicin in die Liposomen enkapsuliert.
SEITE 14
OBERFLÄCHENMODIFIKATION: In der finalen Phase
wird die Oberfläche der Liposomen mit Proteinen, funktionalen Linkern und Glykanen bestückt. Diese Oberflächenmodifikation macht das Liposom biologisch intelligent und ermöglicht das gewebespezifische Ansteuern
der kranken Zellen im Organismus mittels RezeptorLigand Interaktion (Schlüssel-Schlossprinzip).
TALIDOX
100nm
CAELYX
100nm
ABBILDUNG 7 Aufnahmen mit dem Elektronenrastermikroskop von InnoMedicas Talidox-Liposomen (links; aufgenommen am Adolphe Merkle Institut
der Universität Freiburg) und den Liposomen von Caelyx (rechts; publiziert
in Szebeni, Barenholz, et al. (2012), Liposome-induced complement activation and related cardiopulmonary distress in pigs: factors promoting reactogenicity of Doxil and AmBisome).
InnoMedica hat bei der Herstellung von Talidox entscheidende Prozessinnovationen implementiert. Diese können
aus schutzrechtlichen Gründen nicht im Detail beschrieben werden. Ein Vergleich mit Caelyx ist jedoch möglich:
Im Gegensatz zu InnoMedicas Talidox wird bei Caelyx das
Extrusionsverfahren angewendet. Dieses presst die Lipide
bei hohem Druck und hohen Temperaturen in die gewünschte Form. Es entstehen heterogene und teilweise
mehrhüllige Liposomen mit Einschlüssen. Abbildung 7 vergleicht die Talidox-Liposomen mit den Liposomen von
Caelyx, wobei insbesondere die Unterschiede bezüglich
der Grössenverteilung und der Einschlüsse sichtbar sind.
Abbildung 8 zeigt eine aus Aufnahmen mit dem Elektronenrastermikroskop errechnete dreidimensionale Darstellung
der Talidox-Liposomen. Diese sind gleichmässig rund und
haben wenig Variation in der Grössenverteilung.
Bei der Herstellung von Liposomen ist das Augenmerk
besonders auf zwei Faktoren zu legen: Die Stabilität
der Liposomen und deren Beladung mit dem Wirkstoff.
Diese beiden Faktoren sind besonders wichtig, da bereits
zahlreiche Projekte mit Liposomen an diesen Hürden ge-
scheitert sind. InnoMedica konnte mit dem innovativen
Produktionsverfahren sowohl bei der Stabilität als auch
beim Beladen der Liposomen überzeugende Lösungen
entwickeln.
ENKAPSULIERUNG DES WIRKSTOFFS: Ein limitierender Faktor der Liposomen-Technologie kann die Wirkstoffmenge sein, welche in die Liposomen geladen werden
kann. Diese sollte so hoch sein, dass für die Patienten eine
maximal effiziente Therapie ermöglicht wird. Im Herbst
2014 hat InnoMedica zum ersten Mal erfolgreich eine neue
Methode zur Beladung von Liposomen mit grösseren Wirkstoffmengen getestet. Im Juni 2015 ist der entscheidende
Durchbruch in der Enkapsulierungsfrage gelungen und
der „Remote Load“ konnte als Produktionsschritt etabliert
werden. Ausschlaggebend waren sowohl Veränderungen
im chemischen Konzept der Wirkstoffeinbindung als auch
Änderungen in den Parametern des Ladeverfahrens.
ABBILDUNG 8 3D gerenderte Darstellung der Talidox-Liposomen, basierend auf Cryo-tomo TEM Aufnahmen (Adolphe Merkle Institute, Universität
Freiburg).
HÄUFIGKEIT
UNMITTELBAR NACH FERTIGSTELLUNG
0
100
200 300 400 500 600 700 800
LIPOSOMEN-DURCHMESSER (nm)
ZWEI MONATE NACH FERTIGSTELLUNG
HÄUFIGKEIT
STABILITÄT: Den grössten Einfluss auf die Stabilität hat
der erste Produktionsschritt der Herstellung leerer Liposomen. Dank einem schonenden Herstellverfahren, bei
welchem sich die Lipide auf natürliche Art zu Liposomen
formieren, bleiben die Talidox-Liposomen auch ohne Beimischung zusätzlicher Stabilisatoren in ihrer natürlichen
Form über einen langen Zeitraum stabil. Eine Methode
zum Stabilitätsnachweis ist der Vergleich der Grössenverteilung zu mehreren Zeitpunkten. Zersetzen sich die
Liposomen oder zerfallen sie in ihre Bestandteile spiegelt
sich dies in einer Veränderung der Grössenverteilung
wider. Abbildung 9 zeigt die Grössenverteilung der TalidoxLiposomen unmittelbar nach der Fertigstellung sowie
zwei Monate später. Die Grössenverteilung ist nahezu
identisch und lässt auf die guten Stabilitätswerte der
Talidox-Liposomen schliessen.
VORTEILE DER LIPOSOMEN-PRODUKTION
VON INNOMEDICA:
• Das Produktionsverfahren ermöglicht die Herstellung von Liposomen im Litermassstab.
• Das Ladeverfahren (Remote Load) ermöglicht die
Einbindung fast jedes beliebigen medizinischen
Wirkstoffs ins Liposom in ausreichenden Mengen.
• Die Lipide befinden sich während der Produktion in
einem natürlichen energetischen Gleichgewicht, was
zu besonders stabilen Liposomen führt.
0
100
200 300 400 500 600 700 800
LIPOSOMEN-DURCHMESSER (nm)
ABBILDUNG 9 Vergleich der Grössenverteilung
der Talidox-Liposomen mittels Tunable Resistive
Pulse Sensing (TRPS).
Pascal Halbherr, Produktions- und Projektleiter
SEITE 16
STUDIENERGEBNISSE ZUM
GLYKAN-TARGETING
Damit der patentgeschützte Targeting-Mechanismus von
InnoMedica optimal wirken kann - also die Liposomen
im Blutstrom durch die Rezeptoren angehalten werden,
in das Gewebe eindringen und dort den Weg bis in die
Krebszelle finden - muss das Schlüssel-Schlossprinzip
biologisch funktionieren können. Die zu den Rezeptoren
passenden Liganden (spezifische Glykane) müssen auf der
Liposomenoberfläche vorhanden sein.
REZEPTOREN
Die Präsenz der Rezeptoren, welche von den Glykanen angesteuert werden, hat InnoMedica mittels Rezeptor-Expressionsdaten analysiert. Diese Daten basieren auf tausenden
menschlichen Gewebsproben, wobei die Häufigkeit des Auftretens von Rezeptoren systemisch in einer Datenbank der
Firma Genevestigator erfasst wurde. Für Talidox sind drei
Rezeptoren relevant:
E-SELECTIN: Sobald umliegendes Gewebe krank und entzündet ist, wird dieser Rezeptor an der Blutgefässwand
präsentiert. InnoMedicas Auswertung der Expressionsdaten zeigt, dass dieser Rezeptor in Blutgefässwänden von
entzündetem Gewebe rund 54-mal häufiger vorkommt als
in Blutgefässwänden von normalem Gewebe (Abbildung
10). Hinzu kommt, dass dieser Rezeptor in normalen Blutgefässwänden intrazellulär gespeichert vorliegt und für das
Liposom unzugänglich ist. Erst durch die Entzündung wird
er hochreguliert und auf der Zelloberfläche präsentiert.
FAKTOR
< -16
-12
-8
-4
0
4
8
12
16 <
< -16
-12
-8
-4
0
4
8
12
16 <
Log(2)-ratio
5.13
kein Filter
kein Filter
Faktor
54.63
p-Wert
0.001
LEGENDE
normales Gewebe
entzündetes Gewebe
ABBILDUNG 10 Expressionsprofil von E-Selectin in entzündeten Blutgefässen. Quelle: Genevestigator.
EXPRESSIONSLEVEL
TIEF
8
MITTEL (=IQR)
9
8
9
Galektin-1:
10
11
11
10
Galektin-3:
HOCH
12
13
14
15
16
17
15
16
17
14
13
12
HER2 (Kontrolle, Rezeptor von Herceptin):
ABBILDUNG 11 Expressionsprofil von Galektin-1 und -3 in Brustkrebs im Vergleich mit HER2 (positiv). Quelle: Genevestigator.
LIGANDEN
Die Liganden müssen in Form von Glykanen auf der Liposomen-Oberfläche befestigt werden. Bei der Oberflächenmodifikation der Liposomen müssen insbesondere die folgenden drei Parameter berücksichtigt werden:
ART DER GLYKAN-MOLEKÜLE: Die Glykan-Moleküle
werden so ausgewählt, dass sie mit den Zellwänden der
Blutgefässe im Tumor sowie den Tumorzellen selbst interagieren und an die dort vorhandenen Rezeptoren binden
können. Für dieses gewebespezifische Targeting kommt
eine Vielzahl an Glykan-Molekülen in Frage. InnoMedica
hat in mehreren Versuchen systematisch die Funktionalität verschiedener Glykan-Moleküle evaluiert und zusammen mit dem Mario Negri Institute for Pharmacological
Research eine Methode entwickelt, welche die Ansammlung der Liposomen (mit oder ohne Glykan-Targeting) in
verschiedenen Organen im Mäusekörper sichtbar macht.
Durch die Ladung von Kontrastmittel in die Liposomen
konnte InnoMedica die Wirkung des Glykan-Targetings
mittels Infrarotscans im Tierorganismus sichtbar machen
(Abbildung 12). Der Vergleich der Substanzverteilung mit
und ohne Glykan-Targeting nach vier Stunden zeigt, dass
die mit Glykanen bestückten Liposomen im Tumor akkumulieren. Im Gegensatz dazu sammeln sich Liposomen
ohne Glykan-Targeting in der Leber an. Die Targeting-Technologie von InnoMedica vermag somit die Verteilung
von Wirkstoffen im Körper aktiv zu beeinflussen. Dabei
werden sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen adressiert. Diese Beweisführung verdeutlicht auf
eindrückliche Weise das Potential von InnoMedicas TalidoxLiposomen im lebenden Organismus.
GALEKTIN-1 UND GALEKTIN-3: Diese Rezeptoren
werden auf der Zelloberfläche von zahlreichen Krebszellen präsentiert (Abbildung 11). Der von Herceptin verwendete HER2-Rezeptor dient als Vergleich.
SEITE 17
TALIDOX MIT GLYKAN-TARGETING
LUNGE
TALIDOX OHNE GLYKAN-TARGETING
LUNGE
LEBER
GLYKANVARIANTE
LEBER
TUMOR
TUMOR
HOHE
KONZENTRATION
LUNGE
LEBER
TUMOR
TIEFE
KONZENTRATION
ABBILDUNG 12 Visualisierung der biologischen Verteilung von fluoreszenz-markierten InnoMedica-Liposomen vier Stunden nach Injektion mittels Optic Imaging
Analyse.
ABBILDUNG 13 Visualisierung einer
biologischen Verteilung nach Auswechslung des Glykans.
Für eine konzeptionell saubere Beweisführung hat InnoMedica zusätzliche Glykane auf den Liposomen angebracht,
welche nicht den Tumor, sondern andere Organe ansteuern,
und deren Einfluss auf die Biodistribution im Tiermodell untersucht. Abbildung 13 zeigt die Verteilung für ein Glykan,
welches in der Lunge akkumuliert. Die Resultate verdeutlichen, dass InnoMedica in der Lage ist, mit unterschiedlichen Glykanen unterschiedliche Organe anzusteuern.
MENGE DER GLYKAN-MOLEKÜLE: Ein wichtiger Faktor
für ein erfolgreiches Glykan-Targeting ist die Menge der
Glykan-Moleküle auf der Oberfläche der Liposomen. Wie
stark die Liposomen an die Rezeptoren binden, hängt von
der Anzahl verfügbarer Bindungsstellen ab.
BEFESTIGUNG DER GLYKAN-MOLEKÜLE: Die Verbindung zwischen Liposom und Glykanen besteht aus zwei
Komponenten. Ein chemisches Linkermolekül sichert die
Kopplung der Glykane. Zudem muss das Glykan so modifiziert werden, dass es mit dem Linker eine feste Verbindung eingehen kann (kovalente Bindung). Erst wenn beide
Bedingungen erfüllt sind, kann das Glykan am Liposom
befestigt werden. Da dieser Prozessschritt für die Targeting-Funktion entscheidend ist, kommt dem Nachweis
einer erfolgreichen Glykan-Kopplung am Liposom mittels
Analytik eine zentrale Rolle zu. Aus diesem Grund hat
InnoMedica eine auf Hydrolyse und anschliessender Chromatographie basierende Methode entwickelt, welche
diesen Nachweis ermöglicht. Abbildung 14 zeigt exemplarisch die Glykan-Detektion auf den Liposomen. Die Erhöhung quantifiziert die Menge der Glykan-Moleküle von
Talidox.
SEITE 18
ABBILDUNG 14 3-D Spektrum des Glykan-Signales. X-Achse: Retentionszeit
zwischen 154 und 163 Sekunden (2.56-2.71 Minuten). Y-Achse: Signalintensität in Milli-Absorptions-Einheiten (mAU). Z-achse: Wellenlänge in Nanometer.
STUDIENERGEBNISSE ZU INNOMEDICAS
GLYKAN-TARGETING:
• Mittels diagnostischer Liposomen hat InnoMedica
erfolgreich den Effekt des Glykan-Targetings belegt.
• Unterschiedliche Glykane steuern unterschiedliches
Gewebe an, womit InnoMedica über eine breit anwendbare Plattformtechnologie verfügt.
• InnoMedica hat eigene Methoden entwickelt, um
die Glykane auf den Liposomen analytisch nachzuweisen und damit einen wichtigen Schritt in der
Qualitätssicherung gemeistert.
FREISETZUNG DES MEDIKAMENTS
UND WIRKSAMKEIT
FREISETZUNG: Ein effizientes Drug Delivery System
gegen Krebs sollte die Chemotherapie nicht nur zum erkrankten Gewebe transportieren, sondern den Wirkstoff
in den Krebszellen auch biologisch verfügbar machen, um
das Krebsgewebe am Wachstum zu hindern oder sogar
zu eliminieren. In Zusammenarbeit mit dem Departement
für klinische Forschung der Universität Bern konnte
dieser Vorgang an lebenden Krebszellen sichtbar gemacht werden. Abbildung 15 zeigt, wie die Liposomen in
die Krebszelle eindringen und den Wirkstoff freisetzen.
Die grösste Wirkstoffmenge wird dabei in Zellkernnähe
detektiert.
LIPOSOM
ZELLKERN
ABBILDUNG 15 Aufnahme einer lebenden Krebszelle mit eindringenden Liposomen und Wirkstoff-Akkumulation im Zellkern (Live Cell Imaging (LCI),
Universität Bern).
Die Interaktion von Talidox mit den Zellen hat einen bedeutenden Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit.
Daher ist es wichtig zu verstehen, welche Auswirkungen
unterschiedliche Oberflächenmodifikationen des Liposoms auf die Aufnahme im Krebsgewebe und die Wirkstofffreisetzung haben.
Diese Aspekte des Glykan-Targetings sind noch detailliert
empirisch zu untersuchen. Insbesondere in Zusammenarbeit mit dem Adolphe Merkle Institut (AMI) der Universität
Freiburg elaboriert InnoMedica Fragestellungen in diesem
Bereich. Zu diesem Zweck hat InnoMedica gemeinsam
mit dem AMI bei der Kommission für Technologie und
Innovation (KTI) der Schweizerischen Eidgenossenschaft
einen Antrag auf Forschungsförderung in der Höhe von
CHF 350‘000 zur Unterstützung eines insgesamt auf drei
Jahre ausgelegten Forschungsprojektes eingereicht. Der
Antrag (18641.1 PFNM-NM) wurde am 30. Dezember 2015
in vollem Umfang genehmigt.
WIRKSAMKEIT: Auch für Talidox gilt, das Ganze ist mehr
als die Summe aller Teile. Insofern ist auch für Talidox am
Ende die Wirksamkeit im Patienten das entscheidende
Kriterium. Wie gut ein neues Medikament ist, lässt sich
ausserdem erst in einem Vergleich der Wirksamkeit
mit alternativen Behandlungsmethoden abschliessend
beurteilen. Bevor ein solcher Vergleich bei Patienten
vorgenommen werden kann, muss die Wirksamkeit neuer
Medikamente präklinisch untersucht werden.
Der Transfer der verschiedenen technischen Innovationen
in das definitive Produkt erfolgt schrittweise und erfordert
verschiedene Prüfungen im Tiermodell. In einem ersten
Schritt hat InnoMedica die Performance des Talidox-Liposoms ohne zusätzliches Glykan-Targeting (Base-Vesicle)
überprüft und belegen können, dass die besondere Konstruktion des Lipidmantels bereits zu einer wirksamen
Behandlung führt und die Nebenwirkungen deutlich zu
reduzieren vermag. Zu diesem Zweck, hat InnoMedica in
Zusammenarbeit mit dem Mario Negri Institute in krebskranken Mäusen unterschiedliche Behandlungen verglichen. In einer Studie wurden 20 Mäuse in vier identische
Gruppen aufgeteilt. Neben einer Kontrollgruppe wurden
drei Behandlungsgruppen untersucht, welche entweder
Caelyx, freies Doxorubicin oder Talidox erhielten. Über
einen Zeitraum von drei Wochen wurden den behandelten
Gruppen insgesamt sechs Injektionen mit identischen
Wirkstoffdosen verabreicht. Die wöchentliche Wirkstoffdosis belief sich auf 7 mg/kg Körpergewicht. Diese Dosis
wurde gemäss den Empfehlungen der amerikanischen Heilmittelaufsichtsbehörde FDA aus der gängigen Dosierung
von Doxorubicin beim Menschen abgeleitet, wo eine Dosis
von rund 2 mg/kg Körpergewicht eingesetzt wird.
Abbildung 16 fasst die Resultate der Tierstudie zusammen. Bei der unbehandelten Kontrollgruppe wächst der
Tumor innerhalb von drei Wochen im Durchschnitt auf
über 2000 mg an. Bei allen behandelten Gruppen konnte
jedoch das Wachstum stark eingeschränkt werden. Die Behandlung mit Talidox und Caelyx wirkt etwa identisch und
ist im Vergleich zu freiem Doxorubicin deutlich wirksamer.
Die Tumoren der Doxorubicin-Gruppe sind in der dritten
Woche rund 495 mg oder 51% grösser als die Tumoren
der Talidox-Gruppe.
SEITE 19
Am Tumorwachstum der Gruppe mit freiem Doxorubicin
ist zu erkennen, dass das verwendete Krebsmodell besonders aggressiv ist. Die Tumoren wachsen trotz Behandlung mit einer hohen Dosis von herkömmlicher Chemotherapie weiter. Diese Ausgangslage ist gewollt, da nur
so die unterschiedliche Wirkung von Talidox, Caelyx und
freiem Doxorubicin sichtbar gemacht werden kann.
Das zweite entscheidende Kriterium sind die Nebenwirkungen eines Medikaments. Diese lassen sich im Mausmodell über die Entwicklung des Körpergewichts messen. Je
höher das Körpergewicht, desto besser geht es der Maus
und desto weniger Nebenwirkungen hat ein Medikament.
Die Veränderung des Körpergewichts der drei therapierten Gruppen zeigt, dass Talidox deutlich weniger Nebenwirkungen hat als Caelyx und freies Doxorubicin (Abbildung 17).
en Schlüsselfaktoren (die Wahl der Glykane und die Stabilität ihrer Verbindung mit dem Linkermolekül). Ferner sind
mögliche Interferenzen zwischen dem Wirkstoff und den
Glykanen möglichst zu vermeiden. InnoMedica kennt hier
verschiedene Lösungswege, deren Evaluation allerdings
noch eine Anzahl Tierstudien nötig macht.
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass InnoMedica mit
der Base-Vesicle-Variante bereits heute über eine klinisch
relevante Version von Talidox verfügt, welche besser als
freies Doxorubicin oder gleich gut wie Caelyx wirkt und
zudem deutlich weniger Nebenwirkungen aufweist als
beide Vergleichsmedikamente. In einem nächsten Schritt
plant InnoMedica, die reduzierten Nebenwirkungen der
Base-Vesicle-Variante genauer zu analysieren. Gleichzeitig
werden in den Tierstudien weitere Varianten mit GlykanTargeting getestet.
Der nächste Schritt besteht im Transfer des Glykan-Targetings von den diagnostischen Liposomen mit Fluoreszenz-Ladung (Abbildung 12) auf die Liposomen mit
Doxorubicin-Ladung. Für eine stabile und funktionale
Anbindung der Glykane sind verschiedene Voraussetzungen zu erfüllen. Von Bedeutung sind die obengenannt-
RESULTATE DER TIERSTUDIE VON INNOMEDICA IN
ZUSAMMENARBEIT MIT DEM MARIO NEGRI INSTITUTE
FOR PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Kontrolle (unbehandelt)
Freies Doxorubicin
Caelyx
Talidox (Base-Vesicle)
28
2000
KÖRPERGEWICHT (g)
TUMORGRÖSSE (mg)
2500
1500
1000
500
0
24
0
0
5
10
15
20
25
30
TAGE NACH KREBSINJEKTION
ABBILDUNG 16 Die Behandlung mit Talidox reduziert das Tumorwachstum
im Vergleich zu freiem Doxorubicin um durchschnittlich 495 mg.
SEITE 20
26
0
15
20
25
30
TAGE NACH KREBSINJEKTION
ABBILDUNG 17 Die Behandlung mit Talidox belastet die Tiere deutlich
weniger stark mit Nebenwirkungen. Abnehmendes Körpergewicht ist ein
Zeichen für Nebenwirkungen.
WEITERE PRODUKTE
In einer späteren Phase soll InnoMedicas Targeting-System
für weitere Anwendungen entwickelt werden. Insbesondere Entzündungskrankheiten oder Krankheiten mit entzündungsspezifischen Symptomen können mittels Glykan-Targeting gezielter behandelt werden. Tabelle 1 zeigt mögliche
Anwendungsgebiete.
Zum Ausbau der Produkte-Pipeline hat InnoMedica internationale und nationale Forschungskollaborationen mit
der Universität Bern (Institut für Anatomie), dem Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Milano) und der John
A. Burns School of Medicine (Hawaii) etabliert. So zeigen
erste präklinische Versuche beispielsweise eine signifikante
Reduktion der Plaquegrösse beim Einsatz von InnoMedicas
Technologie gegen Arteriosklerose (Abbildung 18).
Weiter ist zurzeit in Abklärung, welchen Beitrag InnoMedica durch die Möglichkeit zur Überwindung der BlutHirn-Schranke mittels Liposomen zur Verbesserung der
heutigen Behandlung von multipler Sklerose leisten kann.
Auch in der Ophthalmologie konnte mittels LiposomenTargeting eine bedeutende Anwendung erschlossen
werden. Für detailliertere Informationen wird auf Literaturangaben im Anhang verwiesen.
BEHANDLUNG
MIT FREIEM WIRKSTOFF
BEHANDLUNG
MIT INNOMEDICA-LIPSOMEN
ABBILDUNG 18 Arterienquerschnitte im Vergleich. Links: Behandlung der
Maus mit freiem Wirkstoff. Rechts: Behandlung der Maus mit glykosylierten InnoMedica-Liposomen, welche einen Wirkstoff gegen Arteriosklerose
enthalten.
ANWENDUNGEN
BEISPIELE
KREBS
Maligne, multiresistente Tumoren,
Kombinationstherapien
ENTZÜNDUNGSKRANKHEITEN
Enzephalitis, Retinochorioiditis,
Pneumonie, Hepatitis, Arthritis,
COPD
KRANKHEITEN
MIT ENTZÜNDUNGSSYMPTOMEN
Rheuma, Schlaganfall, Diabetes
Mellitus, Alzheimer, Arteriosklerose,
etc.
TABELLE 1 Mögliche Anwendungen bei unterschiedlichen Krankheiten
SEITE 21
“
Obwohl sich die Entwicklung von TLD-1 [Projektname von Talidox]
erst in der präklinischen Phase befindet, besteht bereits jetzt eine
enge Zusammenarbeit zwischen der NAD [“New Anticancer
Drugs” Gruppe der SAKK] und InnoMedica. Dabei konnte sowohl
die präklinische Weiterentwicklung von TLD-1 unterstützt als
auch der Finanzierungsprozess klinischer Projekte in
Patienten supportiert werden. Die Zusammenarbeit mit
InnoMedica ist ein gutes Beispiel für den langjährigen
und komplexen Prozess der präklinischen Substanzentwicklung und Überführung einer Substanz
von der Präklinik in die Klinik.
Dr. M. Jörger, PharmaJournal vom August 2015
SEITE 22
KLINISCHE STUDIEN IN
SCHWEIZER SPITÄLERN
Der Entwicklungsaufwand für neue Medikamente ist in
den letzten Jahren vor allem aufgrund der hohen gesetzlichen Anforderungen an die Sicherheit stark gestiegen.
Dieser Weg umfasst eine Phase der präklinischen Entwicklung, mehrere klinische Studien und die anschliessende
Markteinführung.
InnoMedica entwickelt mit Talidox jedoch nicht einen
neuen Wirkstoff, sondern modifiziert die biologische
Verteilung eines bestehenden Wirkstoffs, um so die Behandlung effizienter und schonender zu machen. Gemäss
einem verbindlichen Gutachten der Swissmedic gilt Talidox als bekannter Wirkstoff mit Innovation, was die
Durchführung der klinischen Studie und die Registrierung
im Gegensatz zu neuen Wirkstoffen entscheidend beschleunigt. Zur Dokumentation sind nur Unterlagen zu
jenen Aspekten einzureichen, in denen sich Talidox von
den Referenzpräparaten Doxorubicin und Caelyx unterscheidet, insbesondere bezüglich Indikation, Verabreichungsweg, Darreichungsform oder Dosierung. Wenn
ausreichend Belege zu den Referenzpräparaten in der
veröffentlichten Literatur vorhanden sind, können diese
anstelle einer eigens neu erhobenen Dokumentation über
die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen
eingereicht werden.
Während der klinischen Entwicklung ist InnoMedica also vor
allem bestrebt, Überbrückungsdaten zu generieren und so
an bestehendes Wissen zu Therapien mit Doxorubicin oder
Caelyx anzuknüpfen. Der Weg von Talidox sieht in Anbetracht dieser vereinfachten Bedingungen folgende Schritte
bis zur Zulassung des Medikaments für Patienten vor:
PRÄKLINISCHE ARBEITEN
Bevor Talidox zum ersten Mal bei einem Patienten im
Rahmen einer klinischen Studie getestet werden kann,
sind die präklinischen Arbeiten abzuschliessen:
TOXIZITÄTSPRÜFUNG: Zur Bestimmung der maximal
verabreichbaren Dosis wird Talidox unter Good Laboratory
Practice-Bedingungen (GLP) auf akute Toxizität geprüft.
In dieser Studie werden auch Doxorubicin und Caelyx mitgeführt. Dadurch können Rückschlüsse auf die Dosierung
und mögliche Risiken beim Menschen gezogen werden.
STABILITÄTSSTUDIE: Das in der klinischen Studie verwendete Talidox muss biologisch stabil sein. In den vergangenen zwei Jahren hat InnoMedica eine starke Evidenzbasis zur Stabilität verschiedenster Prototypen aufgebaut,
welche zeigt, dass die Talidox-Liposomen in einem hohen
Mass stabil sind. Der finale Beweis wird jedoch erst mit der
klinischen Charge von Talidox erbracht werden können.
INVESTIGATOR’S BROCHURE (IB): Alle präklinisch relevanten Informationen und erhobenen Daten zu Talidox
werden in der IB dokumentiert. Diese dient den Ärzten als
Grundlage für die Erarbeitung des Studiendesigns.
CLINICAL TRIAL PROPOSAL (CTP): Im CTP wird das
Studiendesign detailliert geplant.
INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER
(IMPD): Das IMPD dokumentiert die Qualität der Talidox-Proben, welche den Patienten im Rahmen der klinischen Studie verabreicht werden. Für die erste klinische
Studie sind insbesondere Daten zur Stabilität und Sterilität des Produkts relevant. Das IMPD muss von der Swissmedic genehmigt werden.
CLINICAL TRIAL PROTOCOL: Aufbauend auf IB, CTP und
genehmigtem IMPD wird eine Arbeitsanweisung für die behandelnden Onkologen verfasst. Diese dient den Onkologen
als Grundlage zu Durchführung der klinischen Studie.
GENEHMIGUNG DER KLINISCHEN STUDIE: Sind IB,
CTP, IMPD sowie das Clinical Trial Protocol erstellt, werden
diese Unterlagen zur Genehmigung bei Swissmedic sowie
der Schweizerischen Ethikkommission für die Forschung
am Menschen eingereicht. Sobald beide behördlichen
Instanzen ihre Genehmigung erteilt haben, kann die
klinische Studie beginnen.
KLINISCHE STUDIEN
Zur Planung und Durchführung der klinischen Studie
hat InnoMedica eine Zusammenarbeit mit der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung
(SAKK) aufgebaut. Der Grundstein für diese Zusammenarbeit wurde bereits im Herbst 2013 mit einer gemeinsamen
Absichtserklärung (Letter of Intent) zwischen der SAKK
und InnoMedica gelegt. In der Folge fand in regelmässigen
Abständen ein fachtechnischer Austausch zwischen InnoMedica und der Gruppe „New Anticancer Drugs“ (NAD) der
SAKK statt.
SEITE 23
Aufbauend auf den guten Resultaten der präklinischen
Entwicklung konnten die Vorbereitungen für die klinische
Phase intensiviert werden. Zu diesem Zweck wurde eine
interdisziplinäre Projektgruppe für die klinische Studie
Phase I/IIa von Talidox ins Leben gerufen. InnoMedica
hat mit Dr. Markus Jörger und Dr. Martin Zweifel führende Ärzte aus der klinischen Krebsforschung in den
Schweizer Spitälern für die Mitarbeit in dieser Projektgruppe gewinnen können. Durch Inputs aus ihrer
Arbeit mit den Krebspatienten und ihre Erfahrung in der
Durchführung von klinischen Studien konnte die Planung
der Phase I/IIa Studie bereits weitgehend konkretisiert
werden.
PROJEKTGRUPPE KLINISCHE STUDIE
PHASE I/IIA
Die interdisziplinäre Projektgruppe plant die
klinischen Studien mit Talidox und überwacht die
Durchführung in den Schweizer Spitälern.
ÄRZTE:
PD Dr. Dr. med. Markus Jörger
Oberarzt Onkologie am Kantonsspital St. Gallen
Präsident der Projektgruppe New Anticancer Drugs
der SAKK
PD Dr. Dr. med. Martin Zweifel
Oberarzt medizinische Onkologie am Inselspital Bern
Spezialist multizentrische Phase I Studien
KOORDINATION SAKK:
Dr. Simona Berardi Vilei Geschäftsleitungsmitglied
Head Clinical Project Management der SAKK
INNOMEDICA:
Dr. Patrick Buschor Medical & Regulatory Affairs
Dr. Stéfan Halbherr Forschung & Entwicklung
Dr. Jonas Zeller Finanz & Administration
Die klinische Phase I/IIa (ca. 60 Patienten, bis Ende
2017) beginnt zuerst mit der Prüfung der Verträglichkeit
des Medikaments bei bis zu 21 Patienten, wobei die optimale Dosis für die Phase IIb/III ermittelt werden soll. Die
Vorgehensweise zur schrittweisen Dosiserhöhung ist in
Abbildung 19 dargestellt. Pro Dosisstufe werden jeweils
drei Patienten behandelt. Die Behandlung startet mit einer
Dosis im subtherapeutischen Bereich. Treten keine Nebenwirkungen auf, kann die Behandlung gemäss einem 3+3
Design mit einer höheren Dosis fortgesetzt werden. Hierfür werden jeweils Kohorten von drei Patienten behandelt.
Endpunkt der Studie bildet das Auftreten von dosislimitierender Toxizität bei einem Drittel der Patienten auf derselben Dosisstufe.
SCHWEIZERISCHE ARBEITSGEMEINSCHAFT FÜR KLINISCHE
KREBSFORSCHUNG SAKK:
Die SAKK hat sich als non-profit Organisation der
klinischen Krebsforschung verpflichtet und verfolgt
das Ziel, neue Krebstherapien zu erforschen, bestehende Behandlungen weiterzuentwickeln und die
Heilungschancen von krebskranken Patienten zu
verbessern. Dies geschieht durch Kooperationen innerhalb der Schweiz und in Zusammenarbeit mit ausländischen Zentren und Studiengruppen. Die ordentlichen Mitglieder der SAKK, die klinisch-onkologischen
Hauptzentren an den Kantons- und Regionalspitälern
bzw. den Universitätskliniken sind als Verein organisiert. Als unabhängige Institution führt die SAKK seit
1965 multizentrische klinische Studien der Phasen I, II
und III an den wichtigsten Schweizer Spitälern durch
und ist mit ihrem Netzwerk und ihrer Erfahrung ein
starker Partner, welcher InnoMedica bei der Durchführung der klinischen Studien zur Seite steht.
STUDIE DER MEDIKAMENTENSICHERHEIT UND TOXIZITÄT (PHASE I)
Bei allen Medikamenten treten ab einer bestimmten
Dosis Nebenwirkungen auf. Die Ärzte müssen diese
Dosis und die auftretenden Nebenwirkungen kennen
– unabhängig von der Wirksamkeit des Medikaments.
Auch Talidox wird ab einer gewissen Dosis Nebenwirkungen verursachen, da es als Wirkstoff eine herkömmliche
Chemotherapie verwendet. Zur Beurteilung der Nebenwirkungen verwenden Ärzte die Guidelines des National
Cancer Institutes zur Klassifizierung (Common Criteria
for Adverse Events, CTCAE). So kann bestimmt werden,
wann in der Onkologie eine Dosis erreicht ist, die bei einer
Behandlung nicht überschritten werden darf.
In der Phase I Studie von Talidox werden insbesondere
die folgenden Nebenwirkungen überwacht:
• Zustand des Immunsystems – Messung mittels
Auszählen der Immunzellen im Blut
• Sauerstoffversorgung – Messung mittels Auszählen der
roten Blutkörperchen im Blut
• Übelkeit – Messung durch Beobachten und Befragen
des Patienten
• Lebertoxizität – Messung via Laboranalyse des Blutbildes
• Kardiotoxizität – Messung mittels Pulsschlaganalyse
und Elektrokardiogramm
• Gleichgewichtssinn, Motorik und Nerven –
Messung durch sensorische Tests sowie Rückfragen
beim Patienten
3+3 DESIGN DER PHASE I STUDIE
3 Patienten
kein Patient mit
Nebenwirkungen
Nächst höheres
Dosis-Niveau
1 Patient mit
Nebenwirkungen
2-3 Patienten mit
3 zusätzliche
Endpunkt
Phase I
Patienten
1 von 6 Patienten
mit Nebenwirkungen
> 1 von 6 Patienten
mit Nebenwirkungen
Nebenwirkungen
Endpunkt
Phase I
ABBILDUNG 19 Behandlungsschema der Phase I Studie von Talidox. Die Studie wird gemäss einem 3+3 Design mit schrittweiser
Erhöhung der Dosis durchgeführt.
SEITE 25
Zusätzlich zur Studie der Medikamentensicherheit und
Toxizität werden in der Phase I auch bereits die therapeutische Wirkung sowie die Pharmakokinetik untersucht. Die
Tumorgrösse wird in regelmässigen Abständen radiologisch analysiert und die Pharmakokinetik mittels Laboranalyse des Blutbildes sowie des Urins ermittelt. Bereits in der
frühen Phase I kann InnoMedica damit Vergleichsdaten zu
freiem Doxorubicin und Caelyx generieren.
Nachdem die Dosisfindung in der Phase I Studie abgeschlossen ist, wird die Studie nicht abgebrochen, sondern
um eine Phase IIa Expansionskohorte ergänzt. Dabei steht
vor allem die therapeutische Wirkung im Vordergrund. In
dieser Phase planen InnoMedica und die SAKK die Studie
um zwei Indikationen mit voraussichtlich je 20 Patienten
zu erweitern.
Die genaue Indikation für den ersten Einsatz beim Patienten wird in Zusammenarbeit mit den Onkologen während
der Studie laufend evaluiert. Für die Durchführung der
Phase I ist mit rund CHF 35‘000 pro Patient zu rechnen,
wobei für die weiteren 40 Patienten der Phase IIa je CHF
20‘000 budgetiert sind. Die Rekrutierung der Patienten für
die klinischen Studien dürfte sich vergleichsweise einfach
gestalten, da InnoMedica einen bekannten Wirkstoff verwendet und deshalb die Hürden für eine Teilnahme sowohl
aus Sicht der Ärzte als auch der Patienten wesentlich
tiefer liegen. Ein Patient ist eher geneigt, den Behandlungsvorschlag eines Arztes anzunehmen, wenn der Wirkstoff bekannt ist und sich anhand der präklinischen Ergebnisse bessere Resultate erwarten lassen.
Die klinische Phase IIb/III (ca. 360 Patienten, Ende 2017
bis Ende 2018) soll die Wirksamkeit von Talidox bei der
Behandlung von malignen Tumoren erhärten. In erster
Linie wird beabsichtigt Brustkrebs, Ovarienkrebs und Kaposi Sarkome zu therapieren. Es können aber auch andere
Indikationen wie Leukämie, Lungenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hinzukommen. In allen Behandlungsfällen wird versucht, die Metastasenbildung mittels Talidox
zu unterbinden. Die Ergebnisse der Tierstudien lassen eine
gute Verträglichkeit und eine wesentlich bessere Wirkung
gegenüber der heute üblichen Chemotherapie erwarten,
weshalb zur statistischen Signifikanz deutlich geringere
Patientenzahlen notwendig sind, als dies bei anderen klinischen Studien oft der Fall ist.
SEITE 26
REGISTRIERUNG VON TALIDOX
BEI SWISSMEDIC
Je nach Indikation und Therapieeffizienz erfolgt nach
der Phase II oder Phase III die Registrierung von Talidox
bei Swissmedic. Erst nach der Zulassung durch Swissmedic wird das Medikament in der Schweiz für die Krankenkassen kostenpflichtig und generiert Erträge. InnoMedica hat von Swissmedic bereits die verbindliche
Zusage, dass Talidox als bekannter Wirkstoff mit Innovation die Anforderungen für eine vereinfachte Registrierung
erfüllt. Die Schweizer Zulassung wird bis 2019 erwartet.
VORTEILE VON TALIDOX IN DER
KLINISCHEN PHASE - BEKANNTER
WIRKSTOFF MIT INNOVATION
Vom pharmazeutischen Wirkstoff Doxorubicin sind
die Indikationen, möglichen Nebenwirkungen und das
Wirkungsspektrum bereits weitgehend bekannt.
• Dies ermöglicht eine raschere Dosissteigerung über
weniger Dosierungsschritte.
• Durch das Wissen um die Toxizität des Wirkstoffs ist
die optimale Dosierung von Talidox abschätzbar.
• Wirkung ist – ungleich zu neuen Testsubstanzen – zu
erwarten.
• Durch die Vergleichsprodukte Caelyx und freies
Doxorubicin besteht viel Erfahrung, wie der Schritt
von der Behandlung im Tier zum Menschen zu vollziehen ist.
“
Die Verwendung eines bekannten Wirkstoffs birgt
wesentlich geringere toxikologische Risiken, da
bereits Daten zu den Einsatzmöglichkeiten,
Nebenwirkungen und der Dosierung bekannt
sind. Die Hürden für einen baldigen Markteintritt sind dadurch wesentlich tiefer als
bei der Einführung eines neuen Wirkstoffs.
SEITE 27
ABBILDUNG 21 InnoMedicas Produktionszone im Marly Innovation Center
03 INFRASTRUKTUR
InnoMedica hat als Forschungs- und Produktionsstandort
das Marly Innovation Center in der Nähe von Freiburg
gewählt. Das ehemalige Fabrikationsareal von Ciba und
Ilford bietet InnoMedica eine hervorragende Infrastruktur.
Seit 2013 ist im Marly Innovation Center ein Technologie- und Industriepark mit bereits über 100 Startups und
etablierten Unternehmen entstanden. Insgesamt steht
ein Gebiet von über 370‘000 m2 zur Verfügung. Es ist ein
weitreichender Ausbau der Infrastruktur mit einem Industriekomplex, Bürotürmen sowie Wohnraum für mehrere
1‘000 Personen projektiert (Abbildung 20).
Im Herbst 2013 hat InnoMedica im Marly Innovation Center
eine bestehende Reinraumanlage gemietet und zu einer
modernen Produktionsanlage ausgebaut. Durch die Herstellung von Talidox in der firmeneigenen Produktionsanlage konnte sich InnoMedica die folgenden strategischen
Vorteile sichern:
•u
mfassender Schutz für InnoMedicas geistiges
Eigentum, speziell für den Herstellungsprozess
•F
lexibilität bezüglich der Optimierung des
Produktionsverfahrens
•W
egfall der Kosten für den Know-how Transfer
zu einem Lohnhersteller
•F
lexible Entwicklung weiterer Anwendungsmöglichkeiten des Glykan-Targetings
Investitionen in eine Produktionsanlage verlangen eine
langfristige, ortsgebundene Verpflichtung. Aus diesem
Grund hat InnoMedica mit dem Marly Innovation Center im
Herbst 2015 einen seitens Vermieter unkündbaren Mietvertrag über 7 Jahre abgeschlossen. Zudem hat InnoMedica zwecks längerfristiger Erweiterung der Produktionskapazität das Vorzugsrecht auf eine Reinraumanlage
von 80 m2 Fläche sowie Labor- und Büroräumlichkeiten
von bis zu 1‘400 m2 Fläche. Zurzeit betreibt InnoMedica auf
einer Gesamtfläche von 160 m2 eine Reinraumanlage zur
Produktion von Talidox, ein Forschungs- und Entwicklungslabor, ein Analyselabor, Lagerräume sowie mehrere Büros
für die Qualitätssicherung und die Produktionsplanung.
PRODUKTIONSANLAGE
Die Produktion von Talidox setzt eine Reinraumanlage
voraus, die zur Herstellung von Zytostatika zertifiziert ist.
Damit die gemietete Anlage die gesetzlichen Auflagen erfüllt, hat InnoMedica vor der Inbetriebnahme im Sommer
2014 eine Gesamterneuerung, inklusive Einbau modernster Reinraumtechnik durchgeführt. Insbesondere wurden
eine Druckkaskade, ein Monitoring-System für Partikel
und Bakterien sowie eine Materialschleuse eingebaut sowie sämtliche Oberflächen im Innenraum zwecks effektiver Reinigung ersetzt (Abbildung 21).
2015 BIS 2025
ABBILDUNG 20 Luftaufnahme des Produktionsstandorts von InnoMedica am Marly Innovation Center (links) sowie geplanter Ausbau des Industriegeländes (rechts).
SEITE 29
ABBILDUNG 22 Mitarbeiter von InnoMedica bei der Herstellung von Talidox in der firmeneigenen Produktionsanlage.
Die Investitionen in den zur Herstellung von Talidox notwendigen Maschinenpark waren für InnoMedica trotz beschränkter finanzieller Mittel tragbar. Die Kosten für die
Produktions- und Abfüllanlagen beliefen sich initial auf
rund CHF 250‘000.
Die wichtigsten Produktionsschritte erfolgen heute auf
zwei Maschinen zur Liposomen-Herstellung und einem
Isolator mit dem höchsten klassifizierten und komplett
keimfreien Reinheitsgrad EU-GMP A. Dieser bietet den
bestmöglichen Schutz vor Kontaminationen durch eine
physische Trennung zwischen Mensch („Partikel- und Bakterienträger“) und Medikament („steriles Präparat“). Der
Isolator ermöglicht insbesondere das sichere Abfüllen in
den Endbehälter sowie die Durchführung von Sterilitätstests. Die Abbildung 22 zeigt Mitarbeiter von InnoMedica
bei der Herstellung von Talidox in der firmeneigenen Produktionsanlage.
Um die Qualität von Talidox zu gewährleisten, muss der
gesamte Produktionsprozess unter kontrollierten Bedingungen ablaufen. Das heisst, die Qualität sämtlicher
Rohstoffe, die gesamte Produktionsumgebung (Luftdruck,
Luftfeuchtigkeit, Partikelgehalt, etc.) und die Sauberkeit
des gesamten Produktions-Equipments müssen zu jeder
Zeit bei der Herstellung von Talidox überwacht werden.
Die Produktion von Talidox ist entsprechend dieser
guten Herstellpraxis (Good Manufacturing Practice, GMP)
definiert und wird seit Sommer 2014 so realisiert. Die
Implementierung des Qualitätsmanagement-Systems
von InnoMedica wurde durch Inspektoren der Swissmedic
überprüft und akzeptiert. Die 5-jährige Betriebsbewilli-
SEITE 30
gung für die GMP-Produktion von Talidox wurde nach der
Inspektion im Herbst 2014 von Swissmedic erteilt (Abbildung 23).
ANALYSELABOR
Der starke Fokus auf die Analytik von Talidox, der InnoMedicas Projekt im Sommer 2015 prägte, bedingte vermehrt Investition in diesem Bereich. Im Oktober 2015 hat
InnoMedica die Infrastruktur im Marly Innovation Center
um ein Analyselabor erweitert (Abbildung 24). Ausgestattet ist das Labor insbesondere mit zwei modernen
Analysegeräten:
TUNABLE RESISTIVE PULSE SENSING (TRPS)
GERÄT: Dieses Messgerät ermöglich die Analyse einzelner Liposomen. Es kann sowohl die Grösse als auch die
elektrische Oberflächenspannung bestimmen und wird
zur Qualitätskontrolle sowie zu Stabilitätstests eingesetzt
(Abbildung 25).
ULTRA HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY (UHPLC): Für den Einsatz in der Forschung und
Entwicklung sowie für die Prozesskontrollen in der Produktion hat InnoMedica dieses Gerät zur Hochleistungsflüssigkeitschromatographie beschafft. Es vermag chemische
Substanzen zu trennen sowie über Standards zu identifizieren und zu quantifizieren. Dank des neuen Analysegeräts
können die Bestandteile von Talidox weitgehend intern
analysiert werden, was einen entscheidenden Fortschritt
in der hauseigenen Qualitätskontrolle bewirkt. Insbesondere in der Analyse der Glykan-Befestigung kommt
dem Gerät eine entscheidende Rolle zu (Abbildung 26).
ABBILDUNG 24 InnoMedicas neues Analyselabor in den
Räumlichkeiten des Marly Innovation Centers
SEITE 31
Die eigenen Analyseverfahren wurden durch externe Fachkompetenz ergänzt. Zu diesem Zweck wurden sowohl
private als auch akademische Kollaborationen mit Unternehmen, Universitäten und Fachhochschulen initiiert:
• Universität Bern: Analytical Research & Services ARS,
Institut für Anatomie, Departement für klinische Forschung
• Universität Freiburg: Adolphe Merkle Institut
• Fachhochschule Freiburg
• Private: Oncotest, SynLab, Interlabor
Die Zusammenarbeit mit diesen Partnern ermöglicht die
Nutzung einer teuren Analytikinfrastruktur und bringt
neben der guten Kosteneffizienz auch zusätzliches Knowhow in die Firma.
FORSCHUNGS- UND
ENTWICKLUNGSLABOR
Im Sommer 2015 hat InnoMedica beschlossen, die Entwicklung räumlich von der GMP-konformen Produktion
zu trennen. Zu diesem Zweck wurde ein neues Labor eingerichtet, welches den kompletten Maschinenpark der
Liposomen-Produktion dupliziert. Dadurch konnte die Effizienz der Entwicklungsarbeiten deutlich erhöht werden.
Prozesse werden nur noch in standardisierter Form an die
Produktion übergeben (Abbildung 27).
VORTEILE VON INNOMEDICAS FIRMENEIGENER PRODUKTIONSANLAGE AM
STANDORT MARLY
• GMP-zertifizierte Produktionsanlage mit
Betriebsbewilligung bis 2020
• Zugesicherte Expansionsmöglichkeiten
für einen Scale-up
• Langfristiger Mietvertrag (7 Jahre)
ABBILDUNG 23 InnoMedicas Betriebsbewilligung zur Herstellung von
Arzneimitteln nach Good Manufacturing Practice (GMP).
SEITE 32
ABBILDUNG 26 Ultra High Performance Liquid Chromatography (UHPLC) Analysegerät von InnoMedica.
ABBILDUNG 25 Tunable Resistive Pulse Sensing (TRPS)
Analysegerät von InnoMedica.
SEITE 33
ABBILDUNG 27 InnoMedicas neues Forschungsund Entwicklungslabor im Marly Innovation Center
SEITE 34
SEITE 35
04 TEAM
Bei InnoMedica arbeiten erfahrene Unternehmer und
Manager Seite an Seite mit jungen Universitätsabgängern.
Der Verwaltungsrat bringt mit Dr. Herbert Früh wertvolles Know-how aus den Bereichen Produktion, Entwicklung und Vermarktung in der Pharmabranche. Dr. Noboru
Yamazaki bringt über 30 Jahre Forschungserfahrung im
Bereich aktives liposomales Targeting. Dr. Peter Halbherr
ist ein erfahrener Unternehmer und war als Berater in den
Bereichen Life Sciences, IT und Financial Services aktiv.
Seit über 10 Jahren und während der ganzen Seed-Periode sicherte Peter Halbherr als Finanzchef die Kontinuität
und den Erhalt des Eigenkapitals von InnoMedica. Peter
Halbherr stellt heute als Delegierter des Verwaltungsrats
und General Manager die Verbindung zwischen Verwaltungsrat und der jungen Führungsequipe her.
Die Bereichsleitung Produktion hat Pascal Halbherr als
Projektleiter inne, Dr. Stéfan Halbherr leitet den Bereich Forschung und Entwicklung und Dr. Jonas Zeller den
Bereich Finanzen und Administration. Weiter konnte das
InnoMedica-Team durch Stéphane Gumy als fachtechnisch
verantwortliche Person ergänzt werden und erschliesst
sich so wichtiges Know-how in der pharmazeutischen
cGMP-Produktion. Der starke fachtechnische Fokus von
InnoMedica spiegelt sich in den insgesamt sechs Mitarbeitenden mit Abschlüssen in Biochemie wider. Die
hohe Kompetenz in diesem Kernbereich ist eine wichtige
Voraussetzung für InnoMedicas Erfolg. Ergänzend stehen
InnoMedica Dr. Philipp Halbherr mit seiner Erfahrung im
Bereich Finanzen und Dr. med. Denis Bron mit seinem
Netzwerk zur Ärzteschaft und medizinischen Institutionen
als Berater zur Seite. Abbildung 28 zeigt das Organigramm von InnoMedica. Nachfolgend werden der Verwaltungsrat, das Team und die Berater kurz vorgestellt.
Präsident
Delegierter,
General Manager
Chief Technology
Officer
Dr. Herbert Früh
Dr. Peter Halbherr
Dr. Noboru Yamazaki
Financial Advisor
Dr. Philipp Halbherr
Legal, HR &
Kommunikation
Fachtechnisch
verantwortliche Person
Andrea Zurkirchen
Stéphane Gumy
Medical Advisor
Dr. Denis Bron
Qualitätssicherung
Qualitätskontrolle &
Analytik
Dr. Patrick Buschor
Dr. Christoph Mathieu
Finanzen &
Administration
Forschung &
Entwicklung
Produktion
Projektleitung
Logistik
(IT, Einkauf & Prozesse)
Dr. Jonas Zeller
Dr. Stéfan Halbherr
Pascal Halbherr
Urs Bretscher
Buchführung &
Finanzanalyse
Medical & Regulatory
Affairs
Roman Odermatt
Dr. Patrick Buschor
ABBILDUNG 28 Organigramm
SEITE 36
Verwaltungsrat
Management
VERWALTUNGSRAT
DR. HERBERT FRÜH ist seit 2000 bei InnoMedica und seit 2002 Verwaltungsratspräsident. Er
verfügt über langjährige Erfahrung mit industriellen Standards im Pharmabereich und ist Experte
für klinische Studien.
Dr. sc. nat., ETH Zürich
PRÄSIDENT
Neben seiner Aktivität bei InnoMedica ist Dr. Früh als Leiter des zahnmedizinischen Startups
Regedent AG tätig. Vorgängig arbeitete er als Business Unit Manager Regenerative bei Straumann. Frühere Funktionen waren die Bereichsleitung Chemikalien, Agro und Wassertechnik bei CU
Chemie Uetikon. Als Geschäftsführer Pharma und Biomaterialien bei Geistlich leitete er den Umbau des Familienunternehmens, führte neue Produkte im Bereich Biomaterialien ein und baute ein
internationales Vertriebsnetz auf. Bei Schering war er als Marketing Manager für Hormontherapie
und Dermatika zuständig. Bei Hoffmann-LaRoche war er als Produkt Manager für Onkologie und
Infektiologie für die Einführung von Interferon verantwortlich.
Nach seiner Promotion in Proteinchemie und Enzymologie erfolgte sein Berufseinstieg in die
Arzneimittelentwicklung bei Spirig. Dr. Früh absolvierte sein Studium der Naturwissenschaften an
der ETH Zürich mit Diplom und Dissertation in Biochemie und Mikrobiologie. Zudem nahm er an
einem MBA-Studium der Graduate School for Business Administration Zürich teil.
DR. PETER HALBHERR ist seit 2000 bei InnoMedica und seit 2002 Mitglied des Verwaltungsrates. Als Unternehmens- und Personalberater in der Pharma-, IT- und Finanz-Branche bringt Dr.
Halbherr Expertise im Aufbau von Unternehmen mit und ermöglicht zudem den Zugang zu einem
wertvollen Netzwerk von Führungskräften in etablierten Schweizer Unternehmen.
Dr. phil. et phil., Universitäten
Zürich und Paris
DELEGIERTER,
GENERAL MANAGER
Dr. Halbherr hat 1988 die Beratungsfirma IPAG Inter Personal AG gegründet, welche in der Kaderselektion sowie der Unternehmensberatung tätig ist. Mit IPAG Inter Personal AG leistete er die
Anschubfinanzierung der InnoMedica. Er ist Partner der Firma BTS Business Technology & Services
GmbH, welche im Bereich Software für Business Administration aktiv ist. Mit sqlFinance entwickelte
Dr. Halbherr zudem eine ERP-Software, welche bei InnoMedica sowohl als CRM als auch als Portfolio-Management- und Buchhaltungssoftware eingesetzt wird.
Dr. Halbherrs Dissertation über Laufbahnmuster, ein DESS Psychologie Industrielle, ein Forschungsprojekt über Laufbahnen und Unternehmenskultur in Paris (1979 – 1983) mit Publikation
unter dem Titel IBM – Mythe et Réalite resultierte schliesslich im Doktortitel Dr. phil. et phil. der
Universitäten Zürich und Paris. Sein Studium der Psychologie hatte er an der Universität Zürich
absolviert.
DR. NOBORU YAMAZAKI
wurde an der Generalversammlung 2013 in den Verwaltungsrat
der InnoMedica gewählt. Seine langjährige Forschungserfahrung im Bereich aktives Targeting und
seine fundierte Erfahrung in der Patentanmeldung sind für den Erfolg des Projekts Talidox der
InnoMedica Schlüsselelemente.
Dr. rer. nat.
CHIEF TECHNOLOGY OFFICER
Er gründete das Unternehmen Yamazaki-DDS Co., Ltd. um neue Applikationen für sein aktives Targeting Drug Delivery System zu entwickeln. Diese neuartige Technologie resultiert aus der Forschungsarbeit während seiner Tätigkeit als Gruppenleiter des NanoBio-Medizin-Technologie Labors
im Nanotechnology Research Institute am National Institute of Advanced Industrial Science and
Technology (AIST) in Japan. Dr. Yamazaki arbeitete mit Wissenschaftlern des Chemie-Departments
der Universität Colorado und des Max-Planck Instituts für experimentelle Medizin zusammen und
war Direktor der Forschungszuschüsse der International Human Frontier Science Program Organization. Nach seinem PhD in Biologie an der Universität Hamburg und der anschliessenden Postdoc
Forschung am Mitsubishi Kasei Institute of Life Sciences, Forschungsbüro am Industrial Products
Research Institute, startete er seine Karriere bei AIST als Leiter des Materials Design Laboratory.
SEITE 37
MITARBEITENDE
URS BRETSCHER ist seit Ende 2013 bei InnoMedica für den Bereich Logistik verantwortlich.
Über sein Engagement in Projekten mit Dr. Peter Halbherr war er schon im Vorfeld involviert. Urs
Bretscher bringt aus über 20 Jahren, in denen er unter anderem als Leiter Informatik bei der
Swatch Group und als CIO bei der Marlox Group sowie Selecta tätig war, wertvolles Know-how bei
InnoMedica ein. Zudem ist er zusammen mit Dr. Peter Halbherr Partner der Firma BTS, welche im
Bereich Business Administration Software aktiv ist.
Urs Bretscher studierte Wirtschaftsinformatik an der Universität Zürich und schloss mit dem
Lizentiat in Wirtschaft und Informatik 1989 ab. Es folgten Weiterbildungen im Bereich Informatik,
darunter ein Nachdiplomstudium Kurs der Universität Genf.
lic. oec. publ., Universität Zürich
LOGISTIK
(IT, EINKAUF & PROZESSE)
DR. PATRICK BUSCHOR arbeitet seit September 2015 im Bereich Medical & Regulatory Affairs
bei InnoMedica und ist auch für die Qualitätssicherung zuständig. Er bringt Erfahrung mit in der
Immunologie und der präklinischen Forschung, die er bei InnoMedica gezielt ausgebaut hat.
Patrick Buschor studierte Zellbiologie an der Universität Bern und der Universität Uppsala in
Schweden und schloss mit einem Master in Immunologie und Mikrobiologie ab. Im Jahre 2014 promovierte er am Institut für Immunologie der Universität Bern. In seiner Doktorarbeit forschte er an
der Entwicklung von spezifischen Inhibitoren zur Therapie von Allergien. Im Anschluss sammelte er
Erfahrungen als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Forschung der Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie am Inselspital.
PhD, Universität Bern
MEDICAL & REGULATORY
AFFAIRS, QUALITÄTSSICHERUNG
STÉPHANE GUMY ergänzt, nach einer anfänglichen Beratertätigkeit bei InnoMedica, seit Frühjahr 2014 als fachtechnisch verantwortliche Person mit seinem Wissen aus Qualitätssicherung und
-kontrolle, Produktion und Prozessentwicklung das InnoMedica-Team.
Stéphane Gumy bringt über 18 Jahre Erfahrung aus dem Bereich Pharma sowie der Biopharmazeutik und der Medizinalprodukt-Industrie mit, wobei er bei KMUs, aber auch internationalen Firmen
(u.a. bei Crucell, UFAG-Laboratorien, Berna Biotech und Baxter) in leitenden Funktionen tätig war.
Seit 2007 ist er als unabhängiger Berater bei PMS Process Management System tätig, welche er
seit 2013 leitet. Stéphane Gumy liess sich in Freiburg an der Fachhochschule zum Chemiker FH ausbilden und hält Vorlesungen in verschiedenen pharmaspezifischen Modulen bei ARIAQ.
Chemiker HF, Freiburg
FACHTECHNISCH
VERANTWORTLICHE PERSON
PASCAL HALBHERR älterer Sohn von Dr. Peter Halbherr, stieg im Herbst 2012 bei InnoMedica ein. Sein Interesse an der aktuellen Forschung in der Biochemie und seine Bereitschaft sich
mit neuartigen Konzepten auseinanderzusetzen, führten zur Lancierung der Zusammenarbeit mit
Dr. Yamazaki und bilden den Startpunkt des Projekts Talidox.
Zusammen mit Stéphane Gumy realisierte er im Marly Innovation Center eine GMP-Produktion und
passte die Produktionsverfahren aus der Forschung einem industriellen Massstab an. Sein Bachelorstudium in Biochemie und Masterstudium in Immunologie absolvierte er an der Universität Bern.
MSc Biochemistry, Universität Bern
PRODUKTION, PROJEKTLEITER
DR. STÉFAN HALBHERR jüngerer Sohn von Dr. Peter Halbherr, arbeitet seit 2013 bei InnoMedica. Er bringt Erfahrung im Bereich der Immunologie mit und wirkte von Anfang an als wissenschaftlicher Berater für das Projekt Talidox. Er ist die treibende Kraft, welche die Optimierung des
Produkts voranbringt und durch eine kreative Herangehensweise stete Fortschritte in der Entwicklung ermöglicht.
Nach seinem Masterstudium in Biochemie und Immunologie an der Universität Bern hat Stéfan
Halbherr am Institut für Viruskrankheiten und Immunprophylaxe IVI an der Universität Bern zum
Thema „Development of a high quality vaccine against avian influenza“ promoviert.
PhD, Universität Bern
FORSCHUNG & ENTWICKLUNG
SEITE 38
DR. CHRISTOPH MATHIEU hat im August 2015 zur InnoMedica gewechselt und ist für die
Entwicklung und Validierung von analytischen Methoden und Geräten zuständig. Zudem gehören
die Dokumentation und Implementierung von Prozessen/Abweichungen unter GMP-Richtlinien zu
seinem Tätigkeitsbereich.
PhD, Universität Bern
QUALITÄTSKONTROLLE &
ANALYTIK
Während seiner Masterarbeit am Departement für klinische Forschung in Bern hat Christoph
Mathieu Erfahrungen in der Quantifizierung von Drogenrückständen im Abwasser mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie gesammelt. Seine Erfahrung in der Arbeit mit HPLC hat
InnoMedica schnelle Fortschritte im Aufbau der eigenen Analytik ermöglicht. Im Jahr 2013 schloss
er sein Doktorat über die funktionelle Charakterisierung von Transportproteinen in Parasiten am
Institut für Pflanzenwissenschaften der Universität Bern ab. Zuletzt arbeitete er im Labor der Klinik
für Anästhesiologie und Schmerztherapie am Universitätsspital in Bern an klinischen Studien und
Forschungsprojekten.
ROMAN ODERMATT ist seit September 2015 im Bereich Finanzen und Administration bei
InnoMedica tätig, wo er seine Arbeitserfahrungen aus Buchhaltung und Treuhand sowie seine
journalistischen Kenntnisse einbringt.
Daneben untersucht er zurzeit an der Universität Bern in seiner Masterarbeit Jungunternehmen
sowie Risikokapitalgeber. Vor seiner Anstellung bei InnoMedica sammelte er zuletzt Arbeitserfahrung in der Stabsabteilung der Credit Suisse.
B.A. HSG
BUCHFÜHRUNG &
FINANZANALYSE
DR. JONAS ZELLER arbeitet seit 2013 bei InnoMedica als Leiter Finanzen und Administration.
Er bringt Erfahrung im Bereich Finanzmanagement mit und ist Dozent für Unternehmensbewertung an der Universität Bern. Zusätzlich unterrichtet Jonas Zeller am Bern-Rochester Executive
MBA.
Seine Ausbildung schloss er mit dem Doktorat am Institut für Finanzmanagement der Universität Bern ab, wo er das Zusammenspiel von Alter und wirtschaftlicher Leistungsfähigkeit von
Unternehmen untersuchte. Vor seinem Doktorat war Jonas Zeller als Analyst im Economic Research
Department bei der Credit Suisse, Zürich tätig. Sein Studium absolvierte er an der Universität Bern
sowie an der Simon Graduate School of Business, University of Rochester in New York.
Dr. rer. oec., Universität Bern
FINANZEN & ADMINISTRATION
ANDREA ZURKIRCHEN kam bereits im Sommer 2012 über ihre Beratertätigkeit bei IPAG Inter
Personal AG zu InnoMedica und begleitete den Zusammenschluss mit Yamazaki-DDS Co., Ltd. Sie
bringt Erfahrung aus den Bereichen Personal und Administration sowie Kommunikation, Marketing und Verkauf mit, welche sie in ihrer Tätigkeit für IPAG Inter Personal AG und BTS Business
Technology & Services GmbH sammeln konnte. Bei InnoMedica ist sie für die Organisation und
juristische Umsetzung der Finanzierungsrunden verantwortlich, betreut die Aktionärskontakte und
ist neben ihren Aufgaben im Bereich Personal auch für die Kommunikation nach aussen zuständig.
Ihr Psychologiestudium mit Vertiefungsrichtung in Biopsychologie und Verhaltenstherapie absolvierte sie an der Universität Zürich.
lic. phil., Universität Zürich
LEGAL, HUMAN RESOURCES &
KOMMUNIKATION
SEITE 39
BERATER
DR. PHILIPP HALBHERR stellt InnoMedica seine Berufserfahrung und sein Wissen als Financial Advisor zur Verfügung. Er war bis zur Pensionierung 2014 für die Zürcher Kantonalbank
tätig; von 2002 bis 2008 als Finanzchef, danach als Leiter der Geschäftseinheit Institutionals and
Mulitnationals. Von 2005 bis 2014 war er Mitglied der Generaldirektion. Er vertritt seit 2008 die
Kantonalbanken im Verwaltungsrat der SIX Group AG und leitet seit 2014 das Advisory Board
Education and Knowledge Transfer des Swiss Finance Institutes.
Dr. oec., Universität Zürich
FINANCIAL ADVISOR
Philipp Halbherr studierte an der Universität Zürich Wirtschaftswissenschaften, wo er auch promovierte. Vor seinem Eintritt in die Zürcher Kantonalbank 1989 arbeitete er in der Programmleitung des Nationalen Forschungsprogramm Nr. 9 „Wirtschaftsentwicklung“ des Schweizerischen
Nationalfonds und weilte danach 2 Jahre als Visiting Scholar an der Standford University, CA, USA.
DR. MED. DENIS BRON ist seit 2005 bei InnoMedica als Medical Advisor in beratender Funktion tätig. Er bringt ein breites Netzwerk im medizinischen Sektor sowie Erfahrung im Umgang
mit Ärzten und Spitälern mit. Dr. Bron hält ausserdem als Erfinder gemeinsam mit InnoMedica ein
frühes Patent mit Targeting-Ansatz betreffend Verabreichungsform für pharmazeutische Wirkstoffe, das er bereits 2010 ins Unternehmen eingebracht hat.
Dr. med., Universität Basel
MEDICAL ADVISOR
SEITE 40
Dr. Bron ist Chef Flugmedizin Luftwaffe des fliegerärztlichen Instituts FAI und leitet das Aeromedical Center (AeMC) in Dübendorf. Zuvor war er im Bereich der Neurologie an der Harvard Medical
School in Boston, im Universitätsspital Basel sowie im Kantonsspital Aarau tätig. Dr. Bron schloss
1997 sein Medizinstudium an der Universität Basel ab. Neben der Ausbildung im Spital hält er einen EMG-Fähigkeitsausweis, absolvierte Führungskurse und schloss 2013 den europäischen Human
Factor Spezialist ab.
“
Eine starke fachtechnische Ausrichtung
des Teams im Bereich der Biochemie
ist ein Kernstück des Erfolgs von
InnoMedica.
SEITE 41
05 MARKT UND KONKURRENZ
MARKT
Die höhere Lebenserwartung, bedingt durch die Verbesserung der Gesundheitsversorgung, führt dazu, dass
die Zahl der neuen Krebserkrankten in den letzten 25
Jahren in der Schweiz um beinahe 50 Prozent gestiegen ist. Jeder zweite Mann und jede dritte Frau erkranken irgendwann im Leben an Krebs. Bei vielen Krebsarten konnte die Sterberate durch Früherkennung und
Vorbeugung der Risikofaktoren zwar gesenkt werden und
auch bei den Krebstherapien wurden Verbesserungen in
der Behandlung erzielt. Jedoch ging die strategische Ausrichtung der grossen Marktteilnehmer mehr in Richtung
personalisierte Medizin, welche bei der Behandlung gezielt
auf gewisse Untergruppen oder sogar Einzelpersonen angepasst ist, was zu markant höheren Preisen für diese
spezifisch ausgerichteten Krebsmedikamente führt. So ist
der monatliche Durchschnittspreis einer Krebsbehandlung
in den letzten zehn Jahren weltweit um 40 Prozent angestiegen. In der Schweiz haben sich die Kosten für Medikamente – auch getrieben durch Krebsmedikamente – in den
letzten 50 Jahren mehr als verzehnfacht (Abbildung 29).
Sowohl der Anstieg der Krebsfälle als auch die steigenden
Preise für Krebsmedikamente führen dazu, dass der Gesamtmarkt für Krebsmedikamente überdurchschnittlich
stark wächst. Ausgehend von einem Weltmarktvolumen
von USD 100 Milliarden im Jahr 2014 prognostiziert das
IMS Institute for Healthcare Informatics einen Anstieg der
Ausgaben für Krebsmedikamente von 6 bis 8 Prozent bis
ins Jahr 2018.
MARKTSEGMENTIERUNG
Der Markt für Krebsmedikamente ist zweigeteilt (Abbildung 30). Zum einen gibt es Medikamente, welche preislich günstig sind und bei etwa dreiviertel der Patienten
angewendet werden. Medikamente in dieser Kategorie
sind vor allem die Zytostatika (Chemotherapien) und die
Hormontherapien. Zum zweiten Segment gehören die
preislich teuren Immuntherapien, welche bei rund einem
Viertel der Patienten eingesetzt werden.
IMMUNTHERAPIEN: Der Marktanteil der Immuntherapien betrug 2013 rund 46 Prozent. In den 5 Jahren von 2010
bis 2014 wuchs dieses Marktsegment überdurchschnittlich
stark um 14.6 Prozent pro Jahr.
SEITE 42
STARKER PREISANSTIEG
Einführungspreise von neuen Medikamenten
207
185
87
19
20
1955 –
1959
1960 –
1969
27
1970 –
1979
38
1980 –
1989
1990 –
1999
2000 –
2009
2010 –
2012
ABBILDUNG 29 Durchschnittliche Kosten (CHF) pro Packung auf der Spezialitätenliste. Quelle: Santésuisse
Aufgrund genetischer Voraussetzungen können jedoch
nur 10 bis 30 Prozent der Patientenpopulation mit rezeptorspezifischen Immuntherapien behandelt werden. Die
antikörperbasierten Therapien geben diesen Patienten
in bestimmten Indikationen bereits heute Hoffnung auf
Heilung. Der Nachteil dieser Präparate ist der vergleichsweise hohe Preis, welcher zu einem starken Anstieg der
Gesundheitskosten geführt hat. Zudem stellt das IMS
Institute for Healthcare Informatics einen Trend hin zu
Kombinationstherapien fest. Diese ermöglichen einen
noch besseren Therapieausgang, führen jedoch auf
Grund der noch höheren Preise bereits heute zu hitzigen
Preisdiskussionen. So beträgt beispielsweise der Preis
einer Kombinationstherapie der Medikamente Perjeta
und Herceptin von Roche rund CHF 130‘000. Hierbei wird
gezielt eine Form des Brustkrebses mit einer Überexprimierung des HER-2 Faktors behandelt. Rund 15 bis 20
Prozent aller Brustkrebspatientinnen kommen für eine
solche Therapie in Frage. Diese hohen Kosten verursachen
Widerstand bei den Versicherungen und dem Bundesamt
für Gesundheit, das sich bei der Preisgestaltung von Perjeta
im Jahr 2014 mit Roche nicht einig wurde, worauf das Medikament zwischenzeitlich sogar von der Liste der kassenpflichtigen Medikamente genommen wurde.
10%
ABBILDUNG 30 Marktanteile der Krebstherapien in USD.
Datenquelle: IMS Institute for Healthcare Informatics 2013.
WEITERE
24%
46%
HORMONTHERAPIEN
IMMUNTHERAPIEN
20%
ZYTOSTATIKA
PREIS: TIEF
ANZAHL PATIENTEN: HOCH
ZYTOSTATIKA UND HORMONTHERAPIEN: Etwa 75
Prozent der Krebspatienten werden weiterhin hauptsächlich mit Zytostatika und Hormonen behandelt. Dadurch
entfällt trotz der tiefen Preise fast die Hälfte des Umsatzvolumens auf diese Therapien. Eine Behandlung mit
Doxorubicin kostet beispielsweise rund CHF 3‘000. Eine
Chemotherapie kann jedoch auch ergänzend zu einer
Operation oder Bestrahlung angewendet werden. Eventuell noch im Körper vorhandene Tumorzellen sollen so
eliminiert und die Metastasenbildung verhindert werden.
Die konventionelle Chemotherapie ist jedoch mit starken
Nebenwirkungen verbunden, da nicht nur Krebszellen,
sondern auch gesunde Zellen des Organismus geschädigt
werden. Besonders betroffen sind dabei Zellen, die sich
rasch teilen, wie beispielsweise Zellen der Darmschleimhaut, Haarwurzeln oder auch Blutzellen, was zu Durchfall,
Haarausfall, Blutarmut, einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionskrankheiten, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit
führen kann.
POTENTIAL VON TALIDOX
Im Gegensatz zu den immuntherapeutischen Ansätzen
ist beim Targeting-System von Talidox der adressierte
Rezeptor grundsätzlich bei allen soliden Tumoren sowie Metastasen gleichsam vorhanden. Deshalb können
viele verschiedene Indikationen und somit eine wesentlich grössere Patientenpopulation mit Talidox behandelt
werden. Weiter strebt Talidox einen Einführungspreis von
CHF 23‘000 an und qualifiziert sich somit für eine breite
Therapieanwendung zu bezahlbaren Preisen.
PREIS: HOCH
ANZAHL PATIENTEN: TIEF
Als bekannter Wirkstoff mit Innovation kommt in der
Therapie mit Talidox ebenfalls ein Zytostatikum zur Anwendung. Das Medikament grenzt sich jedoch dank des
Glykan-Targetings durch verbesserte Wirkung und Reduktion der Nebenwirkungen klar von bestehenden Therapien
im Bereich der Zytostatika und Hormontherapien ab.
Längere Behandlungszeiträume werden ermöglicht, da
die Schädigungen lebenswichtiger Organe wie Herz und
Leber reduziert werden - Nebenwirkungen, welche oft den
limitierenden Faktor der Zytostatika-Therapie darstellen
und vielfach einen Therapieabbruch nötig machen.
VERMARKTUNG
Das Konzept, ein bestehendes Zytostatikum mit InnoMedicas liposomalem Glykan-Targeting zu kombinieren, wurde von der Ärzteschaft mit grossem Interesse
aufgenommen. Durch die bereits umfangreiche Zusammenarbeit mit Schweizer Spitälern, Ärzten und der SAKK
hat InnoMedica die Eintrittshürden für Talidox in den
Onkologie-Markt bereits wesentlich reduzieren können.
Die Zusammenarbeit mit den Onkologen, gestützt auf
wissenschaftliche Daten aus der Präklinik und den klinischen Studien, stellt das Kernstück der Vermarktungsstrategie dar.
SEITE 43
“
Wir denken, dass Talidox ein sehr innovatives
Medikament ist. Es kombiniert ein klassisches
Chemotherapeutikum Doxorubicin mit einer
innovativen Applikation und das sollte für viele
Tumoren hoffnungsvolle Resultate bringen.
Dr. M. Jörger, Tagesschau des Westschweizer
Fernsehens RTS
SEITE 44
ZUSAMMENARBEIT MIT SCHWEIZER UND INTERNATIONALEN SPITÄLERN: Auf dem Weg bis zum Patienten müssen unterschiedliche medizinische Instanzen
durchlaufen werden. Diese entscheiden, welche Medikamente den Patienten verabreicht werden. Deshalb sind
die primären Partner von InnoMedica die onkologischen
Abteilungen sowie die Chefonkologen in den Spitälern.
Ergänzend koordiniert InnoMedica sämtliche klinische
Studien über die Dachorganisation der Schweizer Onkologen (SAKK). Diese Zusammenarbeit ist in einer Absichtserklärung (Letter of Intent) strategisch definiert.
Im Oktober 2015 haben die SAKK und InnoMedica eine
interdisziplinäre Projektgruppe zur Vorbereitung und
Durchführung der klinischen Phase I/IIa gebildet. Die enge
Zusammenarbeit sowie der kontinuierliche Erfahrungsaustausch in der klinischen Entwicklung von Talidox bilden ein
Schlüsselelement für den Erfolg von Talidox. Es ist bereits
jetzt eine grosse Motivation festzustellen, dass die SAKK
und die beteiligten Ärzte das Potential der von InnoMedica entwickelten Technologie sowie den Wert des Produkts
Talidox für die betroffenen Patienten erkannt haben. Die
Zusammenarbeit mit diesen Schlüsselpersonen aus der
Onkologie wird InnoMedica während der Durchführung
der klinischen Studien weiter ausbauen.
tionen aus Dr. Yamazakis langjähriger Forschungstätigkeit
im Bereich des liposomalen, aktiven Targetings entnommen werden. Als Anregung zur fachlichen Vertiefung
kann im Anhang eine kurze Literaturübersicht konsultiert
werden.
VERTRIEB: Als ersten Schritt plant InnoMedica die Markteinführung in der Schweiz. Hier sind die Beziehungen zu
den Schlüsselpersonen bereits hergestellt. Als zweiten
Schritt plant InnoMedica den Markteintritt in Deutschland,
wo direkt und ebenfalls über das Netzwerk der medizinischen Schlüsselpersonen der Vertrieb aufgebaut wird.
Weitere klinische Studien sollen Angaben über den Behandlungserfolg und die Wirkung bei verschiedenen Indikationen liefern. In einer dritten Phase plant InnoMedica
den Ausbau des Vertriebs in Europa über Vertriebspartner. Auch der weitere internationale Vertrieb wird über
Vertriebspartner aufgebaut werden, mit Ausnahme bedeutender Länder wie insbesondere der USA, wo InnoMedica eine Partnerschaft mit einem lokalen Unternehmen
anstrebt.
MEDIZINISCHER ERFAHRUNGSAUSTAUSCH: In einer
zweiten Phase des Projekts wird InnoMedica den Erfahrungsaustausch zwischen den Kliniken weiter fördern.
In Seminaren und Workshops werden mögliche Indikationen, optimale Behandlungsschritte sowie Behandlungsergebnisse und Nebenwirkungen diskutiert. So
ergeben sich standardisierte Behandlungsmuster für die
verschiedenen Krankheitsbilder, die den Zugang zu einer
grösseren Anzahl Patienten erst ermöglichen.
WISSENSCHAFT: InnoMedica unterstützt die Erfassung
und Kontrolle der Ergebnisse in klinischen Studien, die publiziert und an Kongressen präsentiert werden können. Bereits in der präklinischen Phase wird der wissenschaftliche
Austausch über Kollaborationen mit Universitäten sowie
Kongressteilnahmen gefördert. Über die Kommunikationskanäle der Wissenschaft und der Hochschulen kann
ein grosses Zielpublikum von führenden Krebsforschern,
medizinischen Praktikern und wissenschaftlichen Journalisten erreicht werden. InnoMedica geht davon aus, dass so
ein hohes Mass an Aufmerksamkeit erzeugt werden kann.
Aktuelle Forschungsergebnisse zu InnoMedicas Technologie können den zahlreichen wissenschaftlichen Publika-
SEITE 45
KONKURRENZ
Als potentielle Konkurrenten gelten generell alle Krebsmedikamente, die zum Rückgang von Tumorvolumen
führen. Als direkte Konkurrenzprodukte qualifizieren sich
Nanopartikel, die über einen Targeting-Mechanismus verfügen und gegen eine breite Gruppe unterschiedlicher
Tumoren eingesetzt werden können. Mit den gängigen Antikörper-Targeting Ansätzen steht diese Definition jedoch
bereits im Widerspruch, da mittels Antikörper sehr spezifische Untergruppen von Krebsarten behandelt werden.
NANOPARTIKEL MIT MARKTZULASSUNG IN DER
ONKOLOGIE: Der globale Markt der Nanomedizin wird
vom Anwendungsbereich der Onkologie dominiert, wobei
Ansätze mit einem aktiven Targeting selten sind. Von ursprünglich fünf zugelassenen Antikörper-Formulierungen
wurden dabei zwei bereits wieder zurückgezogen (Mylotarg
von Pfizer und Bexxar von GSK). Die Produkte Adcetris
und Kadcyla verwenden Zytostatika als Wirkstoff. Zevalin
enthält ein Radionuklid. Mehr als 30 weitere Medikamente,
welche ein Antikörper-Targeting verwenden, werden in
klinischen Studien untersucht. Viel verbreiteter ist jedoch der Ansatz, verschiedene Zytostatika neu als liposomal enkapsulierte Nanopartikel einzusetzen. Bei den
drei bekanntesten Produkten, welche bereits auf dem
Markt erhältlich sind, handelt es sich um Caelyx, Myocet
und DaunoXome. Alle drei Nanopartikel sind liposomale
Formulierungen ohne aktiven Targetingansatz. Sowohl
Caelyx als auch Myocet verwenden als Wirkstoff Doxorubicin. Die beiden Produkte unterscheiden sich allerdings
bezüglich der Pegylierung. DaunoXome enthält den Wirkstoff Daunorubicin. Ein weiterer Ansatz ist ein indirektes
Targeting. NanoTherm vom Magforce wird zur lokalen
Therapie von Tumoren verwendet, indem magnetische
Nanopartikel durch ein Magnetfeld beim Tumor erhitzt
werden und so die Tumorzellen zerstören. Tabelle 2 fasst
zurzeit zugelassenen Nanopartikel zusammen, welche in
der Krebsbehandlung eingesetzt werden.
NANOPARTIKEL-THERAPIEN IN KLINISCHER ANWENDUNG IN DER ONKOLOGIE (Tabelle 2)
NAME
UNTERNEHMEN
FORMULIERUNG
UMSATZ
(USD)
ANWENDUNG
ZULASSUNG
ABRAXANE
Celgene
Albumin mit
Paclitaxel
2015: 1‘000 Mio.
Brust-, Bauchspeicheldrüsen-, Lungenkrebs
2005
ADCETRIS
Seattle Genetics
Antikörper mit
MMAE
2014: 400 Mio.
Lymphom
2011
CAELYX/DOXIL
Janssen-Cilag
PEG-Liposom mit
Doxorubicin
2011: 400 Mio.
Kaposi Sarkom, Eierstockkrebs, Burstkrebs
1995
DEPOCYT
Pacira Pharmaceuticals
Liposom mit
Cytarabine
2012: 9 Mio.
Meningeosis
lymphomatosa
1999
DAUNOXOME
Galen
Liposom mit
Daunorubicin
-
Kaposi Sarkom
1996
GENEXOL
Samyang
Biopharmaceuticals
Polymer mit
Paclitaxel
-
Brustkrebs
2007
KADCYLA
Roche, Genentech
Herceptin mit DM1
2015: 650 Mio.
Brustkrebs
2013
LIPODOX
Taiwan Liposome
PEG-Liposom mit
Doxorubicin
-
Kaposi Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs
2002
LIPUSU
Luye Pharma
Liposom mit
Paclitaxel
-
Eierstockkrebs
2009 in China
SEITE 46
(Fortsetzung Tabelle 2)
NAME
UNTERNEHMEN
FORMULIERUNG
UMSATZ
(USD)
ANWENDUNG
ZULASSUNG
MARQIBO
Talon Therapeutics
Liposom mit
Vincristin Sulfat
2014: 6 Mio.
Leukämie
2012
MEPACT
Takeda
Liposom mit
Mifamurtid
-
Osteosarkom
2009
MYOCET
Cephalon
Liposom mit
Doxorubicin
-
Brustkrebs
2000
NANOTHERM
Magforce
Nanotechnologies
Liposom mit
Eisenoxid
-
Glioblastoma
2010
ONCASPAR
Sigma-tau
Pegylierte
Asparaginase
2015: 100 Mio.
Leukämie
2006
ONIVYDE
Merrimack
Pharmaceuticals
PEG-Liposom mit
Irinotecan
400 Mio.
Potenzial
Adenokarzinom
2015
ZEVALIN
Cell Therapeutic,
Bayer Schering
Antikörper mit
Yttrium-90 oder
Indium-111
2013: 30 Mio.
Lymphom
2002
ZINOSTATIN
STIMALAMER
Astellas Pharma
poly-konjugiertes
Neokarzinostatin
-
Leberzellkarzinom
1994
NANOPARTIKEL IN KLINISCHEN STUDIEN MIT ANWENDUNG IN DER ONKOLOGIE: Die vielversprechendsten Präparate, welche einen Targeting-Ansatz verfolgen
und zurzeit klinisch getestet werden, sind in der Tabelle
3 zusammengefasst. Auch bei Produkten in klinischen
Versuchen wird oft ein aktiver Targeting-Ansatz mit Antikörpern gewählt, was die Wirksamkeit des Targetings auf
eine spezifisch vordefinierte Untergruppe einschränkt. Mit
dem Glykan-Targeting Mechanismus ermöglicht Talidox
einen generalisierten Ansatz, der jedoch auch die Möglichkeit bietet, Glykane mit Affinität für bestimmte Organe zu
verwenden.
Die eindeutige Mehrheit neuer Nanopartikel-Produkte
beschränkt sich jedoch auf liposomale Formulierungen
ohne Targeting-Ansatz. Ziel ist es, bestehende Zytostatika verträglicher zu machen oder auch neuen Wirkstoffen mit stark toxischen Profilen dennoch eine Chance
auf eine Marktzulassung zu ermöglichen. Mit der liposomalen Formulierung CPX-351 von Celator werden sogar
zwei häufig gemeinsam angewendete Wirkstoffe (Cytarabin und Daunorubicin) gegen Blutkrebs in einem Produkt
vereint. Auch weitere indirekte Targeting-Möglichkeiten
werden untersucht. So wird beispielsweise bei einer liposo-
malen Formulierung von Doxorubicin durch Erhitzung
an diagnostisch vorbestimmten Stellen der Wirkstoff lokal
freigesetzt (ThermoDox von Celsion).
Bei CYT-6091 von CytImmune kommt ein Goldnanopartikel zum Einsatz, wobei tumorumgebendes Gewebe geschädigt wird, um der folgenden Chemotherapie den Weg
zum Tumor zu erleichtern. Auch Ansätze mit liposomalen
Impfstoffen werden untersucht (BLP25 von EMD Serono;
ONT-10 von Oncothyreon).
Des Weiteren werden Polymer-Wirkstoffverbindungen
erforscht, welche jedoch ebenfalls nur sehr selten einen
Targeting-Ansatz verfolgen (BIND-014 und SP1049C). So
ist beispielsweise Ceruleans dynamische Tumor Targeting Plattform bei näherer Betrachtung kein aktiver Targetingansatz, sondern nützt mit dem Nanopartikel nur
die stärkere Durchlässigkeit der Blutgefässe, welche den
Tumor umgeben (CRLX-101). Ein anderer Polymer-Ansatz
wird von NantBioScienc verfolgt, die in Zusammenarbeit
mit Celgene Albumin Nanopartikel in klinischen Studien
untersuchen (ABI-008, ABI-009 und ABI-011), wobei jeweils verschiedene Wirkstoffe für die einzelnen Produkte
verwendet werden.
SEITE 47
NANOPARTIKEL MIT AKTIVEM TARGETING IN KLINISCHEN VERSUCHEN (Tabelle 3)
UNTERNEHMEN
NAME
NANOPLATTFORM
AKTIVE
SUBSTANZ
REZEPTOR
LIGAND
BIND
THERAPEUTICS
BIND-014
Biopolymer
Docetaxel
PSMA
kleines Molekül
MERRIMACK
MM-302
Immuno-Liposom
Doxorubicin
HER2
monoklonaler Antikörper
Fragment, trastuzumab (Ab scFv)
(ErbB2/ErbB3)
SUPRATEK
PHARMA
SP1049C
Polymerische
Mizelle mit Pluronic
Doxorubicin
P-Glycoprotein
-
SYNERGENETHERAPEUTICS
SGT53
Immuno-Liposom
p53 plasmid
DNA
Transferrin
Rezeptor
monoklonaler anti-Transferrinrezeptor Antikörper Fragment scFv
SYNERGENETHERAPEUTICS
SGT94
Immuno-Liposom
RB94 plasmid
DNA
Transferrin
Rezeptor
monoklonaler anti-Transferrinrezeptor Antikörper Fragment scFv
TO-BBB
2B3-101
Pegyliertes Liposom
Doxorubicin
-
Glutathion
Bei der Analyse der Konkurrenzpräparate fällt auf, dass
eine Vielzahl von valablen Ansätzen verfolgt wird. Ein
Grossteil der neu untersuchten Nanopartikel besteht aus
liposomalen Formulierungen, welche jedoch meist keinen
Targeting-Ansatz aufweisen. Bei Produkten, die ein Targeting anwenden, werden meist Oberflächenmodifikation
mit Antikörpern oder Proteinen vorgenommen. Mit dem
Glykan-Targeting besitzt InnoMedica eine Plattformtechnologie, welche durch Variation der enkapsulierten Wirkstoffe und verwendeten Glykane die Möglichkeit zur Behandlung verschiedenster Krebserkrankungen bietet. Aufgrund
aktiver Patente ist InnoMedica im Bereich des Glykan-Targetings konkurrenzlos und verfolgt einen Ansatz, der
nicht nur eine Steigerung der Therapiewirkung bei einer
kleinen Patientengruppe, sondern bei den meisten Krebspatienten erreichen kann.
SEITE 48
Dr. Christoph Mathieu, Qualitätskontrolle & Analytik
SEITE 49
SCHUTZRECHTE
Die Schutzrechtsstrategie von InnoMedica stützt sich auf
drei Grundpfeiler:
PATENTE
Die ersten Patente im Bereich des liposomalen Targetings
hat InnoMedica im Jahr 2010 von Dr. Denis Bron erworben.
Mit der Übernahme der Yamazaki-DDS Co., Ltd. hat InnoMedica ihre bestehenden Patentrechte in diesem Bereich
entscheidend erweitert. Es handelt sich hierbei um Patente, die aus Dr. Yamazakis Tätigkeit bei der staatlichen Forschungsinstitution AIST in Japan stammen. Dr. Yamazaki
ist als Erfinder eingetragen und Yamazaki-DDS Co., Ltd.
wird zusammen mit AIST als Eigentümer geführt. Alle Patente sind bis ins Jahr 2023 in Kraft. Die Patentrechte in
den Schlüsselmärkten Europa (u.a. Schweiz, Deutschland,
Frankreich, UK, Holland), USA und Japan sind bedeutend
(Abbildung 31). Angriffsversuche etablierter grosser Pharmaunternehmen auf die Patentfamilie von Dr. Yamazaki
sind gescheitert.
Nach der Übernahme der Yamazaki-DDS Co., Ltd. sind die
Patente im gemeinsamen Besitz von InnoMedica und der
Forschungsinstitution AIST. Lizenzvergaben an Drittparteien sind in den Verträgen zwischen InnoMedica und AIST
vorgesehen, wobei dafür die schriftliche Zustimmung
beider Patentinhaber Voraussetzung ist. Als Ausnahme
gilt gemäss diesen Verträgen ausschliesslich vorrangiges öffentliches Interesse. Im Gegensatz zu zahlreichen
universitären Spin-offs besitzt InnoMedica nicht nur eine
Patentlizenz, sondern ist effektiv Miteigner an den Patenten. Beispiel für einen Lizenznehmer ist die japanische
Katayama Chemical Industries Co., Ltd., welche als einziges
Unternehmen zu einem früheren Zeitpunkt von YamazakiDDS Co., Ltd. und AIST für eine diagnostische Anwendung der Technologie nicht exklusiv lizenziert wurde. InnoMedica ist somit das einzige Unternehmen, welches die
patentierte Technologie in therapeutischen Anwendungen
nützen und auslizenzieren kann.
Kernstück der Patente ist das Glykan-Targeting, welches
als Plattformtechnologie mit verschiedenen Wirkstoffen
eingesetzt werden kann. InnoMedica beabsichtigt mit Talidox im Bereich der Onkologie einen Proof of Concept zu
PATENTE
Europa: EP 1 447 081
(wichtigste Länder)
• Schweiz
• Deutschland
• Frankreich
• Grossbritanien
• Holland
USA:
US 7 070 801
Japan: JP 3 882 034
JP 3 924 606
JP 4 500 930
JP 4 590 519
ABBILDUNG 31 Abbildung des europäischen (links) und des amerikanischen (rechts) Patents.
SEITE 50
liefern. Darauf aufbauend sollen weitere Wirkstoffe durch
die Targeting-Technologie in unterschiedlichen Anwendungsbereichen verbessert werden. In Folge dieser Diversifikation werden zu einem späteren Zeitpunkt Fragen zur
neuen Patentierung wieder an Wichtigkeit gewinnen.
Die aktuelle Patentlage wurde im Dezember 2015 mit
Patentexperten am Institut für geistiges Eigentum analysiert. Die durchgeführte Patentrecherche bestätigte, dass
InnoMedicas intellektuelles Eigentum mit den existierenden Patenten zu diesem Zeitpunkt nicht bedroht ist.
Gleichzeitig wurden erste Überlegungen für neue Patente
angestellt, welche im Laufe des Jahres 2016 weiter ausformuliert werden sollen.
ERFINDER
Die Grundlage für das aktive Targeting mittels Glykan-modifizierter Liposomen wurde von Dr. Yamazaki während
seiner Tätigkeit am AIST geschaffen. Als geistiger Vater
und eingetragener Erfinder der Patente hat er ein tiefes
Verständnis der Technologie. Dieser Fundus an technologischem Wissen ist für eine erfolgreiche klinische Entwicklung von Talidox von zentraler Bedeutung. Die Patente legen die grundlegende Idee des Targetings offen
und schützen diese damit. Die detaillierte technische Umsetzung, das Meistern von Hürden in der präklinischen Entwicklung sowie der klinischen Studien erfordern jedoch
Kompetenzen, welche weit über das patentierte geistige
Eigentum hinausreichen. Durch die substanzielle finanzielle Beteiligung von Dr. Yamazaki und seine Funktion als
Verwaltungsrat bleibt InnoMedica dieses Wissen erhalten.
auch als Trade Secret geschützt werden. Ein Geheimhaltungssystem und eine damit übereinstimmende IT-Security sind dabei unumgänglich und bei InnoMedica bereits
implementiert.
ZUSAMMENFASSUNG MARKT UND
KONKURRENZ:
• Im Bereich des Glykan-Targetings ist InnoMedica
konkurrenzlos.
• Die Vermarktung von Talidox baut auf einer engen
Zusammenarbeit zwischen Patienten, Ärzten,
Spitälern und InnoMedica auf. Gemeinsam wird
Talidox optimiert und möglichst zahlreichen
Krebspatienten zugänglich gemacht.
• Die Grundbausteine der Schutzrechtsstrategie sind
neben Patenten auch die langfristige Einbindung
der Erfinder sowie Geheimhaltung der Produktionsprozesse.
• Neue Patente von InnoMedica sind vor allem im
Bereich der Anwendung, nicht aber im Bereich des
Verfahrens zu erwarten, wo strikte Geheimhaltung
den besseren Schutz bietet.
GEHEIMHALTUNG
InnoMedica hat im Rahmen der präklinischen Entwicklung
insbesondere im Design des pharmazeutischen Produktionsprozesses viel neues geistiges Eigentum geschaffen.
Im schutzrechtlichen Umgang mit diesem neuen Wissen
gilt es, geschickt die Vor- und Nachteile einer Patentierung gegenüber einer unternehmerischen Geheimhaltung abzuwägen. Mit einer Patentierung geht auch stets
eine Offenlegung der geschützten Idee einher. Wird in
einem Patent beispielsweise ein Produktionsverfahren offengelegt, weiss die Konkurrenz, wie bei der Produktion
vorgegangen wird und kann dies kopieren. InnoMedica
müsste in einem solchen Fall das Patent mit erheblichen
Kostenfolgen gerichtlich durchsetzen. Deshalb müssen Inhalte neuer Patente wohlüberlegt sein und gegebenenfalls
SEITE 51
06 RISIKOANALYSE
Die Entwicklung und Markteinführung einer neuen
Krebstherapie ist für alle Beteiligten mit erheblichen
Risiken verbunden. Auch bei InnoMedica sind diese derzeit noch beachtlich und wurden in der Bewertung der
Unternehmensaktie entsprechend miteinbezogen. Die
kritischen Erfolgsfaktoren von InnoMedica stellen sich wie
folgt dar:
• Bewilligung der klinischen Studien durch Swissmedic und
die kantonale Ethikkommission
• Sicherstellung der Finanzierung der klinischen Studien dabei ist zu beachten, dass die klinische Phase länger
und kostenintensiver ausfallen kann als geplant
• Bestätigung der Wirksamkeit und Vorteile von Talidox in
der klinischen Phase
• Marktzulassung von Talidox in der Schweiz und in weiteren Märkten
• Aufbau der Organisation und Strukturen für den Vertrieb
von Talidox oder Auslizenzierung der Technologie
RÜCKGANG DER HAUPTRISIKEN
InnoMedica ist bestrebt, die in Verbindung mit der Entwicklung von Talidox bestehenden Risiken kontinuierlich
zu reduzieren. Im Vergleich zum Vorjahr konnte das Risiko
für viele Erfolgsfaktoren wesentlich gesenkt werden. Die
Reduktion der grössten Risiken von InnoMedica während
des letzten Jahres lässt sich wie folgt begründen:
NEBENWIRKUNGEN VON TALIDOX: Durch die Analyse
der Pharmakokinetik konnte nachgewiesen werden, dass
Talidox im Vergleich zu Caelyx den Körper primär über
den Urin und nicht über die Leber verlässt. Der Ausscheidungsweg über die Niere hat den Vorteil, dass der Wirkstoff nicht vom Stoffwechsel verarbeitet (metabolisiert),
sondern in seiner Ursprungsform ausgeschieden wird.
Tierstudien zeigen zudem, dass beim Einsatz von Talidox
der durchschnittliche Gewichtsverlust tiefer als bei den
Vergleichsmedikamenten Caelyx und freies Doxorubicin
ist. Gewichtsverlust ist das Hauptindiz für Nebenwirkungen von Medikamenten in Tierstudien.
RISIKOMATRIX
EINTRITTSWAHRSCHEINLICHKEIT
wahrscheinlich
gelegentlich
Scale-Up
Probleme
Verzögerungen
vorstellbar
Personalaustritte
Liquidität
möglich
Mangelnde
Wirkung
unwahrscheinlich
Nebenwirkungen
unvorstellbar
gering
mässig
hoch
SCHADENSAUSMASS
ABBILDUNG 32 Risikomatrix mit Hauptrisiken von InnoMedica und Talidox
SEITE 52
kritisch
WIRKSAMKEIT VON TALIDOX: Die neusten Wirksamkeitsstudien in Zusammenarbeit mit dem Mario Negri
Institut haben eine hohe Wirkung im Tiermodell und die
Vorteile des Glykan-Targetings bestätigt.
MITARBEITENDE: Mit der Einstellung neuer Leistungsträger in Schlüsselpositionen wird der Kreis der entscheidenden Wissensträger angemessen erweitert. Die Rekrutierung sehr gut qualifizierter Mitarbeitenden bestätigt
auch die hohe Attraktivität von InnoMedica als Arbeitgeber. Zudem wurde das Management Buy-in Programm
weiter ausgebaut.
PRODUKTION: Mit der GMP-kontrollierten Produktion ist
eine Verunreinigung von Talidox höchst unwahrscheinlich.
Um Risiken bei der Herstellung von Talidox auf ein Minimum zu reduzieren, wurde die Produktion im Sommer
2014 komplett unter die gute Herstellungspraxis (Good
Manufacturing Practice, GMP) gestellt. Die Einführung
und Überwachung wird laufend durch externe Experten
mit langjähriger Erfahrung im Aufbau von GMP-konformen Produktionsstätten im Bereich Life Science geprüft.
Das regionale Inspektorat (RFS) der Swissmedic hat die
GMP-Produktion von InnoMedica Ende 2014 inspiziert und
InnoMedica im Januar 2015 die Betriebsbewilligung zur
Herstellung von Talidox erteilt.
DETAILBETRACHTUNG
DER SECHS HAUPTRISIKEN
Eine detaillierte Risikoanalyse identifiziert die sechs
Hauptrisiken von InnoMedica (Abbildung 32). Die Gesamtbeurteilung der Risikolandschaft zeigt, dass InnoMedica
als Unternehmen mit einem Projekt in der späten präklinischen Phase vergleichsweise tiefe Risiken aufweist. Der
Hauptgrund dafür ist, dass mit Doxorubicin ein bekannter Wirkstoff eingesetzt wird. Dies vereinfacht und beschleunigt die klinischen Studien sowie die Registrierung
erheblich. In Tabelle 4 wird die Einschätzung der aktuellen
Hauptrisiken im Detail diskutiert. Es zeigt sich, dass die
Risiken in der Summe immer noch erheblich sind, im Gegenzug den Anlegern im Erfolgsfall jedoch auch attraktive
Renditechancen bieten.
SEITE 53
RISIKOANALYSE VON INNOMEDICA UND TALIDOX (Tabelle 4)
RISIKO
ERKLÄRUNG
SCHADENSAUSMASS
EINTRITTSWAHRSCHEINLICHKEIT
NEBENWIRKUNGEN VON
TALIDOX
In der klinischen Studie
treten nicht tolerierbare
Nebenwirkungen von
Talidox auf.
Ω KRITISCH
Das Auftreten von nicht
tolerierbaren Nebenwirkungen kann durch Personenunfälle sowie Projekt-Stopp
zu hohen finanziellen
Einbussen führen.
≈ UNWAHRSCHEINLICH
Das Toxizitätsprofil des verwendeten Wirkstoffs
ist bekannt und gut dokumentiert. Die Analyse
der Biodistribution im Tiermodell lässt auf
keine grösseren Gefahren schliessen. Zur Deckung allfälliger Kosten bei Personenschäden
werden für klinische Versuche Patientenversicherungen abgeschlossen.
UNGENÜGENDE
WIRKUNG VON
TALIDOX BEIM
MENSCHEN
In der klinischen Studie
zeigt sich, dass Talidox
zu wenig wirkt.
Ω KRITISCH
Ungenügende Wirksamkeit
kann zu einer wesentlichen
Verteuerung und längeren
Zeitdauer der klinischen
Studien führen.
≈ UNWAHRSCHEINLICH
Die Wirksamkeit des verwendeten Zytostatikums ist gut dokumentiert. Falls bei der
geplanten Anfangsdosierung keine Wirksamkeit feststellbar ist, kann die Dosis eskaliert
werden, bis eine erhoffte Wirkung auftritt. Die
Wahrscheinlichkeit, dass der liposomale Nanocontainer von Talidox keinen Einfluss auf die
Wirkstoffverteilung im Körper hat, ist aufgrund der Tiermodelldaten und der pharmakokinetischen Studien gering.
LIQUIDITÄT
Durch exogene Markteinflüsse wird die
Beschaffung von
Kapital erschwert
oder verunmöglicht.
Ω KRITISCH
Liquiditätsmangel kann zu
einer Verlangsamung des
Projekts führen oder aber
auch zu einer ernsthaften
Bedrohung der Weiterführung
und Unabhängigkeit des
Projekts werden.
∆ MÖGLICH
Proaktive Investorensuche, ein Netzwerk aus
über 160 bestehenden Aktionären, Kontakte zu
Finanzinstitutionen sowie Präsenz an nationalen und internationalen Investorenanlässen
ermöglichen die rechtzeitige Kapitalbeschaffung. InnoMedica hat zudem freiwillig die ordentliche Buchprüfung durch PwC veranlasst.
Dabei wird der Liquiditätsabfluss im Rahmen
des internen Kontrollsystems systematisch
überwacht.
PERSONALAUSTRITTE
Abgang von Mitarbeitenden durch Abwerben,
Krankheit oder Tod
∆ HOCH
Der Verlust von Know-how
führt zu Verzögerungen.
Das Produktions-Know-how
ist jedoch redundant bei
mehreren Personen
vorhanden.
∆ MÖGLICH
Mitarbeitende sind stark gebunden durch
Familienzugehörigkeit, langjährige private
Bekanntschaft, Mitarbeiterbeteiligung und
Konkurrenzverbotsklausel. Die meisten
Mitarbeitenden sind jung. Abgänge sind
dennoch nicht komplett auszuschliessen.
VEZÖGERUNGEN
DURCH EXTERNE
STAKEHOLDER
Veränderungen der
regulatorischen Hürden
können zu unvorhergesehenen Verzögerungen führen.
≈ MÄSSIG
Folgen von Verzögerungen
könnten weiteren Kapitalbedarf verursachen und den
Zeitpunkt des finanziellen
Breakeven hinausschieben.
Ω VORSTELLBAR
Durch den bereits erreichten Fortschritt und
die ausgearbeitete Zusammenarbeit in den
klinischen Studien mit Partnern wie der SAKK
oder Dr. Markus Jörger konnte dieses Risiko
vermindert werden.
SCALE-UP
Scale-up der Produktion von Talidox stösst
technisch oder aus
Kostengründen auf
Schwierigkeiten.
≈ MÄSSIG
Probleme im Scale-up können
zu Verzögerungen, höheren
Produktionskosten und
Margenerosion führen.
Ω VORSTELLBAR
Die einzelnen Produktionsschritte sind in
Bezug auf die Grossproduktion nicht einschränkend. Die Rohstoffe sind in genügender
Menge vorhanden. Die eingesetzten Geräte
sind günstig und auch bereits heute in Varianten für grosse Produktionsmengen erhältlich.
Optional kann die angemietete Laborfläche
vervielfacht werden.
SEITE 54
07 FINANZEN
FINANZPLANUNG
ZEITPLANUNG KLINISCHE STUDIEN
Zur finanziellen Steuerung verwendet InnoMedica unterschiedliche Instrumente. Kurzfristig ist die Liquiditätsplanung das wichtigste Instrument. Im Rahmen der
Liquiditätsplanung erstellt InnoMedica monatlich eine
Finanzprognose, welche frühzeitig potentielle Liquiditätsengpässe identifiziert und mittels Sensitivitätsanalyse
die Kostentreiber im operativen Geschäft laufend überwacht. Zur langfristigen Planung verwendet InnoMedica
einen Finanzplan (Tabelle 5), welcher die gegenwärtigen
Erwartungen des Managements, basierend auf den aktuellsten Informationen aus Forschung, Entwicklung sowie
Marktumfeld und Anspruchsgruppen widerspiegelt. Folgende Überlegungen sind in die aktuelle Planung eingeflossen:
Talidox verwendet einen bestehenden Wirkstoff mit bekanntem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil. Die grosse
Innovation dabei ist die gezielte Veränderung der Biodistribution. Gemäss einem verbindlichen Gutachten der
Swissmedic gilt Talidox damit als bekannter Wirkstoff mit
Innovation, was die Durchführung der klinischen Studie
und die Registrierung im Gegensatz zu neuen Wirkstoffen
entscheidend beschleunigt. Ein beschleunigender Faktor
ist zudem die Adressierung eines erheblichen ungedeckten
medizinischen Bedarfs (high unmet medical need). Sobald
der therapeutische Nutzen eines neuen Medikaments die
bisherige Therapie in klinisch relevanter Form übersteigt
und bereits ohne Evaluation der detaillierten Daten als
wahrscheinlich eingeschätzt wird, sieht Swissmedic ein
verkürztes Zulassungsverfahren vor. Wird die klinische Relevanz von Talidox bereits anhand der Resultate der Phase
II deutlich, kann somit eine provisorische Zulassung beantragt werden. Bei einer Initiierung der klinischen Phase I
Ende 2016 kann dementsprechend mit einer Marktzulassung ab Anfang 2019 gerechnet werden (Abbildung 33).
KLINISCHE PHASE I/IIA
Der Beginn der Phase I/IIa Studie ist auf Ende 2016 geplant. Hierfür sollen noch im 2016 bis zu 20 Patienten für die
Phase I Studie zur Evaluation der Toxikologie miteinbezogen werden. Die Resultate dieser Studie ermöglichen, das
endgültige Studiendesign für die Phase IIa festzulegen. Ab Anfang 2017 wird anschliessend bei bis zu 40 Patienten
in der Phase IIa die Wirkung von Talidox untersucht.
KLINISCHE PHASE IIB/III
Bei positiven Zwischenresultaten kann noch während der klinischen Phase I/IIa die Phase IIb/III geplant werden, sodass unmittelbar nach Abschluss der ersten Studie ab Herbst 2017 eine Folgestudie mit bis zu 60 Patienten beginnen
kann. Für die Phase III in den Jahren 2017 und 2018 ist eine Gruppe von bis zu 300 Patienten geplant.
MARKTEINTRITT SCHWEIZ
Verläuft die klinische Phase IIb/III erfolgreich, kann der Marktzulassungsantrag bei Swissmedic vorbereitet werden.
Sobald die Signifikanz der Studienresultate gegeben ist, wird der Antrag eingereicht. Dies kann bereits nach der Phase
II geschehen und ist für Ende 2018 geplant. Eine Marktzulassung und erste Verkäufe von Talidox in der Schweiz sind
demzufolge ab Frühjahr 2019 möglich.
EXPANSION
Nach ersten klinischen Erfahrungen mit dem Medikament im Schweizer Markt wird die Markzulassung auch bei
der EMA (European Medical Agency) beantragt. Die Zulassung durch die EMA ermöglicht es InnoMedica, einen europäischen Vertrieb von Talidox aufzubauen, welcher mit Deutschland als Schlüsselmarkt und einem Vertriebsstandort in Grenznähe zur Schweiz initiiert werden soll.
ABBILDUNG 33 Milestones
SEITE 55
“
Das schrittweise Vorgehen, verbunden mit
einem entsprechenden Leistungsausweis
hat sich bereits in vier erfolgreichen
Finanzierungsrunden bewährt.
PREISGESTALTUNG UND UMSATZSCHÄTZUNG
Zur Schätzung des potentiellen Ertrags von Talidox nach
der Markteinführung sind zwei Elemente entscheidend:
Der von den Krankenkassen vergütete Preis pro Patient
sowie die Anzahl der behandelten Patienten.
“
Die Preisgestaltung von neuen Medikamenten richtet sich
nach dem therapeutischen Mehrnutzen und den Preisen
von Vergleichsmedikamenten. Die zurzeit zugelassenen
Nanopartikel-Therapien in klinischer Anwendung in der
Onkologie (siehe Konkurrenzanalyse, Tabelle 2) zeigen in
einer Preisanalyse, dass die Kosten pro Patient und Jahr
für die wichtigsten Talidox-Konkurrenten (Caelyx, Myocet,
Kadcyla, Zevalin) zwischen CHF 20‘000 und CHF 25‘000
liegen. Das Erfolgsmedikament Abraxane ist mit rund CHF
10‘000 pro Patient und Jahr etwas günstiger. Es gibt jedoch auch Ausreisser wie beispielsweise Adcetris mit
Kosten von über CHF 100‘000. Die neueren Präparate im
immuntherapeutischen Bereich liegen oft nochmals deutlich über diesem Betrag. Obwohl für Talidox eine Verbesserung des therapeutischen Nutzens erwartet wird, liegt der
angestrebte Einführungspreis mit CHF 23‘000 im Bereich
der wichtigsten Talidox-Konkurrenten. Damit dürften sich
die Preisverhandlungen mit den Behörden relativ einfach
gestalten.
SEITE 56
Vom Einführungspreis von CHF 23‘000 wird anschliessend gemäss der Margen- und Rabattordnung die Marge
des Fachhandels abgezogen. Für die wichtigsten Talidox-Konkurrenten im Preissegment von CHF 20‘000 bis
CHF 25‘000 liegt diese Marge bei durchschnittlich 14 Prozent. Zur Umsatzschätzung verwendet InnoMedica deshalb den Einführungspreis abzüglich der Fachhandelsmarge von 14 Prozent.
Der vergleichsweise moderate Einführungspreis hilft, die
Therapie relativ rasch bei einer grösseren Anzahl Patienten anzuwenden. So plant InnoMedica im Jahr 2019 in der
Schweiz und Deutschland insgesamt bis zu 2‘500 Patienten mit Talidox zu behandelt. Durch eine innereuropäische
Expansion wird die Behandlung von 7‘500 Patienten im
Jahr 2020 und 14‘000 Patienten im Jahr 2021 ermöglicht.
Der Einstiegspreis von CHF 23‘000 pro Patient und Jahr
ergibt die nötige Ertragskraft, um während der Markteinführung einen hohen Qualitätsstandard, sowohl in
der Produktion wie auch in der Kommunikation mit den
Ärzten und Spitälern weiterzuführen. Wenn Talidox sich
von der Wirksamkeit her gegenüber anderen Onkologika durchsetzt und zusätzliche Marktanteile erschliesst,
besteht die Möglichkeit einer schrittweisen Preissenkung.
Bei weiter steigenden Patientenzahlen sind Preise bis
rund CHF 7‘500 pro Patient und Jahr denkbar. Dadurch
kann mit Talidox nochmals eine wesentlich grössere Anzahl von Patienten erreicht werden.
Unter Berücksichtigung all dieser Informationen lässt
sich der Umsatz von InnoMedica für die Jahre 2019 bis
2021 schätzen. Dieser wächst von rund CHF 50 Mio. im
Zulassungsjahr auf rund CHF 210 Mio. im 2021. Zur Plausibilisierung dieser Umsatzschätzung wird das Medikament
Abraxane verwendet. Trotz des tieferen Preises hat Abraxane im Zulassungsjahr einen Umsatz von USD 134 Mio.
erzielt. Im dritten Jahr nach der Zulassung belief sich der
Umsatz bereits auf USD 325 Mio.. Die Umsatzerwartungen
von InnoMedica sind folglich eher konservativ angesetzt.
PROFITABILITÄT UND SKALENEFFEKTE
Auf Kostenseite werden drei grosse Blöcke separat modelliert:
PRODUKTION: Die Produktionskosten sind mit anfänglich rund 25 Prozent des Umsatzes und später rund
16 Prozent vergleichsweise hoch angesetzt. Mit dem
wachsenden Produktionsvolumen können Skaleneffekte
nutzbar gemacht werden. Für die Behandlung der ersten
Patienten in der Phase I der klinischen Studie betragen die
Produktionskosten noch CHF 40‘000 pro Patient. Durch
den Scale-up sinken die Kosten kontinuierlich auf CHF
4‘000 pro Patient bis zum Zeitpunkt der Marktzulassung
und weiter auf unter CHF 2‘400 im Jahr 2021. Die aktuellen Produktionsräumlichkeiten können mit Zusatzinvestitionen in der Höhe von etwa CHF 3 Mio. ein geschätztes
Volumen von knapp 7’500 Patienten pro Jahr abdecken.
InnoMedicas Einschätzungen zufolge wird diese Auslastung im Jahr 2020 erreicht. Danach wird eine Erweiterung
in Marly oder an einem anderen Standort unumgänglich.
Deswegen sind zwischen 2019 und 2021 Investitionen von
insgesamt CHF 16.5 Mio. für eine Erweiterung der Produktionskapazität budgetiert. Vereinbarungen mit dem Marly
Innovation Center wurden für diese Erweiterungen bereits
verbindlich unterzeichnet. Alle Investitionen ab dem Jahr
2019 werden mit den Einnahmen durch Talidox gedeckt.
rationen initiiert worden. Grössere Entwicklungsinvestitionen für neue Anwendungsgebiete werden aber erst
nach dem Markteintritt von Talidox erfolgen und sind mit
den daraus resultierenden Einnahmen zu finanzieren.
FINANZEN, ADMINISTRATION, REGISTRIERUNG,
VERKAUF: Die Kosten in diesem Bereich sind durch die
benötigten personellen Ressourcen für den Börsengang
2018 sowie den Aufbau der Vertriebsstrukturen in der
Schweiz und in Deutschland ab 2019 getrieben.
Aus diesen Kostenprognosen resultiert ein EBIT von CHF
8.5 Mio. im 2019, CHF 70.1 Mio. im 2020 sowie CHF 98.6
Mio. im 2021. Die EBIT-Marge beträgt somit in den Jahren
2020 und 2021 rund 47 Prozent. Die durchschnittliche
EBIT-Marge aller frisch börsenkotierten Pharmaunternehmen weltweit, deren IPO weniger als 5 Jahre zurückliegt,
beträgt 52 Prozent. Die Annahmen von InnoMedica sind
daher als moderat zu bezeichnen.
FINANZBEDARF
Die Finanzplanung identifiziert einen laufenden Finanzbedarf bis ins Jahr 2019. Dieser wird über drei schrittweise
Kapitalerhöhungen in den kommenden drei Jahren
2016 bis 2018 gedeckt. Insbesondere im Jahr vor dem
Markteintritt besteht ein erhöhter Kapitalbedarf zur
Finanzierung der klinischen Phase III, der Marktzulassung,
des Aufbaus der Vertriebsstrukturen sowie des Ausbaus
der Produktion. Für 2018 ist deshalb eine grössere Kapitalerhöhung mit gleichzeitiger Kotierung an der Schweizer
Börse geplant.
FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG, KLINIK: Die Entwicklungskosten beziehen sich bis zur Markteinführung
ausschliesslich auf Talidox. Auch nach der Markteinführung budgetiert InnoMedica weitere klinische Studien
für zusätzliche Indikationen. Kosten und Einnahmen von
weitern Anwendungsgebieten der patentierten Technologie ausserhalb der onkologischen Indikationen sind in
der Finanzplanung nicht miteinbezogen. Es sind jedoch
bereits erste Forschungsprojekte realisiert und Kollabo-
SEITE 57
SEITE 58
500
2019
2019
1’062’05 1
-1'062'05 1
EBIT
3
Anzahl Mitarbeiter Bern
AUFWAND
3
Anzahl Mitarbeiter Marly
-1'285'339
1’285’339
3
4
57’004
-2'255'453
2’605’603
4
6
45’603
-5'186'483
5’586’483
10
12
86’483
-1 1'869'186
11’869’186
19
20
269’1 8 6
3’000’000
8'485'776
40'964'224
73
53
61 5’349
54’ 1 73
1’000’000
8’000’000
Abschreibungen (20%)
400’000
5’100’000
1 2 ’000’000
18’000’000
120’000
3’000’000
3’500’000
92’587
1’360’000
1’500’000
Finanzen, Admin. , Verkauf, Registrierung
498’300
800’000
49’450’000
86%
2’348’875
470’635
Ausgaben Forschung und Entwicklung, Klinik
610’035
400’000
0
300
2018
2018
Lizenzgebühren
444’656
350’150
ERTRAG
Produktion
350’150
öffentliche Gelder (z.B. Stiftung KTI)
Marge
(Publikumspreis vs. Fabrikabgabepreis)
400’000
100
2017
2017
23’000
20
2016
2016
Preis/Behandlung (CHF)
0
2015
2015
2’500
0
2014
2014
Anzahl Patienten (Markt)
Anzahl Probanden (Studien)
JAHR
ERFOLGSRECHNUNG
Markteintritt restl. Europa / USA
Markteintritt Deutschland
Markteintritt Schweiz
Klinische Phase IIb/III
Klinische Phase I/IIa
MILESTONES
JAHR
ZEITPLAN
70' 1 1 1 '096
78'238'904
114
86
1 ’192’279
35’000’000
7’046’625
10’000’000
25’000’000
148’350’000
86%
23’000
7’500
600
2020
2020
98'637'927
112'062'073
164
121
2’053’823
50’000’000
1 0’008’250
1 5’000’000
35’000’000
210’700’000
86%
17’000
14’000
800
2021
2021
SEITE 59
Beteiligung YDDS
1’199’921
PASSIVEN AM JAHRESENDE
32’076
Veränderung liquide Mittel
938’644
154’548
1’452’078
-1’297’530
69’195
-1’228’335
57’004
-1’285’339
2015
1’332’218
57.50
23’169
1’366’660
-1’285’339
-2’523’752
1’584’363
2’468’219
1’123’169
1’366’660
200’000
228’016
938’644
2015
3’437’171
2’498’527
4’958’377
-2’459’850
250’000
-2'209'850
45’603
-2’255’453
2016
5’262’924
68.50
76’831
4’069’584
-2’255’453
-3’809’091
1’279’816
7’654’312
1’200’000
4’069’584
200’000
432’413
3’437’171
2016
4'729'903
1’292’733
7’392’733
-6’100’000
1’000’000
-5’100’000
86’483
-5’186’483
2017
7'706'250
102.75
75’000
6'275'834
-5’186’483
-6’064’544
966’298
15’285’562
1’275’000
6'275'834
200’000
1’345’930
4’729’903
2017
11'999'089
7’269’186
20’869’186
-13’600’000
2’000’000
-1 1’600’000
269’186
-1 1’869’186
2018
20'600'000
206.00
100’000
15'275'834
-1 1’869’186
-1 1 ’251’026
1’235’484
35’785’562
1’375’000
15'275'834
200’000
3’076’744
11’999’089
2018
18'215'563
6’216’474
615’349
5'601'125
3’500’000
9'101'125
615’349
8’485’776
2019
24'376'959
8’485’776
-23’ 1 20’212
1’850’833
35’785’562
1’375’000
24'376'959
200’000
5’961’395
18’215’563
2019
TABELLE 5 Finanzplanung bis ins Jahr 2021 mit Angaben zu Milestones, Erfolgsrechnung, Bilanz und Cash Flow. In den Jahren 2014 und 2015 werden effektive Werte angegeben (kursiv).
784’096
1’308’133
Veränderung Eigenkapital
ENTWICKLUNG LIQUIDE MITTEL
-1’276’057
268’1 78
-1’007’878
54’ 1 73
-1’062’051
2014
665’550
14.50
FREE CASH FLOW
- Investitionen
OPERATIVER CASH FLOW
+ Abschreibungen
EBIT
JAHR
CASH FLOW
TOTAL KAPITALERHÖHUNG
Preis pro Aktie (geplant)
Anzahl Aktien
Kapitalerhöhungen:
45’900
-1’062’051
Jahresergebnis
Anmerkungen Bilanz:
-1’461’700
Vorjahre
836’993
1’187’700
Sonstige Reserven
1’100’000
Reserven aus Kapitaleinlagen
598’980
Eigenkapital nominal
Wandelanleihen
1’199’921
215’825
200’000
Produktionsanlagen
AKTIVEN AM JAHRESENDE
784’096
2014
Liquide Mittel
JAHR
BILANZ
85'21 1'217
66’995’654
1 ’ 1 92’ 279
65'803'375
5’500’000
71'303'375
1’192’279
70’ 1 1 1 ’096
2020
95'680'334
70’ 1 1 1 ’096
-14’634’436
3’043’ 1 1 2
35’785’562
1’375’000
95'680'334
200’000
10’269’ 1 1 6
85’2 1 1 ’ 2 1 7
2020
180'456'790
95’245’573
2’053’823
93'191'750
7’500’000
100'691'750
2’053’823
98’637’927
2021
196'372'084
98’637’927
55’476’660
5’096’936
35’785’562
1’375’000
196'372'084
200’000
15’ 7 1 5’293
180’456’790
2021
FINANZIERUNG
RÜCKBLICK
In der Folge wurde ein Modell mit Meilenstein-Finanzierung
zur Kapitalbeschaffung angewendet. In insgesamt vier
Finanzierungsrunden hat InnoMedica bisher über CHF 3.3
Mio. beschaffen können (Abbildung 34). Tabelle 6 gibt detailliert Auskunft über die einzelnen Finanzierungsschritte
und zeigt die Entwicklung des Unternehmenswertes auf.
Mit der Änderung des Unternehmenszwecks im Jahr 2012
hat sich InnoMedica von Private Equity Finanzierungen
hin zu einem operativ tätigen Pharmaunternehmen entwickelt. Die Übernahme der japanischen Yamazaki-DDS
Co., Ltd. im Sommer 2013 für einen Gegenwert von 2’000
Inhaberaktien zu nominal CHF 100 sicherte InnoMedica die
Nutzung der Patente zum Targeting-Ansatz von Dr. Noboru
Yamazaki, welcher nach Abschluss der Transaktion Mitglied des Verwaltungsrats und Chief Technologie Officer
von InnoMedica wurde.
NEUES KAPITAL MIT ENTWICKLUNG DES AKTIENPREISES
1’400’000
68.50
NEUES KAPITAL (CHF)
1’200’000
neues
Kapital
(CHF)
57.50
1’000’000
Aktienpreis
(CHF)
46.00
800’000
600’000
400’000
200’000
14.50
11.50
0
Juni 2013
Februar 2014
Oktober 2014
Mai 2015
Mai 2016
ABBILDUNG 34 Bisherige Finanzierungsschritte von InnoMedica
BISHERIGE
FINANZIERUNGEN
DATUM
ANZAHL
AKTIEN
AKTIENPREIS
(CHF)
TOTAL
KAPITAL
(CHF)
TOTAL
AKTIENKAPITAL
BEWERTUNG
(MIO. CHF)
KAPITALERHÖHUNG
Juni 2013
54’100
11.50
622‘150
1‘054‘100
12.1
KAPITALERHÖHUNG
Februar 2014
45’900
14.50
665‘550
1‘100‘000
16.0
VERKAUF EIGENER
AKTIEN
Oktober 2014
15‘000
46.00
690‘000
1‘100‘000
50.6
Mai 2015
23‘169
57.50
1‘332‘217
1‘123‘169
64.6
KAPITALERHÖHUNG
TOTAL
138‘169
TABELLE 6 Bisherige Finanzierungsrunden von InnoMedica
SEITE 60
3‘309‘917
Mit den einzelnen Erhöhungsschritten konnten jeweils folgende Meilensteine erreicht werden:
JUNI 2013
• Vollständige Integration der Yamazaki-DDS Co., Ltd.
•Machbarkeitsstudie mit ersten Lab-Scale Prototypen
und technischer Vorlauf für die Produktion
•Evaluation neuer pharmazeutischer Produktionsverfahren
•Infrastruktur- und Standortevaluation mit Entscheid
zur eigenen Produktion in Marly
•Letter of Intent mit den Onkologen der SAKK
FEBRUAR 2014
• Bau der Produktionsanlage (cGMP Reinraum Klasse C,
sämtliches Equipment für Produktion)
•Erste präklinische Tests im Mario Negri Institute in
Mailand und der John A. Burns School of Medicine in
den USA
•Aufbau des GMP konformen QualitätsmanagementSystems (Site Master File, Validation Master Plan,
Standard Operating Procedures (SOPs)) und Anmeldung
zur Inspektion durch Swissmedic
•Verbindliche Bestätigung für vereinfachte Registrierung
als „known substance with innovation“ durch Swissmedic
OKTOBER 2014
• Inspektion durch Swissmedic, Produktionsbewilligung
bis 2020
•Technischer Durchbruch in der Liposomen-Herstellung:
- Stabilität der Liposomen
(Lipid-Zusammensetzung und Herstellungsmethode)
- Beladen der Liposomen mit dem Wirkstoff
(Remote Load)
MAI 2015
• Ausbau der Infrastruktur in Marly (Trennung in Analyselabor, Forschungs- und Entwicklungslabor)
•Neue Lösungen bei der Funktionalisierung der Liposomen und erfolgreiche wissenschaftliche Beweisführung zum Wirkmechanismus des Glykan-Targetings
mittels Analysen zur Biodistribution
•Analytische Methodenentwicklung für die Qualitätskontrolle
•Aufbau von Forschungskollaborationen mit den Universitäten Bern und Freiburg
•Gründung der Projektgruppe klinische Studie Phase
I/IIa mit Onkologen der SAKK und detaillierte Studienplanung
KAPITALSTRUKTUR
InnoMedica ist ausschliesslich mit Eigenkapital finanziert.
Das Aktionariat umfasst zurzeit über 160 Aktionäre. Bis
anhin konnte InnoMedica sämtliche Investitionen für die
Entwicklung von Talidox mit einem vergleichsweise geringen Kapitalbedarf von CHF 2.8 Mio. aus Eigenkapital und
Agio decken.
Für die kommenden Investitionen plant InnoMedica, das
Prinzip der schrittweisen Eigenkapitalfinanzierung beizubehalten. Das Finanzierungsmodell wird der Risikostruktur von InnoMedica gerecht und stellt sicher, dass sich ein
Finanzpartner beim Durchlaufen einer allenfalls schwierigen Phase gegenüber den übrigen Aktionären nicht
mittels prioritär platziertem Fremdkapital bevorzugt positionieren kann. InnoMedica war aus diesen Überlegungen
heraus bisher auch vorsichtig im Ausbau des betrieblichen
Aufwands, der in der gegenwärtigen Aufbauphase stets
der Finanzkraft aus verfügbarem Eigenkapital angepasst
blieb.
Um eine möglichst weitgehende Stabilisierung von InnoMedica in der dynamischen Entwicklungsphase zu erreichen, haben sich die grössten Aktionäre bereits 2013 in
einem Aktionärspool zusammengeschlossen. Dieser Pool
umfasste zu diesem Zeitpunkt 713‘300 Aktien oder 68%
des Unternehmens. Die Poolmitglieder haben Ende 2014
beschlossen, 10% ihrer Aktien für ein Management BuyIn-Programm zur Verfügung zu stellen. Im Rahmen dieses
Programms wurden bis Ende 2015 23‘400 Aktien an das
Management vergünstigt abgegeben. Der Preis wurde bedingt durch das moderate Gehaltsniveau der Mitarbeitenden
der geringeren Kaufkraft angepasst.
Die Mitglieder des Verwaltungsrats, Dr. Herbert Früh,
Dr. Peter Halbherr und Dr. Noboru Yamazaki, welche alle
auch Mitglieder des Aktionärspools sind, verfügen per
31.12.2015 über 46% des Aktienkapitals. Das Unternehmen
hat damit eine stabile Führung, welche die Kontinuität
sicherstellt und langjährige Erfahrung einbringen kann.
Tabelle 7 fasst die wichtigsten Informationen zu InnoMedicas Kapitalstruktur zusammen.
SEITE 61
INFORMATIONEN ZU INNOMEDICAS KAPITALSTRUKTUR (TABELLE 7)
KAPITALSTRUKTUR
Per 31.12.2015: 100 Prozent Eigenkapital
ANZAHL AUSSTEHENDER AKTIEN
1’123’169
AKTIENKAPITAL (VOLL LIBERIERT)
CHF 1’123’169
GENEHMIGTES KAPITAL
weitere 76’831 Aktien zu nominal CHF 1
AKTIENKATEGORIEN
Alle ausstehenden Aktien sind dividendenberechtigte Inhaberaktien
AKTIENHANDEL
ausserbörslich, ISIN: CH0011082366
AKTIONÄRSSTRUKTUR
PER 31.12.2015
NAME
POOLAKTIEN
Dr. Peter Halbherr
Dr. Herbert Früh
Familie Yamazaki
Dr. Denis Bron
Pascal Halbherr
EIGENE AKTIEN (INNOMEDICA)
FREE FLOAT
TOTAL
ANZAHL AKTIEN
689‘900
321‘895
124‘288
154‘735
50‘292
38‘690
2‘391
430‘878
PROZENTUAL
61.4%
28.7%
1 1 .1%
13.8%
4.5%
3.4%
0.2%
38.4%
1’123’169
100.0%
Namentlich aufgeführte Aktionäre bilden einen über ein Shareholders Agreement zusammengeschlossenen Pool. Die Poolaktionäre haben gegenseitiges
Vorkaufsrecht. Zweck: Langfristig stabiles Unternehmen und Sicherung der Unabhängigkeit. 10% der Poolaktien (Stand 2014) werden im Rahmen eines
Management Buy-Ins über 3 Jahre den Mitarbeitenden zum Kauf angeboten.
KAPITALERHÖHUNG 2016
Zwecks Finanzierung der nächsten Meilensteine plant
InnoMedica bis Mai 2016 eine Kapitalerhöhung um CHF
4.4 Millionen. Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer
Mehrzuteilungsoption in der Höhe von CHF 844‘673. Eine
Aufteilung der Kapitalbeschaffung in einzelne kleinere
Schritte ist denkbar und abhängig vom Investitionsklima.
Der Aktienpreis für die Kapitalerhöhung 2016 wurde vom
Verwaltungsrat auf CHF 68.50 pro Aktie festgelegt. Somit
werden 64‘500 Aktien im Rahmen der Emission und 12‘331
Aktien im Rahmen der Mehrzuteilungsoption ausgegeben.
Dafür steht InnoMedica bereits genehmigtes Kapital in der
Höhe von 76‘831 Aktien zu nominal CHF 1 zur Verfügung.
Für die Festlegung des Bezugspreises wurden neben gängigen Bewertungsüberlegungen insbesondere folgende Argumente als Werttreiber berücksichtigt:
GROSSES POTENTIAL: Talidox hat ein grosses Potential nicht nur als Krebsmedikament, sondern auch als
konzeptioneller Beweis einer vielseitig einsetzbaren und
skalierbaren Targeting-Technologie. Des Weiteren stammen InnoMedicas Liposomen aus einem brandneuen Forschungsgebiet – der synthetischen Biologie.
SEITE 62
HOHE ERTRAGSKRAFT: Die Schätzungen für erwartete Umsätze und die geplanten, im Vergleich moderaten
Kosten in der Produktion und im Verkauf lassen ein hohes
Gewinnpotential erwarten.
TIEFES TRANSLATIONSRISIKO: Die Entwicklung von
Talidox ist keine typische Arzneimittelentwicklung, da ein
bereits zugelassener Wirkstoff verwendet wird. Somit ist
klar, dass Talidox wirkt. Unklar ist lediglich, um welchen
Faktor Talidox durch die modifizierte biologische Verteilung im Körper besser wirkt und wie stark die Nebenwirkungen tatsächlich in der medizinischen Anwendung reduziert werden können. Diese günstige Ausgangslage in der
klinischen Entwicklung senkt das Translationsrisiko bedeutend.
VEREINFACHTES ZULASSUNGSVERFAHREN: Aus
Sicht der Regulatoren ist Talidox ein bekannter Wirkstoff
mit Innovation. Die Verwendung eines bekannten Wirkstoffs birgt wesentlich geringere toxikologische Risiken,
da betreffend Einsatzmöglichkeiten, Nebenwirkungen
und Dosierung bereits Daten vorhanden sind. Die vereinfachte Zulassung ist von Swissmedic schriftlich und in
verbindlicher Form zugesagt. Damit sind die Hürden für
einen baldigen Markteintritt wesentlich tiefer als bei der
Einführung eines neuen Wirkstoffs.
FRÜHE REGISTRIERUNG: Medikamente, welche Indikationen mit einem hohen, ungedeckten medizinischen
Bedarf betreffen und folglich unheilbare, tödliche Krankheiten behandeln, können bereits nach einer erfolgreichen klinischen Phase II mit einer provisorischen Marktzulassung rechnen.
Als Kompensation für die geringen Bargeldleistungen an die Mitarbeitenden setzt InnoMedica ein über
Aktien der Poolaktionäre alimentiertes Management BuyIn Programm um. Diese Art der Anreizgestaltung schützt
die übrigen Aktionäre ebenfalls vor einem Verwässerungseffekt.
LANGJÄHRIGE FORSCHUNG: Mit der Übernahme der
Yamazaki-DDS Co., Ltd. hat InnoMedica auch das Wissen der mehr als 20-jähigen Forschung von Dr. Noboru
Yamazaki und seinem Team übernommen. Die Ergebnisse wurden in weltweite Patente eingebracht und stellen für InnoMedica ein bedeutendes Startkapital dar.
Es wäre praktisch unmöglich, eine Forschung in dieser
Grössenordnung privat oder über den Aktienmarkt zu
finanzieren, und im Moment der Finanzierungszusage
wäre der Erfolg noch keineswegs sicher.
FORMALE BEWERTUNG: InnoMedica hat anhand unterschiedlicher Bewertungsmodelle wie Transaction Multiples, Discounted Cash Flow Ansatz, Comparables und
Real Options Methode den Bezugspreis auf Konsistenz
hinsichtlich des Finanzplans überprüft. Dabei stellt sich
heraus, dass InnoMedica bei der Bewertung einen konservativen Ansatz verfolgt. Dies zeigt sich in der verwendeten
risikoadjustierten Rendite im DCF Modell, beim Vergleich
mit Transaction Multiples von anderen Onkologie-Startups
sowie der Marktbewertung von börsenkotierten Konkurrenzunternehmen in den USA.
SCHLANKE STRUKTUREN: Die von InnoMedica bisher
beschafften Mittel sind effizient eingesetzt worden. Für
die Investitionssumme von rund CHF 2.8 Mio. hat InnoMedica eine eigene, von der Swissmedic inspizierte und
bewilligte Produktionsanlage aufgebaut, das zugehörige
Qualitätsmanagement-System implementiert sowie ein
Medikament entwickelt, welches in der Vorbereitung auf
die klinischen Studien weit fortgeschritten ist. Der vergleichsweise tiefe Kapitalbedarf ist nur dank schlanker
Strukturen möglich. Dazu gehören kostengünstige Standorte wie das Marly Innovation Center, gut verhandelte
Lieferantenverträge, die Beschränkung auf nur wenige,
dafür sehr gut ausgebildete Mitarbeitende und moderate
Gehälter. InnoMedica differenziert sich in dieser Hinsicht
klar von Mitbewerbern und beabsichtigt, diese Praxis der
schlanken Strukturen auch in Zukunft beizubehalten. Der
Investitionsbedarf wird so auch in Zukunft in einem überschaubaren Rahmen bleiben.
EIGENSTÄNDIGE ENTWICKLUNG: Die vereinfachte Zulassung und die Verwendung eines bekannten Wirkstoffs
in Verbindung mit dem durch das Transportsystem gegebenen grossen Patientennutzen machen eine Entwicklung
als selbständiges Unternehmen möglich. Dies generiert
langfristig einen bedeutend höheren Wert für den Aktionär als der Verkauf an einen Pharmakonzern.
TIEFE VERWÄSSERUNG: Der vergleichsweise tiefe Investitionsbedarf zusammen mit dem Modell der schrittweisen Meilenstein-Finanzierung resultierte in einer tiefen
Verwässerung. Diese Praxis plant InnoMedica auch zukünftig beizubehalten.
VERWENDUNG DES KAPITALS
• Abschluss der präklinischen Studien für die Effizienzoptimierung des Glykan-Targetings
• Verträglichkeitsstudie gemäss Anforderungen Swissmedic (GLP) zur akuten Toxizität
• Erstellen des Clinical Trial Protocols und der Anträge
für die klinische Studie bei der Schweizerischen Ethikkommission und Swissmedic
• Produktion des klinischen Materials
• Start der offenen, multizentrischen Dosiseskalationsstudie Phase I und Phase IIa Dosis-Erweiterungsstudie
bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
in insgesamt sieben Schweizer Spitälern: Charakterisierung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sowie der Dosis für die Folgestudien
• Abschluss und Auswertung der klinischen Dosiseskalationsstudie Phase I/IIa
• Evaluation der geeigneten Indikationen für die zweite
klinische Studie
• Ausbau von Forschungskooperationen zur Weiterentwicklung der Targeting-Technologie in anderen
Anwendungsgebieten. Diese umfassen in erster Linie
weitere schwer zu behandelnde Krebsarten wie
Leukämie und Glioblastoma. Weiter werden aber auch
chronische Entzündungskrankheiten (Polyarthritis)
und Autoimmunkrankheiten (Arteriosklerose, Multiple
Sklerose), aber auch bakterielle Krankheiten (Cholera,
MRSA, EHEC) anvisiert.
SEITE 63
AUSBLICK
Mit den technischen Erfolgen ist die Realisierung des Projekts wesentlich näher gerückt. Der Wirksamkeitsnachweis des Glykan-Targetings mittels Optic Scans hat eindrücklich die Überlegenheit der Targeting-Technologie
gezeigt. Neueste Studien weisen ferner darauf hin, dass
auch InnoMedicas liposomale Base-Vesicle-Konstruktion
sehr gute Resultate im Tierversuch bringt und die Performance von Caelyx übertrifft.
Ein erstes, in der Klinik einsetzbares Produkt liegt folglich bereits vor. Für die betroffenen Patienten wäre es
erstrebenswert, das Produkt baldmöglichst in der Klinik
zu testen und anschliessend in der medizinischen Praxis zu nutzen. Im Vergleich mit dem heutigen Konkurrenzprodukt Caelyx ist insbesondere eine merkliche
Reduktion der Nebenwirkungen zu erwarten, was einen
grossen Fortschritt darstellt.
Ein zweites Produkt basiert auf der weiteren Optimierung
des Glykan-Targetings. Dieses Produkt kann wesentlich
höheren Ansprüchen genügen. Eine Anzahl Versuche
in vivo ist noch nötig, um mit dem Glykan-Targeting zu
weiteren medizinischen Anwendungen zu gelangen.
SEITE 64
Zum Zeitpunkt des Drucks dieses Businessplans ist der
diesbezügliche Entscheid noch nicht gefällt worden. Die
Meinungen der beteiligten Ärzte zu dieser Frage sind hierbei richtungsweisend. Sie können am besten beurteilen,
ob ein neues Produkt den Erwartungen der medizinischen
Praxis genügt. Ergänzend gilt es betriebswirtschaftliche Aspekte zu berücksichtigen. Eine längere Entwicklungszeit verlangt immer auch mehr Risikokapital, das
InnoMedica stets sparsam einsetzen möchte.
Es hat sich für InnoMedica bewährt, Entscheidungen von
grösserer Tragweite mit Geduld und der nötigen Sorgfalt
anzugehen. Es gilt verschiedene Aspekte der Machbarkeit
und der Vorteile aus Patientensicht gegenüberzustellen und die verfügbaren Möglichkeiten genau zu analysieren. Ziel ist es, das Projekt schnell voranzubringen,
jedoch auf keinen Fall zulasten der Qualität – weder aus
Sicht der klinischen Einsetzbarkeit noch in Bezug auf
die Anforderungen in der Produktion. Der Erhalt der investierten Mittel soll sichergestellt sein und eine längerfristige Kontinuität des Projekts erreicht werden – zugunsten der Investoren ebenso wie der Patienten.
“
Das Patientenwohl im Fokus Ein schnelles Vorankommen
ist gegenüber einer Evaluation
weiterer Varianten sorgfälltig
abzuwägen.
Dr. Stéfan Halbherr, EntwicklungsleiterSEITE 65
08 ANHANG
LITERATURÜBERSICHT ZUR VERTIEFUNG
WISSENSCHAFTLICHE PUBLIKATIONEN ÜBER GLYKAN-TARGETING
TECHNOLOGIE VON UNABHÄNGIGEN FORSCHUNGSGRUPPEN
Allen, T. M. & Chonn, A. (1987). Large unilamellar liposomes with low uptake into the reticuloendothelial system. FEBS Letters, 223 (1): 42-46.
Beschaffenheit von Liposomen, um deren Abbau durch
Makrophagen im Blutstrom zu verhindern.
Chang, H.-I., Cheng, M.-Y. & Yeh, M.-K. (2012). Clinicallyproven liposome-based drug delivery: formulation, characterization, and therapeutic efficacy. 1: 195. doi:10.4172/
scientificreports.195
Review über Medikamente mit liposomalen Formulierungen (mit Zulassung und auch in früheren Stadien).
Clift, M. J. D., Dechézelles J.-F., Rothen-Rutishauser, B. &
Petri-Fink, A. (2015). A biological perspective toward the
interaction of theranostic nanoparticles with the bloodstream – what needs to be considered? Front Chem, 3: 7.
Überlegungen zum Stand der Technik betreffend Nanopartikel im Blutstrom und deren Verwendung in der Medizin.
Huwyler, J. Drewe, J. & Krähenbühl, S. (2008). Tumor targeting using liposomal antineoplastic drugs. Int J Nanomedicine, 3(1): 21-9.
Review über verschiedene liposomale Technologien und
Trends dieses Forschungsbereichs.
Jubeli, E., Moine, L., Vergnaud-Gauduchon, J. & Barratt, G.
(2012). E-selectin as a target for drug delivery and molecular imaging. J Control Release; 158 (2): 194-206.
Review über Forschung zu Glykan-Targeting: Mehrere Studien der Forschungsgruppe um Dr. Yamazaki werden dargestellt.
Jubeli, E., Moine, L., Nicolas, V. & Barratt, G. (2012). Preparation of E-selectin-targeting nanoparticles and preliminary in vitro evaluation. Int J Pharm; 426: 291-301.
Dieselbe Forschungsgruppe stellte selbst einen Nanopartikel mit Glykan-Targeting her und zeigte in einem in vitro
Experiment, dass der fürs Targeting verwendete Zucker
(Sialyl Lewis X) mit E-Selektin reagiert und dies somit ein
vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, das Verhindern von Tumormetastasen und bildgebende Verfahren ist.
SEITE 66
Kateb, B., et al. (2011). Nanoplatforms for constructing new
approaches to cancer treatment, imaging, and drug delivery: What should be the policy? Neuroimage; 54: S106124.
In diesem Review wird die Forschung zu Nanotechnologie
als neuer Ansatz in der Krebstherapie besprochen.
Liu, F.-T. & Rabinovich, G. A. (2005). Galectins as modulators
of tumour progression. Nature Reviews Cancer, 5: 29-41.
Review über die Funktion von Galektinen und ihre Rolle im
Zusammenhang mit Krebserkrankungen.
Madureira de-Freitas-Junior, J. & Morgado-Diaz, J. A. (2015).
The role of N-glycans in colorectal cancer progression:
Potential biomarkers and therapeutic applications. Oncotarget, Nov 2. [Epub ahead of print]
N-Glykane als Biomarker bei Darmkrebs und deren mögliche therapeutische Nutzung.
Pérez-Herrero, E. & Fernández-Medarde, A. (2015). Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers,
the future of chemotherapy. Eur J Pharm Biopharm, 93:
52-79.
Review über Krebstherapien, die Nanocontainer mit aktivem und passivem Targeting verwenden.
Pinho, S.S. & Reis, C.A. (2015). Glycosylation in cancer:
mechanisms and clinical implications. Nat Rev Cancer, 15
(9): 540-55.
Review über die Rolle von Glykanen in grundlegenden
Mechanismen, welche die Entstehung und den Verlauf von
Krebserkrankungen kontrollieren und daraus resultierende Anwendungsmöglichkeiten in der Krebstherapie.
Sun, T., Thang, Y. S., Pang, B., Hyun, D. C., Yang, M. & Xia, Y.
(2014). Engineered nanoparticles for drug delivery in cancer therapy. Angew Chem Int Ed Engl, 53 (46): 12320-64.
Review über Nanopartikel als Wirkstoff-Transportsystem
für Krebsmedikamente.
Wicki, A.., Witzigmann, D., Balasubramanian, V. & Huwyler,
J. (2015). Nanomedicine in cancer therapy: Challenges,
opportunities, and clinical applications. J Control Release,
200: 138-57.
Review über Nanopartikel in der Medizin. Überblick über
zugelassene Medikamente und Produkte, die in klinischen
Studien untersucht werden.
WISSENSCHAFTLICHE PUBLIKATIONEN DER
FORSCHUNGSGRUPPE UM DR. NOBORU YAMAZAKI
Arakawa, Y., Hashida, N., Ohguro, N., Yamazaki, N., Onda, M.,
Matsumoto, S., Ohishi, M., Yamabe, K., Tano, Y., & Kurokawa, N.
(2007). Eye-concentrated distribution of dexamethasone
carried by sugar-chain modified liposome in experimental autoimmune uveoretinitis mice. Biomed Res-Tokyo; 28
(6): 331–4.
Die Studie zeigt, dass die Behandlung einer experimentellen autoimmunen Uveoretinitis (Augenentzündung)
mit Dexamethason durch eine Enkapsulierung des Wirkstoffs in ein Liposom mit aktivem Targeting viel effizienter wird und es zu höheren Konzentrationen im Zielgewebe kommt.
Hirai, M., Minematsu, H., Kondo, N., Oie, K., Igarashi, K. &
Yamazaki, N. (2007). Accumulation of liposome with Sialyl Lewis X to inflammation and tumor region: Application to in vivo bio-imaging. Biochem Bioph Res Co; 353
(3): 553-8.
Dank fluoreszierenden Bildgebungsverfahren konnte
sowohl bei Arthritis als auch bei einem Ehrlich Ascietes
Tumor (EAT) Modell gezeigt werden, dass sich Liposomen
mit aktivem Glykan-Targeting nicht nur für die Bildgebung eignen (gefüllt mit fluoreszierenden Markern), sondern auch als Nanocontainer für den Wirkstofftransport
genützt werden können.
Hashida, N., Ohguro, N., Yamazaki, N., Arakawa, Y., Oiki, E.,
Mashimo, H., Kurokawa, N. & Tano, Y. (2008). High-efficacy site-directed drug delivery system using sialyl-Lewis X
conjugated liposome. Exp Eye Res; 86 (1): 138-49.
Mit fluoreszierendem Farbstoff markierte Liposomen,
welche mit Sialyl Lewis X für ein aktives Targeting versehen wurden, zeigen am Beispiel der Behandlung einer
autoimmunen Augenentzündung, dass durch die Enkapsulierung des Wirkstoffs die pharmakologische Wirkung
substanziell verbessert werden konnte, bei einer gleichzeitigen Minimierung der Nebenwirkungen.
Shimura, N., Sogawa, Y., Kawakita, Y., Ikekita, M., Yamazaki, N. & Kojima, S. (2002). Radioiodination of glycoprotein-conjugated liposomes by using the Bolton-Hunter
reagent and biodistribution in tumor-bearing mice. Nucl
Med Biol; 29 (4): 491-6.
Über eine radioaktive Markierung wird die Biodistribution
des Liposoms mit aktivem Glykan-Targeting in einem Tumormodell gezeigt, da diese die biologische Aktivität und
Charakteristik des Nanocontainers nicht verändert.
Hirai, M., et al. (2010). E-selectin targeting to visualize tumors in vivo. Contrast Media Mol Imaging; 5 (2): 70-7.
Hier wurde ebenfalls mit Hilfe von fluoreszierenden
Markern das Glykan-Targeting des Liposoms beim Tumor sichtbar gemacht. Als Fazit wird vorgeschlagen, den
Nanocarrier zur Diagnostik in der Onkologie und zur Effizienzsteigerung der Krebsbehandlung zu nützen.
Hirai, M., et al. (2010). Novel and simple loading procedure
of cisplatin into liposomes and targeting tumor endothelial cells. Int J Pharm; 391 (1-2): 274-83.
In dieser Studie wurde Cisplatin in den Nanocarrier enkapsuliert. Es konnte gezeigt werden, dass durch die liposomale Formulierung von Cisplatin toxische Nebeneffekte reduziert wurden und so schliesslich eine höhere Dosierung
möglich ist. Verglichen mit freiem Cisplatin konnte eine ca.
6-fach höhere Akkumulation im Tumorgewebe festgestellt
werden, bei gleichzeitig signifikant schwächerem toxischem
Effekt im gesunden Gewebe.
Tsuruta, W., Tsurushima, H., Yamamoto, T., Suzuki, K.,
Yamazaki, N. & Matsumura, A. (2009). Application of liposomes incorporating doxorubicin with sialyl Lewis X to
prevent stenosis after rat carotid artery injury. Biomaterials; 30 (1): 118-25.
Die Studie zeigt, dass die Prävention einer Stenose
(Verengung von Blutgefässen) nach einer Angioplastie
dank einer Behandlung mit enkapsuliertem Doxorubicin
mit aktivem Glykan-Targeting effektiver ist als eine Behandlung mit freiem Doxorubicin oder liposomalem Doxorubicin ohne Targeting.
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