29 1.6 Replikation der DNA - Medi

1.6 Replikation der DNA
toren, DNA-Schädigung (z. B. durch UV- und
Röntgenstrahlung oder Zytostatika), Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren (z. B. für Gluco­
corticoide) und Störungen des Zellmetabolismus (z. B. Nukleotidsynthese). Eine zentrale
Rolle spielen die Mitglieder der Bcl2-Proteinfamilie. Sie sind normalerweise an der Außenmembran von Mitochondrien lokalisiert
und wirken entweder pro-apoptotisch (z. B.
Bax und Bak) oder anti-apoptotisch (z. B. Bcl2
selbst). Die Aktivierung proapoptotischer Bcl2Familienmitglieder wie Bax auf der äußeren
Mitochondrienmembran führt zu einer Freisetzung von Cytochrom-c aus dem mitochondrialen Intermembranraum ins Zytoplasma. Hier
kommt es dann nach Bildung eines Apoptosoms zur Aktivierung der Caspase-9 und nachfolgend der Caspase-3, wodurch eine Caspasenkaskade eingeleitet wird, an deren Ende die
Fragmentation der DNA, Auflösung und Umordnung des Zytoskeletts, Isolierung der Zelle innerhalb des Zellverbandes und Kennzeichnung der Zelle zur Phagozytose steht (s. Abb.
25, S. 28 und Abb. 26, S. 28).
Bei der intrazellulären Aktivierung der Caspasen werden die inaktiven Procaspasen durch
limitierte Proteolyse aktiviert: Procaspase-9
wird zur aktiven Caspase-9 und aktiviert die
Procaspase-3 zur aktiven Caspase-3 u.s.w.
Der extrinsische Signalweg wird durch Todesrezeptoren (engl. = death-receptors) gesteuert,
die zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF)Rezeptoren zählen. Sie werden vornehmlich
auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems und auf Epithelzellen exprimiert. Nach
Aktivierung der Rezeptoren wird die Caspase-8 aktiviert, die durch Aktivierung der zentralen Caspase-3 in die gemeinsame Endstrecke der Apoptose mündet. Weiterhin aktiviert
die Caspase-8 auch Bid (ein proapoptotisches
Protein der Bcl2-Proteinfamilie), wodurch es
zusätzlich zur Aktivierung des intrinsischen mitochondrialen Apoptosewegs kommt (s. Abb.
26, S. 28).
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Zytokine wie der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)
und der Fas-Ligand binden an ihre spezifischen Rezeptoren auf der Membranoberfläche
der Zelle und aktivieren so den extrinsischen
Signalweg der Apoptose. Caspasen sind Cystein-Proteasen, die ein Protein hinter Aspartat
schneiden und zu den Enzymen (-ase) zählen.
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Replikation der DNA
Bevor sich eine Zelle teilt, muss die Erbinformation verdoppelt werden. Dieser als Replikation bezeichnete Vorgang findet in der Synthesephase des Zellzyklus im Zellkern statt. Es
handelt sich hierbei um eine semikonservative Verdopplung, d. h., dass sich in den beiden
neu synthetisierten DNA-Doppelsträngen jeweils ein elterlicher DNA-Einzelstrang befindet. Die Hauptarbeit der Replikation wird durch
die DNA-Polymerasen geleistet. Sie verknüpfen komplementär zum abgelesenen elterlichen DNA-Einzelstrang die Desoxyribonukleotidtriphosphate untereinander, wodurch
wieder eine vollständige DNA-Doppelhelix
entsteht. DNA-Polymerasen haben eine wissenswerte Besonderheit: Sie benötigen zur
Kettenverlängerung ein freies 3´-OH-Ende,
um ein neues Nukleotid anknüpfen zu können.
Nur das Enzym Primase kann ohne ein freies 3´-OH-Ende arbeiten. Es synthetisiert zunächst komplementär zum elterlichen DNAEinzelstrang eine kurze RNA-Kette – den Primer
– und liefert so ein freies 3´-OH-Ende für die
nachfolgende Arbeit der DNA-Polymerasen.
Die Primase ist eine DNA-abhängige RNA-Polymerase – sie liest DNA ab und synthetisiert
komplementär dazu den RNA Primer.
1.6.1 Mechanismus der Replikation
Gerade in der Mündlichen wird häufig nach
dem Ablauf der Replikation gefragt, bei dem
es einige Besonderheiten zu beachten gilt.
1. Topoisomerasen (in Bakterien heißen sie
Gyrasen) führen negative Superhelices in
die DNA ein und entdrillen so die Doppelhelix,
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