Das Versagen des Immunsystems -
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Das Versagen des Immunsystems Das Versagen des Immunsystems Pathogene / Parasiten Immundefizienzen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Gliederung I II III Pathogene umgehen oder nutzen die Mechanismen des Immunsystems Angeborene Immunschwächen / Immundefizienzen Erworbene Immunschwäche (AIDS) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil I Pathogene umgehen oder nutzen die Mechanismen des Immunsystems Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Koevolution Koevolution • Pathogene und Immunsystem entwickeln sich parallel in einer Art „Wettrüsten“ • Pathogene verändern („verbessern“) sich laufend – das Immunsystem (einer Spezies) muss Schritt halten Situationen in denen das Immunsystem versagt • Personen erkranken schwer / chronisch • Personen versterben Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Versagen des Immunsystem Wie schaffen es Pathogene eine lang andauernde, wiederkehrende oder chronische Infektionen – Persistenz zu erreichen? • Keine effiziente Aktivierung des Immunsystems • Mechanismen um gezielt dem Immunsystem zu entkommen z.B. Immunsupression • Verhinderung der Zerstörung durch Phagozytose Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Antigenvariation I • Adaptives Immunsystem sorgt für die effiziente Bekämpfung schwerwiegender Infektionen • T und B Zellen benötigen spezifische Antigene um aktiv zu sein • Änderung ihrer Antigene (Antigenvariation) – keine effiziente Immunantwort • Mechanistisch 3 Formen der Antigenvariation Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AV I – Varianten Streptococcus pneumoniae • Bakterien die z.B. Lungenentzündung und Gehirnhautentzündung verursachen • 84 Varianten die sich nur in der Polysaccharidkapsel unterscheiden • Für das Immunsystem = 84 verschiedene Pathogene • Reinfektionen möglich Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AV II – Antigendrift Influenzavirus • RNA-Virus • Erreger der „echten“ Grippe • Sterblichkeit bedingt durch sekundäre bakterielle Infektionen • Hohe Mutationsrate in den Genen für Oberflächenproteine Hemaglutinin und Neuraminidase • Anigendrift – relativ schnelles Auftreten von Varianten, die nicht mehr effizient erkannt werden • Immungedächtnis greift – nicht sehr effizient Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AV II – Antigenshift Antigenshift • Individuum mit zwei verschiedenen Influenzaviren gleichzeitig infiziert – Event. Bildung eines neuartigen Erregers – Neuartig für das Immunsystem – Pandemiegefahr Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AV III - Genrearrangements Programmierte Genrearrangements • Trypanosomen ; Protozoen (=Parasiten) meist durch Tse Tse Fliege übertragen • Trypanosoma brucei - Erreger der Schlafkr. • Extrazellulären Raum - Antikörper • Genom codiert für1000 Variant specific glykoprotein(VSG) • Expression von nur einem VSG • Immunantwort tötet die meisten Parasiten bis auf die, die das VSG rekombiniert haben – Vermehrung – Neue Immunantwort Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Persistenz Persistenz von Viren • Replizierender Virus = virale Proteinsynthese = Erkennung durch das Immunsystem • Latenz – Der Virus ruht (im Genom integriert oder episomal) und repliziert nicht – keine Erkennung möglich • • Bsp.: Herpes simplex replizierend in Epithelzellen – Latenz in sensorischen Neuronen, häufige Reaktivierung Bsp.: Herpes zoster (Windpocken / seltene Reaktivierung führt zu Gürtelrose) – Sensorische Neuronen geringe MHCI Expr. Bsp.: Epstein Barr Virus (EBV) Primärinfektion asymptomatisch (selten Infektiöse Mononukleose) lebenslange Persistenz Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Persistenz - Virale Strategien • Hemmung der Antigenpräsentation • Hemmung des Komplementsystems • Hemmen der Entzündungsreaktion • Induktion genereller Immunsupression Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Verhinderung der Zerstörung I Wenn Pathogene zwar das Immunsystem aktivieren aber hierdurch nicht zerstört werden können • Bsp.: Mycobakterium tubercolosis – Tuberkulose – Phagozytose von MP- Verhinderung der Verschmelzung von Phagosomen und Lysosomen – Ca. jeder Dritte ist infiziert aber nur bei 510% bricht Tuberkulose aus • Bsp.: Listeria monocytogeunes – Phagozytose von MP- Entkommt aus den Phagosomen ins Zytoplasma und über Aktinskelett von Z. zu Z. kommen ohne in den extrazellulären Raum zu gelangen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Verhinderung der Zerstörung II Wenn Pathogene zwar das Immunsystem aktivieren aber hierdurch nicht zerstört werden können • Bsp.: Treponema pallidum – Syphilis – Verhindert eine effiziente Erkennung durch „Kapern“ von körpereigenen Proteinen mit denen es seine Oberfläche fast vollkommen bedeckt Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Generelle Immunsupression Manche Pathogene induzieren eine generelle Immunsupression • Bsp.: Staphylococcal aureus – Endotoxin induziert Toxic shock syndrome – Superantigen für T-Z. - toxischer Schock – T-Z. begehen Apoptose – Immunsupression Staphylococcal aureus Sporen von Bacillus anthracis • Bsp.: Bacillus anthracis – Milzbranderreger - Anthrax lethal toxin – MP + DC begehen Apoptose – Immunsupr. • Bsp.: Masernviren – Fast alle Todesfälle bei Maserninfektionen gehen auf bakterielle Sekundärinfektionen zurück Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung I • Koevolution von Pathogenen und (Spezies-) Immunsystem • Jeder Mensch der an einer Infektion verstirbt, war „immundefizient“ für diesen Erreger Mechanismen: • Antigenvariation: AG-Shift, AG-Drift, Rearrangements (Grippe, Trypanosomen) • Unsichtbar machen mit körpereigenen Proteinen (Syphillis) • Virale Persistenz: Ruhephase, schlecht erkennbar für das IS (Herspes simplex, EBV) • Verhinderung der Zerstörung (Tuberkuloseerreger) • Induktion genereller Immunsuperession (Masern, Bacillus anthracis, AIDS) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil II Angeborene Immunschwächen / Immundefizienzen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen (ID) I • Immundefizienzen - Defekte des angeborenen oder adaptiven Immunsystems • Primäre ID = angeborene ID – selten/sehr selten • Sekundäre ID = erworbene - häufig • Diagnose meist durch / nach wiederkehrenden bakteriellen Infektionen • Primäre ID- Rezessive Genmutationen, häufig Xchromosomal Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen (ID) II Primäre/angeborene Adaptive Humoral Kompl Antikörer. Zellulär T Zellen B-Zellen Sek./erworbene Angeborene Zellulär Phagozyten Neutrophile Signalling • • Zytokine • Zytokinrez. • Signalling Fehlernährung Krebs HIV Masern Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zeitlich begrenzte humorale ID in Babys • Babys besitzen maternales IgG – wird abgebaut • Eigene IgG Bildung fängt erst mit ca. 6 Monaten an • Transienter Mangel an IgG Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Humorale ID – Hyper IgM Syndrom • Hyper IgM Syndrom - Mehr oder ausschließlich IgM • Erhöhte Anfälligkeit für pyrogene Bakterien • Behandlung monatliche IgG Gabe B-Zelle NEMO • Molekulare Ursachen: – CD40 – CD40L – NEMO – AID NFκB Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Humorale ID – common variable ID (CVID) 1:25.000 • Common variable Immunodeficiency (CVID) • Wenig oder kein IgM / IgG / IgA • Gruppe von verschiedenen Krankheiten • B und T Zellen in Ihrer Aktivierung betroffen • Bakterielle Infektionen, manchmal Autoimmunerkrankungen • Viele milde Verlaufsformen • Behandlung mit IgG Gaben • Molekulare Grundlage – Defizienz in B-Zellaktivierungssignalwegen – TACI / ICOS Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Humorale (+ zelluläre) ID – XLA 1:200.000 X linked Agammaglobulinämie • Erhöhte Anfälligkeit für extrazelluläre Bakterien (teilweise für Viren) • Bsp.: XLA (X-linked Agammaglobulinamie) – Defekt in der BZR-Signalkaskade (Brutons tyrosine kinase), keine bis kaum B-Zellen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Humorale ID – Complement System Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Humorale ID – Complement System MBL Defizienz in 5% der Bevölkerung – Milde Immundefizienz vor allem in der Kindheit Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen Primäre/angeborene Adaptive Humoral Kompl. Antikörper Zellulär T Zellen B-Zellen Sek./erworbene Angeborene Zellulär Phagozyten Neutrophile Signalwege • • Zytokine • Zytokinrez. • Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zelluläre ID – Neutropenie • Erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen • Keine komplette Abwesenheit von Neutrophilen (wäre letal) • Neutropenie – Schwere – dominant oder rezessiv, Neutrophile ca. 40x verringert, Kinder brauchen sehr früh KMT – Zyklische – dominant vererbt, Zahl der Neutrophilen fluktuiert im 21 Tage Rhythmus Defektes Elastase Gen (toxisches Produkt) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zelluäre ID - Phagozytenfunktion Defekt in der NADPH oxidase – ROS formation Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen Primäre/angeborene Adaptive Humoral Kompl. Antikörper Zellulär T Zellen B-Zellen Sek./erworbene Angeborene Zellulär Phagozyten Neutrophile Signalwege • • Zytokine • Zytokinrez. • Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil ADAPTIVE zelluläre ID – Severe combined ID (SCID) Funktionell betroffen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil ADAPTIVE zelluläre ID – Severe combined ID (SCID) X Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil ADAPTIVE zelluläre ID – Severe combined ID (SCID) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zelluläre ID – T Zelldefekte • Signalling - CD3 γ chain, ZAP70 • Wiskott Aldrich Sydrome (WAS) – WASP – Synapsenbildung – Wenig T-Zellen, gestörte NK-Zellfunktion Signalgebu ngAktivieru ng • FoxN1 – gestörte Thymusbildung • DiGeorge´s Syndrome – Defekt in T-Box1 (TF), keine funktionelle Thymusbildung, keine T-Zellen Thymus, Bildung von T-Zellen • Bare lymphocyte syndrome – Keine MHCII Expr., keine positive Selektion der CD4 T-Zellen • MHCI Defizienz Positive Selektion der T-Zellen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen Primäre/angeborene Adaptive Humoral Kompl. Antikörper Zellulär T Zellen B-Zellen Sek./erworbene Angeborene Zellulär Phagozyten Neutrophile Signalwege • • Zytokine • Zytokinrez. • Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zytokine und Rezeptoren • Infizierte Makrophagen / DC schütten IL12 aus • NK Zellen / T-Zellen produzieren IFN g und rekrutieren damit viele Makrophagen • Eine Th1 Antwort wird induziert • Defizienzen im IL12 / IFN γ System oder Signalweg • Patienten leiden an schwer therapierbaren MycobakterienInfektionen • Fehlende Th1 Antwort Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Immundefizienzen Primäre/angeborene Adaptive Humoral Kompl. Antikörper Zellulär T Zellen B-Zellen Sek./erworbene Angeborene Zellulär Phagozyten Neutrophile Signalwege • • Zytokine • Zytokinrez. • Andere Fehlernährung Krebs HIV Masern Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Übersicht Symptome bei ID SCID (T,B,NK) • Lebensgefährliche Infektionen in früher Kindheit T-Zelldefizienzen • Wiederkehrende opportunistische Infektionen ID im humoralen AK System Komplementsystem, bei Phagozyten Neutrophilen ID im angeborenen IS • Wiederkehrende Infektionen mit pyrogenen und Gram (-) Bakterien • Variabel, von sehr schwach bis schwere lebensbedrohende Infektionen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Sekundäre (erworbene) ID • Fehl- (Unter-) ernährung hat einen direkten negativen Einfluss auf die Immunkompetenz – Mechanismus nicht ganz geklärt – Masern, Tuberkulose • Lymphome oder Leukemie – Je nach Art z.B. Neutropenie oder Neutrophilie – Erhöhte Anfälligkeit für Bakterien und Pilze • Chemotherapie – Immunsupression • AIDS Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung II • • • • • • • • • Primäre (selten), sekundäre (häufig) Transiente ID bei Babys Rezessiv, dominant, autosomal, häufig X-chromosomal Alle zellulären humoralen Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunität können betroffen sein Humoral AK: Hyper IgM, XLA, CVID T-Zelldefizienzen SCID Angeborene Immunität: Keine ID, in der bestimmte Zelltypen vollständig fehlen (letal), Neutropenie und Phagozytenfehlfunktion Zytokinsignale – Art der Immunantwort Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil III Erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Das HI Virus • RNA Virus, integriert DNA Kopie ins Genom • Gradueller Verlust der Immunkompetenz, opportunistische Infektionen • 1959 in Kinshasa, Kongo • 3 unabhängige Erstinfektionen übertragen von best. Affenarten • Starke genetische Variabilität Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS - Verbreitung Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS - Altersabhängigkeit Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Infektion über Epithelien • Körperflüssigkeiten (Blut, Sperma, Vaginalflüssigkeit) • Infiziert CD4+ TZellen, MP und DC • Benötigen Korezeptor z.B. CCR5 • Latent in ruhenden Memory T-Z, MP • Memory T-Zellen - HWZ = 44 Monaten - Reservoir der Infektion • Replikation nur in aktivierten T-Zellen Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS - Verlauf Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Die Immunantwort Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Opportunistische Infekte • AIDS Patienten erkranken und versterben an opportunistischen Infekten, die für immunkompetente Menschen keine (kaum) eine Gefahr darstellen) • Auftreten von Lymphomen, (häufig Virus induziert) Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Ausnahmen des normalen Verlaufs • Leute mit bestimmen Korezeptorvarianten sind resistent oder zeigen einen langsameren, schnelleren Verlauf • Wenige infizierte Personen sind nachweislich HIV positiv, erkranken jedoch nicht an AIDS • Wenige Personen mit nachgewiesener Exposition mit HIV und nachweisbaren HIV spezifischen TZellklonen scheinen HIV negativ zu sein (erfolgreiche Immunantwort) – Sehr interessante Kandidaten für Therapie und Impfung Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil AIDS – Hohe Mutationsrate • Hohe Mutationsrate generiert konstant Varianten 3x105 bp / Replikation • Resistente Viren entwickeln sich schnell nach der Gabe eines Medikaments – Medikamentencocktail bevorzugt Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung III • Retrovirus, hohe Mutationsrate • Infiziert CD4+ T-Zellen • CD8 Antwort, direkte Viruswirkung, Apoptoseneigung der infizierten Zellen • Langlebiges Reservoir in Memory T-Zellen • AIDS erst nach langer symptomfreier Zeit – Mechanismus unklar • Opportunistische Infektionen • Medikamentencocktail – auch hier Resistenzen • Impfung? Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil Übungsfragen • • • • • • • • • • • • • • Nennen Sie drei grundsätzliche Mechanismen, mit denen Pathogene versuchen eine erfolgreiche Infektion zu erzielen Was versteht man unter Antigenvariation und nennen sie ein Beispiel Warum ist (wie im Moment) ein Übertritt z.B. der Schweinegrippe auf den Menschen so kritisch? Wie schaffen es Trypanosomen eine chronische Infektion zu erzielen? Welches Pathogen induziert eine generelle Immunsupression? Was versteht man unter Persistenz eines Virus? Was sind primäre und sekundäre Immundefizienzen Welche Bestandteile des Immunsystems können betroffen sein? Nennen Sie drei ID, in denen die humorale adaptive Immunität betroffen ist. Wofür steht SCID, welche Zelltypen können betroffen sein und welche molekularen Grundlagen kennen Sie? Wie gelangt HIV in den Körper und welche Zellen werden infiziert In welchen Zelltypen repliziert der Virus und in welchen ruht er? Welchen Einfluss hat dies auf eine mögliche Therapie von AIDS? Was versteht man unter opportunistischen Infektionen? Wieso ist eine Therapie von AIDS so schwierig? Immunologievorlesung 6.5.2009 Dr. Ines Pfeil
