Die angeborene Immunität
Werbung
Die angeborene Immunität Die angeborene Immunität Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Gliederung I II III IV V VI VII Pathogene und Ihre Wirkung Die angeborene Immunität (Übersicht) Makrophagen an der Front Mustererkennung Makrophagen und die Entzündungsreaktion Das Komplementsystem Die induzierte Entzündungsreaktion Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil I Pathogene und ihre Wirkung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Pathogene und ihre Lokalisation Mikroorganismen • Bakterien • Viren • Pilze Parasiten • Protozoen • Würmer Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Pathogene und Epithelien Wie dringen Pathogene in den Körper ein? • Epithelien als effizienter Schutz • Die meisten Pathogene dringen durch innere Epithelien ein – Tröpfcheninfektion (Lunge) – Nahrung, Wasser (Darm) – Physischer Kontakt (Geschlechtsorgane) • Schleimhäute geschützt durch Mucus (sterische Wirkung, antibakterielle Proteine) • Normale mikrobielle Flora z.B. Darmtrakt Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Pathogene Wirkung auf den Wirt • Endotoxine • Exotoxine • Tod der Wirtszelle Direkt • Immunkomplexe • Zellvermittelte Antwort • Autoreaktive Antikörper Indirekt Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil II Die angeborene Immunität Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zeitlicher Verlauf der AI Pathogen Angeborene Immunität 5. Tag und später Adaptive Immunabwehr Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Stadien der AI Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Stadien der AI Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Stadien der AI Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Stadien der AI Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung • Die erste Abwehrfront besteht aus Komponenten, die jeder Zeit verfügbar sind • Makrophagen, Neutrophile, Dendritische Zellen erkennen, bekämpfen und phagozytieren Pathogene. Sie lösen eine Entzündungsreaktion aus. • Die Erkennung läuft über Rezeptoren, die konservierte Oberflächenstrukturen erkennen. • Entzündungsmediatioren bekämpfen die Pathogene, verändern die Blutgefäße, locken Abwehrzellen an und bewirken lokale Blutgerinnung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil III Makrophagen an der Front Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Makrophagen an der Front • Makrophagen sind in allen Geweben präsent • Erkennen, phagozytieren Pathogene über Rezeptoren und werden dadurch aktiviert • Makrophagen töten phagozytierte Pathogene durch eine Reihe von bakteriziden Agenzien • Aktivierte Makrophagen verursachen dann eine lokale Entzündungsreaktion Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Makrophagen an der Front Fragen • Wie töten Makrophagen die phagozytierten Pathogene? • Wie erkennen Makrophagen Pathogene? • Was genau ist eine Entzündungsreaktion? • Wie vermitteln Makrophagen die Entzündungsreaktion? Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Makrophagen an der Front Wie töten MP die phagozytierten Pathogene? Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil IV Mustererkennung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Wie erkennt das angeborene Immunsystem Pathogene? Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Wie erkennen Makrophagen Pathogene? Collectine und Rezeptoren • Collectine und Rezeptoren der AI erkennen „Muster“ die spezifisch auf Pathogenen vorkommen • MBL und Mannoserezeptor • Surfactant Proteine in der Lunge Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Wie erkennen Makrophagen Pathogene? TLR und ihre Lokalisation Extrazelluläre Pathogenstrukturen ? Wie werden intrazelluläre Pathogene erkannt? Endosomale Pathogenstrukturen Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Wie erkennen Makrophagen Pathogene? Die NOD Proteine • NOD Proteine werden in Epithelzellen, MP, DC exprimiert (NOD1 / NOD2) • Intrazelluläre Sensoren für bakterielle Zellwandprodukte (Proteoglykane) Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Was vermittelt die Rezeptorbindung? Rezeptorbindung Intrazelluläre Signale führen zur Änderung der Gentranskription Phagozytose Chemotaxis • • • • Zerstörung des Pathogens Präsentation der Antigene Aktivierung intrazellulärer Signale an die Zelle (Ein-)wanderung • von Immunzellen • • Pathogenrezeptoren Cytokine Co-stimulatorische Moleküle auf Antigenpräsentierenden Zellen adaptive Imm. Rezeptoren Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung • Die Zellen des angeborenen Immunsystems erkennen ein breites Spektrum konservierter, pathogenspezifischer Moleküle / Muster • Spezifisch sind diese Moleküle /Muster durch ihre Chemie oder durch ihre Anordnung • Es gibt zellgebundene Rezeptoren die Phagozytose und / oder zelluläre Veränderungen durch Änderung der Genexpression induzieren • Es gibt humorale Rezeptoren (z.B. MBL), die mit weiteren Molekülen der angeborenen oder adaptiven Immunität interagieren Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil V Makrophagen und die Entzündungsreaktion Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Was genau ist eine Entzündungsreaktion? Charakteristika: Rötung, Schwellung, Schmerz, Erwärmung, Funktionsstörung • Erhöhte Permeabilität der Blutgefäße – Einfluss von Plasma (Komplementsystem) • Verminderung der Blutflussgeschwindigkeit • Veränderte Adhäsionseigenschaften der Blutgefäßzellen – • Extravasation von Leukozyten - Rekrutierung von Neutrophilen, Monozyten und später Eosinophile, Lymphozyten • Verhinderung der Ausbreitung durch Bildung von Blutgerinnsel • Induktion der Wundheilung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Die Entzündungsreaktion – septischer Schock • Systemische Infektionen (z.B. Sepsis) verursachen systemische Entzündungsreaktionen - Kreislaufzusammenbruch (Plasmaverlust) - Multiples Organversagen (Blutgefäßverschluss, keine ausreichende Versorgung) - Mortalitätsrate (bis zu 50%) Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil VI Das Komplementsystem Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Übersicht Aktivierung von APC/B Zellen der adaptiven Immunität Aufnahme durch Phagozyten Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Übersicht 2 • Gruppe von Plasmaproteinen, viele Zymogene • Die Zymogene werden kaskadenartig aktiviert und die Reaktion damit enorm verstärkt • Aktivierung? • Wirkung? • Regulierung der Toxizität? Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Die 3 Wege der Aktivierung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Klassischer - / Lektinweg C1 Komplex Bindung = Aktivierung von Proteasen MBL/Ficoline Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Klassischer - / Lektinweg Regulation C2: Bindung an C4 sonst keine Aktivierung C3b: Kovalente Bindung sonst Inaktivierung C4b: Kovalente Bindung sonst Inaktivierung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Alternativer Weg • Keine spez. Antikörper oder Pathogen bindende Proteine notwendig • Aktivierung durch spontan C3b muss kovalent hydrolysiertes C3=C3(H2O) an Zelle binden, • Verstärkung des Klassischensonst erfolgt Inaktivierung und des Lekin-Wegs • Enorme Verstärkung durch Bindung von Faktor B an C3b, Komplementwelches durch die anderen regulatorische Proteine auf zwei Wege generiert wurde körpereigenen Zellen inakt. C3Konvertase Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem und seine Wirkung • Hauptaufgabe der C3 Konvertasen: – Große Mengen an C3b und C3 Konvertasen auf Pathogen zu deponieren – Eine C3 Konvertase kann bis zu 1000 Moleküle C3 spalten (Verstärkung) – C3b verbindet sich mit den C3 Konvertasen zur C5 Konvertase (Downstream Effektoren) Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Mechanismus I: Komplementrezeptoren • Komplementrezeptoren binden an C3b Derivaten und vermitteln Phagozytose Pathogen mit Keine Komplement Phagozytose über bedeckt Komplementrezeptoren alleine Zusätzliche Signale von Entzündungsmediatoren werden benötigt Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Mechanismus II: Entzündungsmediatoren Mediatoren wirken auf Blutgefäße • Die kleinen Spaltprodukte der Komplementproteine z.B. C3a / C4a / C5a sind Entzündungsmediatoren Erhöhte Permeabilität: Auswanderung von MP, Flüssigkeit, Antikörper, Monozyten, NP, Granulozyten, Komplementproteine Lymphozyten Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Mechanismus III: Der terminale Komplementkomplex • C5b wird durch die C5 Konvertsen gebildet Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Das Komplementsystem Regulation • Das Komplementsystem muss streng kontrolliert werden um Schäden der körpereigenen Zellen zu verhindern • Sehr viele regulatorischen Proteine attackieren die C3 Konvertasen • Angeborene Gendefekte für diese regulatorischen Proteine führen zu überhöhter Komplementaktivierung (Gewebeschädigung, erhöhte bakterielle Infektionsrate) Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung • Das Komplementsystem besteht aus vielen verschiedenen Plasmaproteinen • Viele Komponenten sind Zymogene, Proteasen die aktiviert werden müssen • Die kleinen Komponenten sind häufig Entzündungsmediatoren • Abhängig von der Aktivierung gibt es drei Wege Aktivierung • Aktivierung erfolgt über Antikörper vermittelten Weg oder der Lektinweg • Unterschiedliche Arten von C3 Konvertasen führen zur Bildung von großen Mengen an C3b Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung Wirkung • Phagozytose über Komplementrezeptoren • Kleine Entzündungsmediatoren • Direkte Schädigung Regulation • Viele Proteasen sind nur aktiv, wenn sie an Pathogenoberfläche gebunden sind • Diese Bindung kann direkt kovalent oder über andere Komplementfaktoren erfolgen • Regulierende Proteine auf Körperzellen verhindern Gewebsschädigungen Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil VII Die induzierte Entzündungsrektion Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI Cytokine und Chemokine der Makrophagen • Cytokine – Zellbotenstoffe, binden an Cytokinrezeptor en • Chemokine – binden an Chemokinrezep toren, die Bindung induziert u.a. Zellwanderung Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI Rekrutierung von Neutrophilen (NP) • Selektine auf Endothelzellen binden Kohlehydratstrukturen auf NP • Chemokine induzieren Adhäsionsmoleküle (Integrine, LFA-1) auf NP • Inflammatorische Cytokine (z.B. TNF-alpha) induzieren Adhäsionsmoleküle (ICAM-1/-2) auf Endothel • Extravasation der NP Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI Akut-Phase-Antwort • • • • Dauert ca. 1-2 Tage TNF-alpha, IL-6, Il-1-beta Pyrogen Leber produziert Akut-PhaseProteinen • C reaktivers Protein (CRP) – bindet an Phosphocholinresten auf Bakterien und pilzen – Komplement aktivierend (bindet C1q) • MBL – Komplement aktivierend • SP-A and -D (Komplement aktivierend in der Lunge) Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI Interferone • Interferon-α und -β sind Botenstoffe die bei einer Virusinfektion ausgeschüttet werden – z.B Erkennung von dsRNA Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI Natürliche Killer (NK)-Zellen • Töten durch Sezernierung lysierender Enzyme (zytotoxisch) infizierte Zellen • Aktiviert durch Interferone oder Cytokine von MP – Aktivierung benötigt 1-2 Tage Wie erkennen NK Zellen infizierte Zellen? • Erkennen Oberflächenveränderungen infizierter Zellen – Glykoproteinmuster – durch metabolischen Stress oder auch Transformation – Veränderte MHCI Expression Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Induzierte Antwort der AI NK-Zellen Wie werden NK-Zellen reguliert? • Wie NK-Zellen zwischen Selbst und Nicht-Selbst unterscheiden ist noch nicht ganz geklärt • Aktivierende und inhibierende Rezeptoren auf NK-Zellen • MHCI gibt negatives Signal Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Zusammenfassung • Cytokine, Chemokine und kleine Spaltprodukte des Komplement • Lokale Effekte – Aktivierung von Phagozyten und DC – Aktivierung des vaskulären Endothels – Einwanderung von Immunzellen – Induktion der Blutgerinnung in benachbarten kleinen Gefäßen • Systemische Effekte – Akut Phase Antwort der Leber – Fieber – Aktivierung der NK-Zellen – Ausschüttung von Interferonen Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil Übungsfragen • • • • • • • • • • • • • • Wie schädigen Pathogene den Körper? Was sind die zellulären und humoralen Bestandteile der angeborenen Immunität Wie erkennt die angeborene Immunität Pathogene und wie unterscheidet sich diese Erkennung von der der adaptiven Immunität Was sind jeweils die Vor- und Nachteile der Erkennung (angeboren versus adaptiv)? Welche Faktoren induzieren eine Entzündungsreaktion und welche Veränderungen werden bewirkt? Wie finden Immunzellen zu der Entzündungsstelle Welche Wege der Komplementaktivierung gibt es und was bewirken sie? Welche Rolle spielt das Komplementsystem in der adaptiven Immunität Wie wird das Komplementsystem reguliert? Welche Lücke schließt der alternative Weg der Komplementaktivierung? Wie verläuft die Rekrutierung von Neutrophilen? Was sind Akut-Phase-Proteine / was bewirken sie? Wozu dienen Interferone? Wie detektieren NK-Zellen infizierte Zellen? Immunologievorlesung 18.3.2009 Dr. Ines Pfeil
