Prof. Dr. SN Reske Die Wertigkeit der F-Fluorodeoxy
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Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. S.N. Reske Die Wertigkeit der 18F-Fluorodeoxy-Glukose-Positronenemissionstomographie beim Staging und Restaging des Morbus Hodgkin Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Anke Helga Walchshäusl aus Würselen 2009 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Mottaghy 2. Berichterstatter: PD Dr. Schmid Tag der Promotion: 27.10.2011 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis......................................................................................................................I Abkürzungsverzeichnis......................................................................................................... III 1.Einleitung ............................................................................................................................... 1 1.1 Morbus Hodgkin: Definition, Diagnostik, Stadieneinteilung und Subtypen................ 1 1.2 Therapie und Prognose...................................................................................................... 3 1.3 Kriterien einer kompletten Remission ............................................................................. 3 1.4 18F-FDG-PET in der Onkologie ........................................................................................ 4 2. Material und Methoden ....................................................................................................... 8 2.1 Patienten.............................................................................................................................. 8 2.2 Primärstaging ..................................................................................................................... 8 2.3 Zwischenstaging ............................................................................................................... 10 2.4 Abschlussstaging nach Therapie..................................................................................... 12 2.5 Restaging long-term outcome.......................................................................................... 13 2.6 Die Positronenemissionstomographie (18F-FDG-PET) ................................................. 15 2.7 Auswertung ....................................................................................................................... 16 2.8 Statistische Größen und Tests......................................................................................... 17 3.Ergebnisse ............................................................................................................................ 18 3.1 Ergebnisse des Primärstagings mit der 18F-FDG-PET................................................. 18 3.2 Ergebnisse des Zwischenstagings mit der 18F-FDG-PET ............................................. 21 3.3 Ergebnisse des Abschlussstagings mit der 18F-FDG-PET ............................................ 23 3.4 Ergebnisse des Restagings long-term-outcome mit der 18F-FDG-PET ....................... 26 3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse ................................................................................. 28 4. Diskussion ........................................................................................................................... 30 4.1 Die 18F-FDG-PET bei malignen Lymphomen ............................................................... 30 4.2 Die 18F-FDG-PET beim Staging...................................................................................... 30 4.3 Die 18F-FDG-PET beim Zwischenstaging ...................................................................... 31 4.4 Die 18F-FDG-PET beim Restaging.................................................................................. 31 4.5 Long-term-outcome des Morbus Hodgkin..................................................................... 33 4.6 Ausblick: Bedeutung der PET/CT und anderer Tracer............................................... 34 5. Zusammenfassung.............................................................................................................. 37 6. Literaturverzeichnis........................................................................................................... 38 7. Danksagung......................................................................................................................... 50 I 8. Curriculum vitae ................................................................................................................ 51 II Abkürzungsverzeichnis AML akute myeloische Leukämie aPBSCT autologe periphere Stammzelltransplantation BAÄK Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen CD cluster of differentiation = cluster determinants CR komplette Remission CT Computertomographie µCi MikroCurie E Extranodal ECAT ETTE Emission-Transmission-Transmission-Emission 18 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose F-FDG FLT 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine FOV Field of view = Gesichtsfeld GKV Gesetzliche Krankenkassen Vereinigung Gy Gray Hb Hämoglobin M. Morbus MDS myelodysplastisches Syndrom N. Nodal MRT/MRI Magnetresonanztomographie NHL Non-Hodgkin-Lymphom NPV negativer prädiktiver Wert OS overall survival PCR Polymerase Ketten Reaktion PET Positronenemissionstomographie PET/CT Positronenemissionstomograph/ Computertomograph zur Hybridbildgebung pg pikogramm PFS Progression free survival = Überlebenszeit ohne Progreß PPV positiver prädiktiver Wert PR Partielle Remission R.E.A.L. Revidierte Europäisch-Amerikanische Lymphomklassifikation III ROI Region of interest = für Ermittlung des SUV ausgewählter Bereich SUV Standardized uptake value= standardisierter Aufnahmewert TBR Tumor-Background-Ratio= Quotient aus SUV des Tumors und SUV des Hintergrundes WHO World-Health-Organisation X Bulky disease ZNS zentrales Nervensystem IV 1. Einleitung 1.1 Morbus Hodgkin Definition, Diagnostik, Stadieneinteilung und Subtypen Lymphome sind maligne, klonale Neoplasien, die aus lymphatischem Gewebe hervorgehen. Dabei unterscheidet man nach klinischen und morphologischen Gesichtspunkten zwischen den Hodgkin–Lymphomen, auch Morbus Hodgkin genannt, und den Non-HodgkinLymphomen. Während die Non-Hodgkin-Lymphome in Morphologie und Klinik ein buntes Bild bieten, ist der Morbus Hodgkin sehr viel einheitlicher. 1994 haben Küppers et al. eindeutig bewiesen, dass die Sternberg-Reed-Zellen, die pathognomonisch für den Morbus Hodgkin sind, klonal auf B-Zell-Abkömmlinge zurückzuführen sind [9], und damit auf lymphatisches Gewebe. Die WHO klassifizierte die bis dato „Morbus Hodgkin“ genannte Erkrankung dann als Hodgkin Lymphom [15]. Beim M. Hodgkin werden die Subtypen lymphozytenreich, lymphozytenarm, nodulärsklerosierend und Mischzelltyp als klassischer Morbus Hodgkin vom lymphozytenprädominanten Subtyp abgegrenzt [35,96]. „Dem Mischtyp werden auch jene Fälle zugerechnet, bei denen eine Tumorklassifikation nicht möglich ist oder aber nur ein partieller Lymphknotenbefall vorliegt“[31]. Der lymphozytenprädominante M. Hodgkin unterscheidet sich sowohl durch seine Histologie - die einem niedrig-malignen B-ZellLymphom ähnelt [14] - als auch durch seine klinischen Eigenschaften mit einem prolongierten indolenten klinischen Verlauf erheblich vom klassischen Morbus Hodgkin. Somit wird diesem Subtyp auch ein anderes Therapiekonzept zugrunde gelegt [14]. Die Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms wird histologisch aus einer Biopsie eines befallenen Lymphknotens gestellt [21]. Zu den obligaten apparativen Untersuchungen gehören ein Röntgen-Thorax in zwei Ebenen, eine Computertomographie des Thorax und des Abdomens, sowie eine Sonographie des Abdomens. Die bisher häufig durchgeführte Knochenmark- oder Skelettszintigraphie wird nicht mehr regelmäßig angewendet, aber im Rahmen von klinischen Studien weiterhin gefordert. Zusätzliche bioptische Untersuchungen beinhalten eine Knochenmarkbiopsie (Beckenkamm) zur Gewinnung einer Histologie [26]. Anhand dieser Befunde findet die Stadieneinteilung nach der Ann Arbor-Klassifikation, modifiziert nach den Cotswold-Kriterien [96], statt, da die Rye Klassifikation nach 25 Jahren überholt war. 1 Definition des Krankheitsstadiums nach Ann Arbor Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen oder lokalisierten extranodalen Herdes (I/E). Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/E). Stadium III: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde sowie Lymphknotenbefall, so daß Herde auf beiden Seiten des Zwerchfells resultieren (III/E). Es kann noch untergliedert werden in ein Stadium III1: Subphrenische Lokalisation, beschränkt auf Milz, zöliakale und/oder portale Lymphknoten allein oder gemeinsam. Stadium III2: Subphrenische Lokalisation mit Beteiligung tiefer paraaortaler, iliakaler, mesenterialer und/oder inguinaler Lymphknoten allein oder gemeinsam. Stadium IV: Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten. Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer´scher Rachenring, Appendix. Das Vorliegen eines Extranodalbefalls wird in der Stadieneinteilung durch das Suffix „E“ angezeigt. Das Vorliegen mindestens eines der Allgemeinsymptome nicht erklärbares Fieber über 38°C nicht erklärbarer Nachtschweiß nicht erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten wird durch den Zusatz „B“ gekennzeichnet. Bei Fehlen aller dieser Symptome wird das 2 Stadium durch „A“ ergänzt. Ein weiterer Zusatz, der in jedem Stadium möglich ist, ist das „X“. Es bedeutet „bulky disease“, d.h. entweder Nachweis eines tastbaren Lymphknotens, der in der Ausdehnung mindestens 10 cm beträgt oder die maximale Breite einer mediastinalen Raumforderung ist größer als ein Drittel des inneren transversalen Thoraxdurchmessers auf der Höhe des Zwischenraums T5/6 auf einer Thoraxröntgenaufnahme [96]. 1.2 Therapie und Prognose Die Hodgkin-Lymphome sind sehr strahlen- und chemotherapiesensibel, so dass 80-90% aller Patienten heute mit einer adäquaten Therapie geheilt werden können. [21]. Die Behandlungsmodalitäten Strahlentherapie und Chemotherapie bzw. ihre Kombination werden stadien- und risikoadaptiert eingesetzt. Dabei ist es wichtig, die Therapie restriktiv durchzuführen, um Komplikationen und Zweiterkrankungen zu vermeiden [47]. Primäre Behandlungsstrategie ist eine kombinierte Chemotherapie. Entscheidend für den Erfolg der Therapie ist die zeitgerechte Applikation in möglichst protokollkonformer Dosis. In den fortgeschrittenen Stadien werden in der Regel 6 bis 8 Zyklen Chemotherapie gegeben. Vorzeitige Beendigung der Therapie unmittelbar nach Erreichen der kompletten Remission führt zu einer höheren Rezidivrate [23]. In den frühen und mittleren Stadien werden in der Regel 4-6 Zyklen Chemotherapie verabreicht. Insbesondere im kombinierten Behandlungsansatz, wenn nachfolgend eine Involved-Field-Bestrahlung durchgeführt wird, sind 2 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie ausreichend. Sowohl die Zahl der applizierten Zyklen als auch die Addition der Strahlentherapie ist derzeit Gegenstand randomisierter Studien (z.B. der deutschen Hodgkin-Studiengruppe). Beim nodulären Paragranulom erfolgten experimentelle Therapieansätze mit dem antiCD20Antikörper, Rituximab, der in bis zu 90% der Fälle zur Remission führte [22]. Allerdings ist die Nachbeobachtungszeit noch zu kurz um eine endgültige Aussage treffen zu können. [27,77]. 1.3 Kriterien einer kompletten Remission: Die komplette Remission ist definiert duch die Normalisierung sämtlicher biochemischer Parameter und das Verschwinden sämtlicher krankheitbedingter Symptome vor der Therapie (Juweid et al. 2005)[56]. Die Knochenmarkbiopsie muss negativ sein, wenn sie vor der 3 Therapie positiv war. Da konventionelle bildgebende Verfahren nichts aussagen können über die Dignität einer verbleibenden Masse, wurde eine neue Kategorie eingeführt: complete remission unconfirmed (CRu). Diese Kategorie bezeichnet den Tumorrückgang um mehr als 70%, aber mit persistierenden radiologischen Abnormalitäten, bei Patienten die in kompletter Remission zu sein scheinen [10]. Selbst bei Erfüllung dieser Kriterien können mittels PCR häufig noch residuale Lymphomzellen nachgewiesen werden. Diese „minimal residual disease“ kann daher die Ursache für ein Rezidiv sein. Die 18 F-FDG-PET ermöglicht sowohl vor, als auch während und nach der Therapie des Morbus Hodgkin das tatsächliche Krankheitsstadium zu ermitteln; insbesondere beim Zwischen- und Restaging ist die Unterscheidung zwischen noch vitalem Lymphom und Narbengewebe oder Fibrose möglich. 1.4 18 F-FDG-PET in der Onkologie Positronenemissionstomographie ist ein tomographisches nuklearmedizinisches Verfahren. Es lassen sich durch Wahl geeigneter Radiopharmaka spezifisch metabole und molekulare Eigenschaften von Tumoren darstellen. Dazu wird ein geeigneter Tracer, also eine positronenemittierende Substanz intravenös appliziert. Die gängigen Positronenemmitter (18F, 11 C, 13 N und 20,4min, 13 15 O) haben sehr kurze physikalische Halbwertzeiten (18F: 109,7min, N: 9,96min, 15 11 C: O: 2,03min) Der am häufigsten genutzte PET-Tracer ist das Glukosederivat die 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose (FDG) [11,12,42,87,88]. Das Glukosederivat 18 F-FDG wird ebenso wie Glukose über einen spezifischen Transporter (GLUT1) in die Zellen aufgenommen und durch die Hexokinase phosphoryliert. Die sterischen Eigenschaften von 18F-FDG-Phosphat verhindern eine weitere Verstoffwechselung und so wird dieses in der Zelle „getrappt“. Diese Tatsache ist die Grundlage für die sehr effiziente molekulare Bildgebung mit PET zur Darstellung des Glukosemetabolismus. Physiologischerweise sieht man eine intensive Glukoseaufnahme cerebral und je nach Diät auch cardial. Maligne Tumoren beziehen einen Großteil der Energie durch Glykolyse. Es findet sich bei verschiedenen Tumoren eine Hochregulation von GLUT1 [16,38,46,63]. Dies ist die Grundlage für die gute Detektionsmöglichkeit von den meisten maligen Tumoren [7,45]. Der Glukosemetabolismus in einer Läsion lässt sich semiquantitativ auswerten. In die Berechnung des sogenannten Standardized Uptake value (SUV)gehen folgende Faktoren ein: Injizierte Dosis sowie Gewicht des Patienten, so dass der Wert wie folgt errechnet wird: 4 SUV= Konzentration der Radioaktivität der ROI ( µCi/ml) Injizierte Dosis ( µCi)/Gewicht des Patienten (g) Dabei wird die Konzentration in fokalen Herden, also an Stellen, die besonders viel 18F-FDG gespeichert haben, gemessen. Der SUV kann dann dazu benutzt werden, die Aufnahme des Tracers in verschiedenen Regionen desselben Patienten oder die Aufnahme bei verschiedenen Patienten zu vergleichen. Allerdings ist das Auflösungsvermögen des PET-Scanners auf 23mm begrenzt [3,5]. Die PET wurde im vergangenen Jahrzehnt zur Diagnostik in die Krankenversorgung eingeführt. Wegen der hohen Kosten wird die PET jetzt mit den Goldstandards MRT und CT verglichen, um ihren Einsatz weiterhin zu rechtfertigen. Des Weiteren wird nicht nur die Sensitivität und Spezifität der PET bewertet, sondern ihre therapeutische Effektivität wird am Outcome gemessen [24]. Hierzu dient der quantitative Gewinn an Lebenserwartung als Kriterium. Maligne Lymphome sind an vierter Stelle in der Reihenfolge der Auflistung von Personen-Jahren, die durch maligne Erkrankungen verloren gehen [3,5]. Obwohl sich also die PET bei malignen Lymphomen als kosteneffektiv, herausgestellt hat [86], d.h. dass durch das Ergebnis der PET die Therapie angepasst werden konnte, um ein optimales Ergebnis und eine größere Lebenserwartung zu erreichen, hat der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen (BAÄK) im Februar 2002 die Aufnahme der PET in den Leistungskatalog der Gesetzlichen Krankenkasse (GKV) zunächst abgelehnt [24]. Mit dieser Entscheidung begibt sich Deutschland im Vergleich zum umliegenden europäischen Ausland und auch im Vergleich zu den USA in ein diagnostisches Entwicklungsstadium, da in diesen Ländern PET bei den meisten Tumorentitäten mittlerweile anerkannt ist. Wie auch andere Untersuchungsmethoden, so ist auch die PET fehlerbehaftet. Das begrenzte Auflösungsvermögen des Positronenemissionstomographen, schränkt die Sensitivität ein. Bei modernen Geräten können jedoch schon Tumoren mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern nachgewiesen werden. [3,5,62]. Spaepen et al. benennen 2003 das durchschnittliche Auflösungsvermögen noch mit 5-8mm [91]. Selbst bei einem minimalen Auflösungsvermögen von 2-3mm kann ein minimaler Resttumor nicht nachgewiesen werden und bleibt somit unentdeckt [91]. Dennoch kann der Einsatz der FDG-PET zum Staging, Zwischenstaging und Restaging dringend empfohlen werden. 5 Vor- und Nachteile bei der PET-Untersuchung zeigt Tabelle 1. Tabelle 1: Vor- und Nachteile der 18F-FDG-PET ZNS = Zentrales Nervensystem, 18F-FDG- = 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose, 18 F-FDG-PET= 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose-Positronenemmissionstomographie, pg= Pikogramm Vorteile der 18F-FDG-PET Nachteile der 18F-FDG-PET Nicht-invasive Methode Keine Nebenwirkungen (Applikation des Radiopharmakons in Gute Methode zur Unterscheidung Ergebnisse durch Entzündungen Grössenordnung von pg) Falsch-positive Nachweis/Ausschluss von „minimal residual disease“ nicht möglich Nicht zuverlässig anzuwenden bei zwischen Tumor und Fibrose bei Organen, die ebenfalls stark 18F-FDG geringerer Latenz anreichern (ZNS, Herz) Geringe Strahlenbelastung Falsch-positive Ergebnisse durch vorherige Muskelaktivität möglich Intensive Aufnahme in braunem Fett zervikal, axillär, supra-/infraclavikulair, mediastinal, paravertebral, parasplenisch und parahepatisch falsch-positive Anreicherung im Thymus Wie in der Diskussion noch ausführlich dargestellt wird, können viele Nachteile der 18F-FDGPET insbesondere durch Erfahrung des beurteilenden Arztes sowie Koregistrierung mit CT oder weitere Zusatzinformationen, wie z.B. Alter des Patienten oder Zustand nach Chemotherapie, verringert werden. Bei der Auswertung der Daten für diese retrospektive Arbeit wurden diese Fehlerquellen durch das Wissen des Alters und der Untersuchungsindikation berücksichtigt. In der Studienauswertung werden weiterhin die Vorteile der 18F-FDG-PET bei Primärstaging, Zwischenstaging und Restaging deutlich, die Wertigkeit des Einsatzes der 2-[18F]-2-deoxy-Dglukose-Positronenemmissionstomographie bei den genannten Untersuchungen war dabei das 6 Thema der vorliegenden Dissertation. Dazu wurden die in der nuklearmedizinischen Abteilung der Universität Ulm 18 F-FDG-PET- Untersuchungen bei Patienten mit der Diagnose eines Morbus Hodgkin durchgeführten Untersuchungen im Zeitraum von 1994 bis 2002 zur Auswertung herangezogen und die Ergebnisse mit den veröffentlichten Studien verglichen. Bei der Auswertung wurden die folgenden Punkte untersucht: 1. Lässt sich aus dem SUV ein bestimmter Subtyp des Morbus Hodgkin ableiten? Lässt sich aus dem SUV ein bestimmtes Stadium ableiten? 2. Welchen prädiktiven Wert hat eine PET-Untersuchung zur Therapiekontrolle nach wenigen Zyklen Chemotherapie oder zwischen Chemotherapie und Radiatio? 3. Welchen prädiktiven Wert haben PET-Untersuchungen, die nach Therapieende, also zum Abschlussstaging durchgeführt werden? 4. Wie ist das long-term-outcome hinsichtlich Rezidiven und Sekundärneoplasien bei Patienten, deren Erstdiagnose schon mehrere Jahre zurückliegt? 7 2. Material und Methoden 2.1 Patienten Sämtliche, in dieser retrospektiven Studie eingeschlossenen Patienten erhielten im Zeitraum von 1994 bis 2002 mindestens eine 18 F-FDG-PET-Untersuchung. Ein wesentliches Einschlusskriterium war die obere Grenze des Blutzuckerwertes von 160 mg/dl, Werte darüber waren ein Ausschlusskriterium. Anschließend wurden Befunde aus der Datenbank der Inneren Medizin gesucht und ausgewertet, um den Verlauf der Patienten nachverfolgen zu können. Bei einem zu kurzen Nachbeobachtungszeitraum wurden die Hausärzte um den aktuellen Befund gebeten. Fehlende Dokumentation in der Inneren Medizin oder ein auch durch die Hausärzte nicht zu kompensierender zu kurzer Nachbeobachtungszeitraum führte zum Ausschluss aus dieser Studie. Sämtliche anderen Patienten, die die genannten Kriterien erfüllten, wurden bei dieser Arbeit berücksichtigt. Außer bei den Untersuchungen für das Primärstaging konnten die Untersuchungen mit oder ohne Transmissionsmessung sein. Somit ließen sich für das Staging 34 Patienten, für das Zwischenstaging 30 Patienten und für das Abschlussstaging 54 Patienten mit 71 Untersuchungen identifizieren. Außerdem konnten 25 Patienten identifiziert werden mit Untersuchungen mehrere Jahre nach der Erstdiagnose. 2.2 Primärstaging Die Patienten für diese Auswertung waren zum Zeitpunkt der Untersuchung alle unbehandelt. Insgesamt erfüllten 34 Patienten die genannten Kriterien. Weitere 66 Patienten, die zum Staging durch Positronenemissionstomographie in die Abteilung kamen, erhielten keine Transmissionsmessung und waren somit für die Fragestellung unbrauchbar. Die 34 Patienten wurden zwischen 2 und 72 Monaten nachbeobachtet, der Median lag bei 19,5 Monaten. Sie waren zwischen 12 und 67 Jahren alt, der Median war 29 Jahre. Es waren 16 weibliche und 18 männliche Patienten. Es gelang bei 8 Patienten nicht, eine Subklassifizierung vorzunehmen. Daher werden diese Patienten dem Mischtyp zugeordnet. Somit erkrankten 33 Patienten am klassischen Morbus Hodgkin, davon 18 nodulär-sklerosierend, 14 am interfollikulären Mischtyp und ein Patient am lymphozytenreichen Subtyp. 8 Ein Patient hatte den Subtyp „noduläres Paragranulom“. Es waren 4 Patienten im Stadium I der Erkrankung, 15 Patienten im Stadium II, 8 Patienten befanden sich im Stadium III und 7 Patienten im Stadium IV. 10 Patienten hatten einen oder mehrere Bulks [Raumforderung größer als 5 Zentimeter]. 16 Patienten erhielten nur Chemotherapie, 17 erhielten eine kombinierte Chemoradiotherapie, 1 Patient erhielt nur eine Strahlentherapie und 1 Patient erhielt darüber hinaus noch eine Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation. 25 Patienten erreichten während der Nachbeobachtungszeit eine kompletten Remission, 4 Patienten erlitten ein Rezidiv. 2 dieser Patienten sind gestorben. Über den Verlauf bei 5 Patienten kann keine Aussage gemacht werden, da der Nachbeobachtungszeitraum nur 2 Monate betrug. Die folgende Tabelle 2 enthält die Patientendaten als Übersicht. 9 Tabelle 2 Patientencharakteristik (Primärstaging) Bei den Zeitangaben ist jeweils der Median und in Klammern die Streuung angegeben. Patientenanzahl Nachbeobachtungszeit (Monate) 34 19,5 (2-72) Subtyp Nodulär-sklerosierend 18 Mischtyp 14 Lymphozytenreich 1 Noduläres Paragranulom 1 Alter (Jahre) 29 (2-67) Geschlecht Männlich 18 Weiblich 16 Ann-Arbor-Stadium I 4 II 15 III 8 IV 7 Behandlung Nur Chemotherapie 16 Komb. Chemo-Radiotherapie 17 Nur Radiotherapie 1 2.3 Zwischenstaging Durch die genannten Ein-und Ausschlußkriterien konnten für diese Fragestellung 30 Patienten berücksichtigt werden. 27 Patienten erhielten bereits zum Staging eine 18 F-FDG-PET- Untersuchung, die restlichen 3 Patienten erhielten ein konventionelles Staging bestehend aus klinischer Untersuchung, Labor, CT, Röntgen-Thorax, Knochenmarkbiopsie, Ultraschall und evtl. MRT. 10 Die Patienten waren zwischen 13 und 64 Jahren alt, der Median lag bei 33 Jahren. Es waren 15 männliche und 15 weibliche Patienten. Die Untersuchung erfolgte im Median nach 2,5 Zyklen (1.-4. Zyklus). Tabelle 3: Patientencharakteristik (Zwischenstaging) Bei den Zeitangaben ist jeweils der Median und in Klammern die Streuung angegeben. Patientenanzahl 30 Histologie Nodulär-sklerosierend 17 Mischzelltyp 11 Lymphozytenreich 2 Alter (Jahre) 33 (13-64) Geschlecht Männlich 15 Weiblich 15 Ann Arbor Stadium I 4 II 12 III 5 IV 9 Behandlung Nur Chemotherapie 4 Komb. Chemo-Radiotherapie 26 Nachbeobachtungszeit (Monate) 46 (4-76) 17 der 30 Patienten hatten den Subtyp nodulär-sklerosierend, 11 den Subtyp gemischtzellig, 2 weitere den Subtyp lymphozytenreich. 4 Patienten befanden sich im Stadium I, 12 Patienten im Stadium II, 5 Patienten im Stadium III und 9 Patienten waren im Stadium IV. Die Patienten wurden zwischen 4 und 76 Monaten nachbeobachtet, der Median lag bei 46 Monaten. 26 Patienten bekamen eine kombinierte Radio-Chemotherapie, 4 Patienten erhielten nur eine Chemotherapie und 3 Patienten erhielten des Weiteren eine Hochdosischemotherapie mit 11 autologer peripherer Stammzelltransplantation (aPBSCT). Die folgende Tabelle zeigt den Überblick über die Patientencharakteristik. 2.4 Abschlussstaging nach Therapie Für das Abschlussstaging konnten 71 Untersuchungen von 54 Patienten herangezogen werden, da einige Patienten in kurzem zeitlichen Abstand zwei Untersuchungen erhielten. Diese Untersuchungen erfolgten dann nach einer primär geplanten Radiatio oder nach einer Hochdosischemotherapie, die aufgrund des positiven Vorbefundes eingeleitet worden war. Die Patienten waren zwischen 12 und 68 Jahren alt, der Median lag bei 30 Jahren. Es waren 29 männliche und 25 weibliche Patienten. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 37,5 Monate (1 bis 127 Monate). 5 Patienten befanden sich im Stadium I, 23 Patienten im Stadium II, 12 Patienten im Stadium III und 14 Patienten im Stadium IV. Die Subtypen waren verteilt in 26 mal nodulär-sklerosierend, 24 mal Mischtyp, 3 mal lymphozytenreich und ein noduläres Paragranulom. 14 Patienten erhielten nur eine Chemotherapie, 39 Patienten eine kombinierte ChemoRadiotherapie, 1 Patient erhielt nur Radiotherapie und insgesamt 8 Patienten erhielten darüber hinaus auch noch eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender peripherer Stammzelltransplantation. Die Untersuchungen lassen sich noch entsprechend dem Nachbeobachtungszeitraum aufteilen in 14 Untersuchungen mit einem Nachbeobachtungszeitraum bis zu einem Jahr, 11 Untersuchungen mit einem Nachbeobachtungszeitraum zwischen 1 und 2 Jahren, und 46 Untersuchungen mit einem Nachbeobachtungszeitraum über 2 Jahren. 12 Tabelle 4: Patientencharakteristik (Abschlussstaging) Bei den Zeitangaben ist jeweils der Median und in Klammern die Streuung angegeben. Patientenanzahl 54 Histologie Nodulär-sklerosierend 26 Mischzelltyp 24 Lymphozytenreich 3 Noduläres Paragranulom 1 Alter (Jahre) 30 (12-68) Geschlecht Männlich 29 Weiblich 25 Ann Arbor Stadium I 5 II 23 III 12 IV 14 Behandlung Nur Chemotherapie 14 Nur Radiotherapie 1 Komb. Chemo-Radiotherapie 39 Nachbeobachtungszeit (Monate) 37,5 (1-127) 2.5 Restaging long-term outcome Für das long-term outcome wurden die Daten von 25 Patienten ausgewertet, von denen 2 Patienten routinemäßig zur Nachsorge, 11 Patienten mit dem Verdacht auf ein Rezidiv, 5 Patienten mit dem Verdacht auf eine andere maligne Erkrankung und 7 Patienten zur Kontrolle nach Rezidivtherapie überwiesen wurden. 13 Tabelle 5: Patientencharakteristik (Restaging long-term-outcome) Bei den Zeitangaben ist jeweils der Median und in Klammern die Streuung angegeben. PET= Positronenemissionstomographie Patientenanzahl 25 Histologie Nodulär-sklerosierend 5 Mischzelltyp 13 Lymphozytenreich 6 Lymphozytenarm 1 Alter (Jahre) 40 (21-66) Geschlecht Männlich 16 Weiblich 10 Ann Arbor Stadium I 2 II 13 III 6 IV 4 Zeitraum (Jahre) 8 (2-25,8) zwischen Erstdiagnose und PET Nachbeobachtungszeit (Monate) 14 (1-77) Die Patienten waren zwischen 21 und 66 Jahren alt, der Median lag bei 40 Jahren. Es waren 16 Männer und 10 Frauen. Die Zeit zwischen Erstdiagnose und der letzten Nachricht betrug zwischen 2,4 und 26,1 Jahre (Median 11,9 Jahre). Die Patienten wurden nach der Untersuchung noch zwischen 1 Monat und 103 Monaten nachbeobachtet, der Median lag bei 13,8 Monaten. Die Subtypen lassen sich aufteilen in fünf Patienten mit nodulärer Sklerose, 13 Patienten mit Mischzelltyp, sechs Patienten mit lymphozytenreicher und ein Patient mit lymphozytenarmer Variante. Die Stadien verteilen sich in zwei Patienten im Stadium I, 13 Patienten im Stadium II, sechs Patienten im Stadium III und vier Patienten im Stadium IV. 14 2.6 Die Positronenemissionstomographie (18F-FDG-PET) Bei den in diese Studie eingeschlossenen Untersuchungen lag die intravenös applizierte Dosis zwischen 300 und 800 MBq 18 F-FDG. Um mögliche Artefakte im renalen System zu minimieren, wurden den Patienten dann noch 20-40 mg Furosemid injiziert. Nach einem Zeitraum von mindestens 60 Minuten, der zur Wässerung sowie zur Verteilung des FDG im Körper diente, wurden dann die Aufnahmen in Standardtechnik angefertigt. Die PET-Untersuchung wurde entweder an einem Siemens ECAT Exact HR+ oder einem Siemens ECAT Exact Scanner durchgeführt. Die Auflösung betrug in zweidimensionaler Technik bei beiden Scannern 2,46mm, allerdings ist die Auflösung des ECAT Exact HR+ in der y-Richtung höher als die des ECAT Exact. Die Größe des Field of View in jeder Bettposition betrug 155mm der Längsachse des Patienten. Aufgenommen wurden 5-8 Bettpositionen pro Patient und zwar teilweise mittels eines ETTE-Protokolls. Das bedeutet 10 Minuten Emission, gefolgt von 5 Minuten Transmission, dann Wechsel zur nächsten Bettposition und 5 Minuten Transmission gefolgt von 10 Minuten Emission. Es wurden Aufnahmen gemacht von Oberkiefer bis Oberschenkelmitte, bei einigen ausgesuchten Fällen wurde auch der Kopf untersucht. Um Artefakte durch Patientenbewegungen zwischen Emissions- und Transmissionsaufnahmen zu vermeiden, wurden nur bei 35 Patienten Transmissionsaufnahmen durchgeführt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Sensitivität der Untersuchung unabhängig ist von der Bestimmung eines Korrekturfaktors [81]. Auch Jerusalem et al [70] fanden die Aussagekraft der PET-Untersuchung nicht verbessert durch das Durchführen einer Korrektur. Sie kamen zu dem Schluss, dass das menschliche Auge bei der Unterscheidung zwischen benigner und maligner Anreicherung genauso gut ist, wie semiquantitative Messung [70]. Dennoch wurde bei den Patienten, bei denen Transmissionsaufnahmen gemacht wurden und somit die quantitative Auswertung möglich war, in fokalen Herden der Standardized Uptake Value (SUV) errechnet. Dabei gehen folgende Faktoren in die Berechnung ein: Injizierte Dosis sowie Gewicht des Patienten, so dass der Wert wie folgt errechnet wird: SUV= Konzentration der Radioaktivität der ROI ( µCi/ml) Injizierte Dosis ( µCi)/Gewicht des Patienten (g) ROI= Region of Interest= hypermetabole Stelle 15 Der SUV ist daher bei einer Abweichung von 1 der Nachweis für eine Tracer-Anreicherung. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer acht lassen zu können, wurde die so genannte Tumor to Background- Ratio errechnet, also der SUV des Tumors in Relation gesetzt zum Hintergrund: TBR= SUV (Tumor) SUV (Hintergrund) 2.7 Auswertung Die Bilder wurden durch erfahrene Nuklearmediziner qualitativ und semiquantitativ befundet. Dabei war der Befund negativ, wenn an keiner Lokalisation eine vermehrte TracerSpeicherung nachzuweisen war, oder wenn an physiologischen Speicherorten keine fokale oder inhomogene Speicherung nachzuweisen war. Dementsprechend waren sämtliche Befunde positiv, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung nachzuweisen war, die sich nicht physiologisch erklären ließ. Organgrößen an sich wurden nicht als Krankheitskriterium bewertet. Somit wurde jedem Patienten ein positives oder negatives Ergebnis der Untersuchung zugeordnet. Das progressionsfreie Überleben wird definiert als der Zeitraum zwischen Behandlungsbeginn, also in der Regel kurz nach der Erstdiagnose und dem Ende des Nachbeobachtungszeitraumes, bzw. bei Progress oder Rezidiv diesem Datum. Als Therapieversagen wurde gewertet, wenn keine komplette Remission erreicht wurde oder Progress bzw. Rezidiv der Krankheit auftraten. Richtig positiv waren die Befunde, die nach den genannten Kriterien positiv waren und in deren Verlauf ein Therapieversagen auftrat. Oder wenn auf Grund dieser Befunde die Therapie geändert wurde, auch wenn dann eine komplette Remission erreicht wurde. Richtig negativ waren die Befunde, wenn sie nach den oben genannten Kriterien negativ waren und im Verlauf die komplette Remission anhielt. Falsch positiv bzw. falsch negativ waren Befunde, die diese Kriterien nicht erfüllten. Aus den so ermittelten Daten lassen sich Spezifität, Sensitivität, sowie positiver und negativer prädiktiver Wert errechen. Beim Restaging long-term-outcome wurde außerdem besonderes Augenmerk gelegt auf die lange Zeitspanne zwischen Erstdiagnose und Rezidiv bzw. auf ein Malignom, das möglicherweise auf die Primärtherapie zurückzuführen ist. 16 2.8 Statistische Größen und Tests Unter der Sensitivität versteht man die Anzahl der richtig positiv erkannten Patienten geteilt durch die Gesamtzahl der Erkrankten. Die Spezifität ist definiert als Zahl aller richtig negativen Patienten geteilt durch die Zahl aller Gesunden. Der positive prädiktive Wert errechnet sich als Quotient aus der Anzahl der richtig positiven als Zähler und der Anzahl aller positiven Untersuchungen als Nenner: Sensitivität = Spezifität = richtig positive richtig positive + falsch negative richtig negative richtig negative + falsch positive Positiver prädiktiver Wert = richtig positive x 100 richtig positive + falsch positive Negativer prädiktiver Wert = richtig negative x 100 richtig negative + falsch negative Das progressionsfreie Überleben ([PFS) ist definiert als der Zeitraum zwischen der entsprechenden PET-Untersuchung, also zum Zwischen- oder Abschlussstaging und dem Datum der ersten nachgewiesenen Progression/ des ersten Rezidivs, bzw. bei kompletter Remission dem Ende des Nachbeobachtungszeitraums. Sollte keine Therapie erfolgt sein, so beginnt die Zeit des progressionsfreien Überlebens mit der Erstdiagnose, so wie im Fall des Primärstagings. Abweichend von diesem Grundsatz, ist der Nachbeobachtungszeitraum für das long-term-outcome ebenfalls der Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Datum der letzten Nachricht. Zur Testung des signifikanten Unterschieds von zwei und mehreren Stichproben wurden die Man-Whitney-U und –H –Tests verwendet. Zur Testung des signifikanten Unterschieds beim progressionsfreien Überleben wurden log-rank-tests angewandt. 17 3. Ergebnisse 3.1 Ergebnisse des Primärstagings mit der 18F-FDG-PET 34 Patienten mit Morbus Hodgkin wurden evaluiert. Der SUVmax lag zwischen 0,36 und 17,6. Die Tumor-Background-Ratio lag zwischen 1,36 und 38,24. Es hatten 10 Patienten einen oder mehrere Bulks (Raumforderung mehr als 5 cm). Bei ihnen lag die TBR zwischen 6,1 und 21,44. Der Median lag bei 7,27. Ein Patient mit einer TBR von 8,22 erlitt ein Rezidiv, ein Patient mit einer TBR von 10,48 erlag einer wohl therapiebedingten Sepsis mit Multiorganversagen. Die übrigen Patienten blieben in kompletter Remission. Einen Überblick über die verschiedenen TBR-Werte und ihre Signifikanz geben die folgenden Tabellen. 18 Tabelle 7 Übersicht über die Tumor-background-ratio beim Primärstaging SUVmax= maximaler standard uptake value, TBR= Tumor-Background-Ratio PATIENT HISTOLOGIE SUV MAX TBR 1 Nodulär-sklerosierend 12,2 6,10 2 Nodulär-sklerosierend 9,41 16,28 3 Mischzelltyp 4,23 16,79 4 Nodulär-sklerosierend 17,6 13,64 5 Mischzelltyp 7,41 10,00 6 Mischzelltyp 5,78 20,14 7 Mischzelltyp 6,29 7,71 8 Nodulär-sklerosierend 6,77 10,94 9 Nodulär-sklerosierend 1,37 5,06 10 Nodulär-sklerosierend 4,83 10,48 11 Nodulär-sklerosierend 8,39 13,15 12 Mischzelltyp 4,02 6,18 13 Nodulär-sklerosierend 1,23 15,71 14 Nodulär-sklerosierend 6,76 10,96 15 Mischzelltyp 3,62 9,45 16 Mischzelltyp 4,73 17,65 17 Nodulär-sklerosierend 13,4 8,22 18 Nodulär-sklerosierend 6,45 9,57 19 3,46 7,47 20 Noduläres Paragranulom Nodulär-sklerosierend 2,79 10,37 21 Mischzelltyp 9,2 21,45 22 Nodulär-sklerosierend 1,4 5,24 23 Nodulär-sklerosierend 0,394 7,90 24 Nodulär-sklerosierend 4,34 12,58 25 Mischzelltyp 4,53 9,19 26 Nodulär-sklerosierend 6,44 9,40 27 Nodulär-sklerosierend 6,71 14,13 28 Mischzelltyp 8,92 23,35 19 29 Lymphozytenreich 14,30 38,24 30 Mischzelltyp 3,84 17,23 31 Mischzelltyp 3,82 8,21 3,46 15,24 32 Nodulärsklerosierend 33 Mischzelltyp 4,3 22,39 34 Mischzelltyp 1,9 7,14 Tabelle 8 Übersicht über die Tumor-Background-Ratio beim Staging Median (CR vs. Rezidiv vs. Exitus) CR= komplette Remission, TBR= Tumor-Background-Ratio VERLAUF ANZAHL PATIENTEN TBR CR 25 10,95 Rezidiv 2 8,70 Tod 2 13,63 20 Tabelle 9 Übersicht über die Tumor-Background-Ratio beim Staging (nodulär-sklerosierend vs. Mischzelltyp vs. Übrige) TBR= Tumor-Background-Ratio STAGING ANZAHL PATIENTEN TBR Nodulär-sklerosierend 18 10,71 Mischzelltyp 14 13,39 Übrige 2 22,75 Tabelle 10 Übersicht über die Tumor-Background-Ratio beim Staging [Stadium I vs. Stadium II vs. Stadium III vs. Stadium IV] TBR= Tumor-Background-Ratio STAGING ANZAHL PATIENTEN TBR Stadium I 4 12,34 Stadium II 15 9,45 Stadium III 8 12,05 Stadium IV 7 10,37 3.2 Ergebnisse des Zwischenstagings mit der 18F-FDG-PET 30 Patienten wurden während der Therapie mit der 18 F-FDG-PET untersucht, um den Therapieerfolg festzustellen. Bei 8 Patienten war das Ergebnis der PET-Untersuchung positiv, bei 22 Patienten negativ. Das Ergebnis zeigt die Vierfeldertafel in Tabelle 11. Vier der Befunde konnten als richtig positiv gewertet werden, da drei dieser Patienten ein Rezidiv erlitten und bei einem Patienten zusätzlich eine Radiotherapie durchgeführt wurde. Bei vier Patienten war die Untersuchung falsch positiv, da die Patienten in kompletter Remission blieben. Dabei wurde die Untersuchung bei drei der vier Patienten schon nach dem 2. Zyklus durchgeführt, bei einem Patienten nach dem 4. Zyklus. Bei 22 Patienten war die Untersuchung schon nach wenigen Zyklen negativ. Von ihnen blieben 19 Patienten in kompletter Remission. Daraus ergeben sich eine Sensitivität von 57%, eine Spezifität von 21 82,6%, ein positiver prädiktiver Wert von 50% und ein negativer prädiktiver Wert von 76,7 %. Bei drei Patienten, die später ein Rezidiv erlitten, war auch schon das Zwischenstaging positiv, bei drei weiteren dagegen negativ. Das progressionsfreie Überleben aller Patienten lag im Median bei 47 Monaten [4-76 Monate]. Bei den PET-positiven Untersuchungen betrug das progressionsfreie Überleben der Patienten 3 bis 70 Monate, bei einem Median von 51,5 Monaten. Bei den PET-negativen Untersuchungen betrug das progressionsfreie Überleben drei bis 76 Monate, der Median lag bei 36 Monaten. Tabelle 11 Vierfeldertafel über Ergebnisse des Zwischenstagings Wg.= wegen, 18 F-FDG-PET pos.= positiver Befund der 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose-Positronenemmissionstomographie, 18 F-FDG-PET neg.= negativer Befund der 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose-Positronenemmissionstomographie Anzahl der Anzahl der Anzahl aller Patienten mit Patienten mit Patienten Rezidiv oder kompletter kompletter Remission Remission wg. Therapieänderung 18 F-FDG-PET pos. 4 4 8 18 F-FDG-PET neg. 3 19 22 7 23 30 Anzahl aller Untersuchungen 22 Tabelle 12 Übersicht über das progressionsfreie Überleben nach dem Zwischenstaging Median und Streuung (Positive vs. Negative Befunde) 18 F-FDG-PET= 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose-Positronenemmissionstomographie, PFS= progressionsfreie Überlebenszeit Negative 18F-FDG- Patientenanzahl PFS [Median] Streuung 22 36 3 bis 76 8 51,5 3-70 PET-Befunde Positive 18F-FDGPET-Befunde Leider wird aufgrund der geringen Patientenanzahl, insbesondere der geringen Anzahl positiver Untersuchungen und der kurzen Nachbeobachtungszeit, da viele Patienten nicht mehr zur Untersuchung kamen und auch über den Hausarzt der Verlauf nicht verfolgt werden konnte, kein signifikanter Unterschied zwischen positiven und negativen Untersuchungen deutlich. Des Weiteren ist die Gruppe der Patienten sehr inhomogen, da nicht wie in prospektiven Studien ein standardisierter Untersuchungszeitpunkt nach dem 2. Zyklus gewählt wurde. 3.3 Ergebnisse des Abschlussstagings mit der 18F-FDG-PET Für das Abschlussstaging wurden 71 Untersuchungen von 54 Patienten ausgewertet, Insgesamt erlitten 23 Patienten eine Progression der Erkrankung oder ein Rezidiv, 49 Patienten blieben in kompletter Remission. Bei 19 Patienten war der Befund richtig positiv, bei 7 Patienten falsch positiv, bei 41 Patienten richtig negativ und bei 4 Patienten falsch negativ. 23 Tabelle 13 Ergebnisse des Abschlussstagings mit der 18F-FDG-PET 18 F-FDG-PET= 2-[18F]-2-deoxy-D-glukose-Positronenemmissionstomographie ANZAHL DER ANZAHL DER ANZAHL ALLER PATIENTEN MIT PATIENTEN MIT PATIENTEN REZIDIV ODER KOMPLETTER PROGRESSION 18 F-FDG-PET- REMISSION 19 7 26 4 41 45 23 48 71 Befund positiv 18 F-FDG-PET- Befund negativ Summe Aus diesen Daten errechnen sich die Sensitivität mit 83%, die Spezifität mit 85%, ein PPV von 73% und ein NPV von 91%. Das progressionsfreie Überleben war bei den Patienten mit positivem Befund zwischen Null und 68 Monaten, mit einem Median von einem Monat. Das progressionsfreie Überleben von Patienten mit negativem PET-Befund war zwischen einem und 127 Monaten, mit einem Median von 37 Monaten. 24 Tabelle 14 Übersicht über das progressionsfreie Überleben nach dem Restaging (positives vs. negatives Restaging) Median und Streuung PFS= progressionsfreie Überlebenszeit ANZAHL PATIENTEN DER MEDIAN DES PFS STREUUNG (MONATE) DES PFS (MONATE) Negatives Restaging 45 37 1-127 Positives Restaging 26 1 0-68 Prozent Überleben 105 PETneg PETpos 100 95 90 85 80 0 1000 2000 3000 4000 Zeit in Tagen Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben beim Abschlussstaging Negatives (obere Kurve) vs. positives (untere Kurve) Abschlussstaging vs.=versus, PET pos/neg= positiver/ negativer Befund der 2-[18F]-2-deoxy-D-glukosePositronenemmissionstomographie Die Abbildung zeigt die Kaplan-Meier-Überlebenskurven der Patienten mit negativem und positivem Befund im Abschlussstaging. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied des progressionsfreien Überlebens zwischen den Patienten mit negativem Abschlussstaging und den Patienten mit positivem Abschlussstaging im Log rank-Test der Kaplan-Meier-Überlebenskurven (p= 0,0139). 25 3.4 Ergebnisse des Restagings long-term-outcome mit der 18F-FDG-PET Für das Restaging long-term-outcome wurden 25 Untersuchungen von Patienten ausgewertet. Von den 25 Patienten blieben 3 Patienten in kompletter Remission und hatten keine weiteren Malignome. Tabelle 15 Übersicht über long-term-outcome Jahre nach Erstdiagnose des Morbus Hodgkin PD= progressive disease= Verschlechterung der Erkrankung, CR= komplette Remission KEIN 1 WEITERES >1 WEITERES SUMME WEITERES MALIGNOM MALIGNOM MALIGNOM CR 3 3 2 8 Rezidiv/PD 16 0 1 17 Summe 19 3 3 25 26 Tabelle 16 Übersicht über Zeitraum zwischen Therapieende und Feststellung des Sekundärmalignoms NHL= Non-Hodgkin-Lymphom Patient Zeitraum zw. Zeitraum zw. Art des Therapieende und Therapieende und Sekundärmalignoms 1. solidem Tumor NHL 1 19 Jahre, 8 Monate Plattenepithelcarcinom 2 24 Jahre, 7 Monate Mammacarcinom 3 24 Jahre, 3 Monate Weichteilsarkom, Ösophaguscarcinom 4 11 Jahre, 7 Monate 12 Jahre, 6 Monate Nasales T-ZellLymphom, Rektumcarcinom, NHL 5 10 Jahre, 11 Monate 6 Leiomyosarkom 5 Jahre, 8 Monate NHL 16 Patienten erlitten ein oder mehrere Rezidiv(e). Drei Patienten blieben bezüglich des Morbus Hodgkin in kompletter Remission, erkrankten aber an anderen Malignomen (jeweils ein Leiomyosarkom, ein Plattenepithelkarzinom und ein Mammakarzinom). Ein Patient erkrankte nicht mehr an Morbus Hodgkin, aber an zwei Non-Hodgkin Lymphomen, ein anderer an einem Hodenteratom, einem Rektumkarzinom und einem NonHodgkin Lymphom und ein Patient erkrankte außer an einem Rezidiv auch noch an einem Weichteilsarkom und metastasierten Ösophaguskarzinom. Dieser Patient verstarb 3,4 Monate nach der Untersuchung. Die Zeit zwischen der Untersuchung und der letzten Nachricht betrug im Median 14 Monate (1-77). 27 3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse Primärstaging (34 Patienten) s.S. 18 Tumor to Background-Ratio: CR vs. Rezidiv vs. Exitus Median: 10,95 vs 8,7 vs. 13,63 Tumor to Background-Ratio: nodulär-sklerosierend vs. Mischzelltyp vs. andere Subtypen Median: 10,71 vs 13,39 vs 22,75 Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Subtypen festgestellt werden. Zwischenstaging (30 Patienten) s.S. 21 1. Sensitivität, Spezifität, Positiver prädiktiver Wert (PPV, negativer prädiktiver Wert [NPV]: 57%, 82,6%,50%, 76,7% 2. PFS negatives vs positives Zwischenstaging : 36 Monate vs. 51,5 Monate Auf Grund der geringen Fallzahl von positiven Ergebnissen lässt sich kein signifikanter Unterschied zwischen positivem und negativem Zwischenstaging nachweisen. Abschlussstaging (72 Untersuchungen) s.S. 23 1. Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert (PPV), negativer prädiktiver Wert (NPV): 83%,85%,73%,91% 2. Progressionsfreies Überleben: Median Neg vs. pos. Restaging 37 vs. 1 Monat Es lässt sich für das progressionsfreie Überleben ein deutlicher signifikanter Unterschied feststellen zwischen Patienten mit positivem und negativem Restaging (p= 0,0139). 28 Long-term-outcome (25 Patienten) s.S. 26 Drei Patienten CR ohne weitere Diagnose, 16 Patienten mind. ein Rezidiv, drei Patienten CR bezüglich Morbus Hodgkin, aber je ein solider Tumor, ein Patient CR bezüglich Morbus Hodgkin, aber zwei NHL, ein Patient CR, aber zwei solide Tumoren und NHL, ein Patient Rezidiv und zwei solide Tumoren. Der Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Untersuchung betrug im Median acht Jahre, die Zeit zwischen Untersuchung und Ende der Nachbeobachtung im Median 14 Monate. 29 4. Diskussion 4.1 Die 18F-FDG-PET bei malignen Lymphomen Über den ersten Einsatz von FDG-PET zur Unterscheidung zwischen Tumor und Fibrose berichtete Paul 1987 [74]. Erste Studien zum Staging bei malignen Lymphomen wurden in den 90ern veröffentlicht [3,6, 20, 70]. Seitdem wurde in zahlreichen Studien die Wertigkeit von 18 F-FDG-PET gegenüber den konventionellen anatomischen Schichtbildverfahren (CT und MRT ) untersucht [30,41,61,65,67,68,78,80,93,102]. 4.2 Die 18F-FDG-PET beim Primärstaging Der Nutzen der 18 F-FDG-PET beim Staging des Morbus Hodgkin wurde bereits in zahlreichen Studien belegt [10,11,25,28,32,40,45,48,49,50,52,61,66,71,72,84,99,100]. Dabei ist eine18F-FDG-PET vor der Therapie nicht zwingend notwendig, wird aber dennoch empfohlen, da das Ergebnis die Interpretation der PET-Untersuchung nach der Therapie sehr erleichtern kann [34,37,73,78]. Generell liegt die Sensitivität und Spezifität einer PETUntersuchung zum Staging zwischen 67 und 99% [11,45,48,53,71,78,84,99,100] Bei der Einführung der PET betrug die Auflösung noch 15 mm, heute werden bereits Tumoren von nur 4-5mm erfasst [81,98]. Dennoch können Auffälligkeiten, die kleiner als das zweifache Auflösungsvermögen des Scanners sind, meist nicht festgestellt werden. Dies ist daher eine wesentliche Einschränkung der FDG- PET-Untersuchung verglichen mit der Auflösung von CT und MRT [29]. Diese Dissertation untersuchte zum einen den Nutzen beim Einsatz der PET zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Subtypen des Morbus Hodgkin. Dabei konnte diese Studie keinen signifikanten Unterschied bezüglich der SUV der verschiedenen Subtypen nachweisen. Das korreliert mit den Ergebnissen von Döbert et al.[25] von 2003. Diese Forschergruppe untersuchte insgesamt 44 Morbus Hodgkin Patienten, von denen sich 30 dem histologischen Subtyp „nodulär-sklerosierend“ zuordnen ließen. Somit war die Fallzahl für die übrigen histologischen Subtypen entsprechend klein, hat aber einen vergleichbaren SUV aufgewiesen. Insgesamt gibt es jedoch noch keine eindeutigen Ergebnisse in der Literatur. So haben Hutchings et al. 2006 bei einer Studie an 60 HD-Patienten das Gegenteil bewiesen und eine eindeutige Korrelation zwischen histologischen Subtypen und SUV belegt [50]. Zum anderen war die Fragestellung dieser Dissertation, ob sich durch den SUV ein bestimmtes Stadium festlegen läßt. Auch hierbei konnte diese Studie keinen signifikanten 30 Unterschied nachweisen. 4.3 Die 18F-FDG-PET beim Zwischenstaging Morbus Hodgkin ist eine Krankheit mit sehr hohen Heilungschancen. Neuere Studienkonzepte prüfen dennoch, ob eine Therapiedeeskalation unerwünschte Folgen wie Sekundärmalignome zu vermindern vermag, ohne die Heilungschance zu beeinträchtigen. Eine Möglichkeit ist es dazu, das Therapieansprechen bereits in einer frühen Phase der Behandlung [z.B. nach 1-2 Zyklen] zu bewerten, um dann je nach Ergebnis die Zahl der noch zu applizierenden Zyklen anzupassen. Dabei haben sich konventionelle bildgebende Verfahren als unzureichend erwiesen, da morphologische Veränderungen erst sehr spät auftreten und daher möglicherweise eine nicht notwendige weitere Therapie erfolgt. Verschiedene Studien legen jedoch nahe, dass bereits eine PET-Untersuchung nach nur ein bis zwei Chemotherapie-Zyklen eine Prognose über das spätere Outcome der Therapie liefern kann, und dies mit größerer Spezifität, als eine PET-Untersuchung nach Beendigung der Chemotherapie [6,36,43,44,82]. In der hier vorgestellten retrospektiven Datenauswertung konnten die aus der Literatur bekannten deskriptiv statistischen Ergebnisse jedoch nicht erreicht werden. Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert und negativer prädiktiver Wert lagen bei 57%, 82,6%,50% und 76,7%. Dies liegt zum einen an der geringen Anzahl der Patienten und vor allem positiver Befunde, zum anderen an der teils sehr kurzen Nachbeobachtungsdauer und sicherlich auch an dem retrospektiven Charakter der Datenerfassung. Auf diesen ist zurückzuführen, dass die Untersuchungen nicht wie in aktuellen Studien generell nach dem 2. Zyklus, sondern nach dem 1. bis 4. Zyklus durchgeführt wurden. Das ist begründet durch die Fragestellung bei der Überweisung, z.B.: Frage nach einer Dosisdeeskalationsmöglichkeit bei Toxizität, Verdacht auf Progress etc. Somit ist für diese retrospektive Auswertung keine Aussage bezüglich der Wertigkeit der PET beim Zwischenstaging möglich. 4.4 18F-FDG-PET beim Restaging Für die weitere Vorgehensweise ist es unabdingbar zu wissen, in welchem Maß der Tumor auf die Therapie angesprochen hat. Dabei wird die Häufigkeit eines Resttumors zwischen 50% und 88% angegeben. Entscheidend ist jedoch die Vitalität des verbliebenen Gewebes, da nur 20-42% der Patienten mit einem Resttumor tatsächlich rezidivieren 31 [17,18,19,37,40,61,66,69,74,75,76,92,94]. Über die Dignität der Resttumoren kann mit den herkömmlichen bildgebenden Untersuchungsmethoden wie Computertomographie und Magnetresonanztomographie nicht entschieden werden, da sich diese Verfahren zur Diagnose allein auf die Größe der Lymphknoten stützen [64,76]. Somit ist es Aufgabe der PET zu sagen, ob die Therapie zu einer kompletten oder nur einer teilweisen Remission geführt hat [73]. Dabei ist besonders die Eigenschaft der PET entscheidend, aktiven Tumor von nekrotischem oder fibrotischem Restgewebe unterscheiden zu können [3,5]. Von einem hohen negativen prädiktiven Wert wird in den meisten Studien berichtet, d.h. Patienten mit einem negativen PET-Befund haben eindeutig eine gute Prognose [8,10,40,90]. Rezidive sind selten und ereignen sich zumeist nicht im ersten Jahr nach dem Therapieende [10]. Fast alle Patienten im Frühstadium des Morbus Hodgkin haben nach Therapieende einen negativen PET-Befund und überleben ohne Rezidiv. Jedoch ist dies möglicherweise eher ein Beweis für die exzellente Prognose als für den negativen prädiktiven Wert der Methode [10]. Der negative prädiktive Wert liegt in den meisten monozentrischen Studien zwischen 85 % und 100% [21]. Ebenso bedeutsam ist es jedoch, auch den positiven prädiktiven Wert zu beurteilen: Castelluci et al. haben bei 1000 fortlaufenden PET-Untersuchungen an Lymphom-Patienten eine Quote falsch-positiver FDG-Aufnahme an etwa 3% der Patienten festgestellt. Daher ist es wichtig, den PET-Befund mittels Histologie oder anderer bildgebender Verfahren zu überprüfen, bevor eine weitere Therapie eingeleitet wird [21]. Eine Meta-Analyse von Zijlstra et al. [101] ergab für Sensitivität und Spezifität für das Erkennen residualer Lymphomerkrankung nach der ersten abgeschlossenen Therapie 84% bzw. 90% bei Morbus Hodgkin. Ein wichtiger Faktor für die Genauigkeit der PET-Ergebnisse scheint der Zeitpunkt der PETUntersuchung im Hinblick auf das Ende einer Chemo-oder Strahlentherapie zu sein. Eine Studiengruppe, die Teil des Subkomitees des internationalen Harmonisierungsprojektes für Lymphomerkrankungen ist, empfiehlt eine PET-Untersuchung nicht vor drei Wochen nach Beendigung einer Chemotherapie und mindestens 2 bis 3 Monate nach Beendigung einer Strahlentherapie oder kombinierten Strahlen-/ Chemotherapie [55]. Die Ergebnisse der hier vorgestellten retrospektiven Auswertung lassen sich somit gut in die aktuelle Literatur einordnen. Es ergaben sich eine Sensitivität von 83%, Spezifität von 85%, ein positiver prädiktiverr Wert von 73% und ein negativer prädiktiver Wert von 91%. Dabei ist auffällig, dass 72 Untersuchungen von 54 Patienten ausgewertet wurden und es sich damit 32 um die zweitgrößte Studie an einer homogenen Morbus Hodgkin-Population handelt. Bis auf die Studie von Keresztes et al [58] wurden die größeren Untersuchungen an einem gemischten Patientenkollektiv vorgenommen. 4.5 Long-term-outcome des Morbus Hodgkin Die häufigsten Malignome nach einer Morbus Hodgkin-Therapie sind die akute myeloische Leukämie [AML] und das myelodysplastische Syndrom [MDS] [1,2,95,97]. Josting et al. werteten diesbezüglich die Ergebnisse der Deutschen Hodgkin Studiengruppe aus und stellten fest, dass 46 von 5411 Morbus Hodgkin Patienten, die zwischen 1981 und 1998 an den klinischen Studien teilnahmen, sekundär an akuter myeloischer Leukämie oder Myelodysplastischem Syndrom erkrankten [54]. Das entspricht 0,85%. Dabei war die Prognose nach einer Therapie der Erkrankung schlecht. 85% (39 von 46 Patienten) überlebten nicht einmal das Jahr nach der Diagnose. Häufig ist die Sequenz MDS mit anschließender AML zu beobachten. Viele der Erkrankungen sind therapierefraktär. Das kumulative Risiko erreicht nach 10 bis 15 Jahren nach Therapiebeginn ein Plateau. Ursächlich sind die angewendeteten Medikamente zur Polychemotherapie (z.B. Etoposid, Procarbazin, Dacarbazin etc.) häufig in Kombination mit einer Strahlentherapie. Der Gipfel der Erkrankungshäufigkeit bei MDS/AML liegt mit einem Höhepunkt nach etwa drei Jahren [1,2,97] deutlich früher als bei den anderen Sekundärmalignomen. Sekundäre NonHodgkin-Lymphome entwickeln sich 5 bis 15 Jahre nach der Behandlung mit einer kumulativen Inzidenz von 4-5% [95]. Die Inzidenz von sekundären soliden Tumoren, steigt weiter mit dem Nachbeobachtungszeitraum, sie werden kaum nach einem Zeitraum von weniger als 10 Jahren nach Therapiebeginn gefunden, während die Anzahl mit der Zeit dann steigt [1,2]. Die häufigsten Tumoren sind hier Lungen-, Mamma-, Magen-, Schilddrüsen-, und Knochenkarzinome, die häufig im vormals bestrahlten Feld entstehen [95, 97]. Dabei machen solide Tumoren mehr als 50% der Sekundärneoplasien aus [59]. Eine Studie hat sogar gezeigt, dass 35% der Patienten, die in der Kindheit wegen Morbus Hodgkin bestrahlt wurden, nach 40 Jahren an Brustkrebs erkrankt waren [95]. Abrahamsen et al. [1] haben an 1024 Patienten eine Studie durchgeführt zur Untersuchung der Häufigkeit von Sekundärmalignomen nach einer Hodgkin-Therapie. Dabei stellten sie fest, dass die Zahl der Sekundärmalignome stetig zunahm bis zu 20 Jahren nach Therapiebeginn. Dabei hatten Hodgkin-Patienten, die während der Jugend oder im jungen Erwachsenenalter behandelt wurden, sogar noch nach 20 Jahren ein erhöhtes Risiko [1]. Insgesamt fanden sie 197 33 Sekundärmalignome bei 174 Patienten. Es handelte sich dabei insbesondere um akute lymphatische Leukämie, NHL, Lungenkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs sowie malignes Melanom. Hierbei konnten sie das erhöhte Risiko für akute lymphatische Leukämie alleiniger Chemotherapie oder kombinierter Radio-/ Chemotherapie zuordnen. Das Risiko für NHL war bei allen Therapieformen erhöht. Für solide Tumoren, wie Brust-/ Lungen oder Magenkrebs, zeigte sich die Radiotherapie oder kombinierte Radio-/ Chemotherapie als Risikofakor, während alleinige Chemotherapie nicht damit assoziiert schien. Maligne Melanome traten nur nach Radiotherapie vermehrt auf. Die soliden Tumoren traten meist innerhalb oder am Rand des Bestrahlungsfeldes auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Alter bei Therapiebeginn und dem Auftreten von Sekundärmalignomen, da das Risiko für das Auftreten eines Sekundärmalignoms im Allgemeinen und insbesondere akuter lymphatischer Leukämie, NHL und solider Tumoren am höchsten war für Patienten, die bei Therapiebeginn waren jünger als 40 Jahre. Eine Ausnahme bildete das Mammacarcinom, das bei Patientinnen unter 25 Jahren bei Therapiebeginn am häufigsten auftrat [1]. Bei Patientinnen, die bei Therapiebeginn älter als 50 Jahre waren, wurde kein Mammacarcinom gefunden [1]. Das relative Sterberisiko eines Patienten, der von Morbus Hodgkin geheilt wurde, ist im Vergleich zur Normalbevölkerung um 2,09 bis 5,3-fach erhöht [59]. Dabei sind die häufigsten Ursachen Sekundärneoplasien und kardiovaskuläre Erkrankungen. Verschiedene Studien haben ein um 5,6 bis 7,4-fach erhöhtes Risiko für Sekundärneoplasien gefunden [59]. Bei den Patientendaten, die für diese Dissertation ausgewertet wurden, fand sich ebenfalls eine große Häufung (6/25) von Sekundärneoplasien., bei denen auch der Zeitpunkt der Erkrankung nach Therapieende typisch ist. Dabei ist das Ergebnis nicht repräsentativ, da nicht alle primär an Morbus Hodgkin erkrankten Patienten routinemäßig eine PET-Untersuchung zur Nachsorge erhalten. Des Weiteren kamen die Patienten dieser Studie hauptsächlich mit der Verdachtsdiagnose eines Rezidivs (11/25), einer Sekundärneoplasie (5/25), Kontrolle nach Rezidivtherapie (7/25) und nur selten zur Routinekontrolle (2/25). Außerdem lassen sich natürlich nur die soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphome nachweisen, da die MDS und AML nicht durch die PET diagnostiziert werden. 5.6 Ausblick: Bedeutung der PET/CT und anderer Tracer Ein erheblicher Anteil der falsch-positiven und –negativen Befunde lässt sich, neben sorgfältiger Betrachtung und Ausschluss bekannter „Pitfalls“, durch integrierte Beurteilung 34 funktioneller metabolischer PET und antatomisch-morphologischer Bildgebungsverfahren (CT und MRT) verhindern. Eine Studie zeigte, dass 26 % der Patienten mit einem negativen FDG-PET Ergebnis, aber einem positiven CT-Ergebnis nach der Therapie ein Rezidiv erlitten, verglichen mit nur 10% der Patienten, bei denen beide Untersuchungsergebnisse nach der Therapie negativ waren [57], demgegenüber steht die Rate von knapp 50% positiven CTs nach Therapieende, von denen letztlich nur etwa 10% rezidivieren [55] . In einer weiteren Studie [84] lag die Genauigkeit von PET in Kombination mit konventionellen Methoden bei 99%. Eine Studie von Schaefer et al [85], die den Nutzen von PET/CT ausschließlich bei Hodgkin-Patienten untersuchte, zeigte eine sehr hohe Sensitivität (100%) und Spezifität (90,7%) beim Restaging. In einer Studie mit gemischter Population wurde eine Sensitivität und Spezifität beim Staging von nahezu 100% erreicht [61]. Sensitivität und Spezifität lagen bei verschiedenen Studien zum Restaging zwischen 91,3% und 100%, bzw. 90,7% und 100% [33,61,79]. Naumann et al. empfehlen die PET nicht als Ersatz, sondern als Ergänzung der konventionellen bildgebenden Methoden [72]. Auch Freudenberg et al. [33] befürworten in einer Studie von 2003, bei der FDG-PET mit CT und FDG-PET/CT verglichen wurde, eher den Einsatz der integrierten Methode, da das CT eine genauere Lokalisation ermöglicht. Gegenüber der CT alleine zeigte sich ein signifikant besseres Abschneiden der PET, PET und PET/CT waren in der Aussagekraft nicht signifikant unterschiedlich. In einer aktuellen Studie von Isohashi K et al (2008) wird noch einmal der hohe Nutzen der FDG-PET gegenüber CT und MRT deutlich [51]. Gegenüber der Strahlenexposition durch eine CT Untersuchung (12-25mSv) ist die zusätzliche Strahlenexposition der PET relativ gering (3,3-7,6mSv), so dass die Hybridbildgebung mit einer gemittelten Strahlenexposition von 25mSv in diesem Kontext nicht als wesentlich nachteilig betrachtet werden kann [4,89]. Es sollte allerdings wie in kürzlich publizierten internationalen Richtlinien festgelegt [55] dringend eine Standardisierung der Untersuchung eingeführt werden. Dies betrifft sowohl den Zeitpunkt der Untersuchung in Hinblick auf die letzte Therapie, als auch das Untersuchungsprotokoll und die Beurteilung der Befunde selber.. In Hinblick auf andere PET-Radiopharmaka wurde überwiegend der Proliferationsmarker 3'deoxy-3'-[18F]fluorothymidine (FLT) eingesetzt. Es zeigte sich, dass FLT eher als Ergänzung, denn als Ersatz der FDG genutzt werden sollte [13,57,83].Dies trotz der Tatsache, dass im Xenograftmodell eine gute Korrelation zwischen histopathologischem Tumoransprechen und FLT-Aufnahme zu sehen war [39]. Aktuell sind einige prospektive 35 multizentrische internationale Vergleichsstudien zu FLT und FDG PET/CT bei Lymphompatienten in Vorbereitung. Erst auf der Basis der zu erwartenden Resultate kann dann letztlich eine Aussage zur klinischen Wertigkeit der FLT-PET gemacht werden. 36 5. Zusammenfassung Für diese retrospektive Studie zur Untersuchung der Wertigkeit der 18 F-Fluorodeoxy- Glukose-Positronenemissionstomographie (18F-FDG-PET) beim Staging, Zwischenstaging des Morbus Hodgkin wurden Patienten ausgewählt, die wegen der gesicherten Diagnose Morbus Hodgkin in der Zeit von 1994 bis 2002 mindestens eine FDG-PET erhielten. Dabei konnten sie mehreren Gruppen zugeordnet werden. Außerdem wurde die Häufung von Sekundärmalignomen nach abgeschlossener Therapie des Morbus Hodgkin bei Patienten diskutiert, deren Erstdiagnose schon mehrere Jahre zurücklag. Es konnten für das Staging 34 Patienten, 30 Patienten für das Zwischenstaging und 72 Patienten für das Restaging inkludiert werden. Bei 25 Patienten konnte das long-term-outcome ausgewertet werden. Beim Primärstaging hat die 18 F-FDG-PET sehr zuverlässig sämtliche Subtypen des Morbus Hodgkin bei den 34 Patienten erfasst. Ein signifikanter Unterschied des SUV ließ sich weder für die einzelnen Subtypen noch für die verschiedenen klinischen Stadien nachweisen. Die Sensitivität, Spezifität, sowie der positive und negative prädiktive Wert der PET beim Zwischenstaging lag niedriger als publizierte (57%, 82,6%, 50% und 76,7%). Dies lag an der geringen Patientenzahl und der retrospektiven Auswertung (kein standardisierter Zeitpunkt der PET-Untersuchung). Beim Restaging zeigten sich dahingegen gute Ergebnisse mit 83%, 85%, 73% und 91% für Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen prädiktiven Wert. Im Hinblick auf den Median des progressionsfreien Überlebens bestand ein deutlich signifikanter Unterschied zwischen positivem und negativem PET-Befund. Das long-term-outcome der untersuchten Patientengruppe ist wesentlich schlechter als in einem randomisierten Kollektiv zu erwarten. Dieses Ergebnis ist nicht repräsentativ, da die Patienten zumeist mit dem Verdacht auf ein Rezidiv oder eine Zweitneoplasie überwiesen wurden. Nur 2/25 Patienten kamen zur regulären Nachsorge. Zusammenfassend kann die 18 F-FDG-PET für die Fragestellung des Primärstagings und Restagings empfohlen werden und sollte bei diesen Fragestellungen einen hohen Stellenwert bei der Festsetzung des Stadiums einnehmen. Möglicherweise ist der Einsatz von FLT beim Zwischenstaging sinnvoller, prospektive Studien zu dieser Thematik laufen derzeit. Durch die Hybridbildgebung PET/CT kann die Diagnosegenauigkeit noch größer werden, da es zu einer Reduktion falsch-positiver Befunde durch direkte Korrelation von Anatomie und metabolischen Veränderungen kommt. 37 6. Literaturverzeichnis 1 Abrahamsen AF, Anderson A, Nome O, Jacobsen AB, Holte H, Abrahamsen JF, Kvaloy S: Long-term risk of second malignancy after treatment of Hodgkin´s disease: the influence of treatment, age and follow-up time. 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Sowie den angeschriebenen Hausärzten für die Daten zur Verlaufsbeurteilung. Ich danke meinem Mann für seine Geduld und die Beratung beim Layout, sowie die edvtechnische Unterstützung. Außerdem gilt mein besonderer Dank auch meinen Eltern, die immer an mich geglaubt haben, insbesondere meinem Vater, der als Lektor unersätzlich war. Steinmauern, im August 2009 Anke Helga Walchshäusl 50 8. Curriculum vitae Name: Walchshäusl, geb. Morschel Vornamen: Anke Helga Geburtsdatum/-ort: 21.01.1978 in Würselen Schulbildung: 1984-1988: katholische Grundschule in Titz 1988-1994: Gymnasium Zitadelle Jülich 1994-1995: Gouverneur High School, Gouverneur, N.Y., USA 1995-1997: Viktoriaschule Aachen Studium: 10/1998: Beginn des Medizinstudiums an der Universität Ulm 08/2000: Ärztliche Vorprüfung 08/2001: Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 08/2003: Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Seit 03/2005: Elternzeit 06/2011: Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung und Approbation 51
