Zur Rolle frontobasaler Schleifensysteme bei psychiatrischen

1
Aus der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Zur Rolle frontobasaler Schleifensysteme
bei psychiatrischen StörungenEine quantitative MRI-Studie
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
vorgelegt:
2003
von:
Kerstin Frauke Hägele
geboren in: Pforzheim
2
Dekan: Prof. Dr. med. J. Zentner
1.Gutachter: Prof. Dr. D. Ebert
2.Gutachter: PD Dr. H. W. Clement
Promotionajahr: 2004
3
für Christoph
4
I.EINLEITUNG
I.1.
Zur Klinik der Aufmerksamheitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung im
Erwachsenenalter
I.2.
Zur Klinik der Borderline Persönlichkeitsstörung
I.3.
Anatomie der untersuchten Areale
I.3.1 Frontalhirn
I.3.2 Gyrus cinguli
I.3.3 Präfrontaler Cortex (PFC)
I.4.
Zur Funktion des PFC
I.5.
Wichtige Transmittersysteme
I.5.1 Dopamin
I.5.2 Serotonin
I.5.3 Noradrenalin
I.5.4 Glutamat
I.5.5 GABA
I.6.
Ergebnisse bisheriger Forschung
I.6.1 ADHS
I.6.2 BPD
I.7.
Fragestellung der Arbeit
5
II.MATERIAL UND METHODE
II.1.
Patienten und Kontrollen
II.2.
Bildgebung
II.2.1. Volumetrie
II.2.2. Untersuchte Areale- Regions of Interest (ROI)
II.3.
Normalisierung der Einzelvolumina (ROI)
II.4.
Reliabilitätsbestimmung
II.5.
Statistik
6
III.ERGEBNISSE
III.1
Patienten und Kontrollen
III.2
Volumetrische Ergebnisse
III.2.1
Reliabilität
III.2.2
Volumetrie
III.2.2.1 Gesamthirnvolumen
III.2.2.2 Volumen des DLPFCs
III.2.2.3 Volumen des OFCs
III.2.2.4 Volumen des ACCs
III.2.2.5 Volumen des Cerebellums
III.3
Zusammenfassung der Ergebnisse
7
IV.DISKUSSION
IV.1
Methoden
IV.1.1 Auswahl der Patienten und Kontrollen
IV.1.2 Datenaquisition
IV.1.3 Validität und Reliabilität
IV.2
MRI-Befunde
IV.3
Epikrise
8
I.EINLEITUNG
I.1. ZUR KLINIK DER AUFMERKSAMKEITSDEFIZIT-/
HYPERAKTIVITÄTSSTÖRUNG IM ERWACHSENENALTER
Prävalenz
Das
Hyperkinetische
Syndrom
bzw.
die
Aufmerksamkeitsdefizit-/
Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist immer noch vornehmlich eine Diagnose des
Kindes- und Jugendalters. Die Prävalenz zu diesem Zeitpunkt liegt zwischen 3-10%
18
.
Mittlerweile weiß man, dass das Störungsbild durchaus bis ins Erwachsenenalter
persistieren kann. So bleiben laut MANUZZA bei 4-11% die Symptome vollständig
bis ins Erwachsenenalter bestehen, bei 36% verbleiben noch einige behindernde
Symptome und 80% weisen immerhin noch persistierende Restsymptome auf 35 .
Anderen Studien zufolge zeigen ein Drittel der betroffenen Kinder auch im
Erwachsenenalter Symptome der ADHS. WENDER schätzt die Prävalenz im
Erwachsenenalter auf 2-6%
59
. Andere Studien hingegen sehen die, bei MANUZZA
angewendeten Kriterien als zu restriktiv und geben eine um einiges niedrigere
Prävalenzrate an 30 .
Diagnostische Merkmale/ Klinisches Bild
Patienten mit ADHS zeigen seit Kindheit (laut DSM-IV, Krit. B müssen sich einige
Symptome schon vor dem 7 Lebensjahr manifestieren
2
) Auffälligkeiten bezüglich
Kognition, Motorik, Verhalten sowie Affekt. Die Krankheitssymptome lassen sich
durch die so genannten „Utah-Kriterien“ weiter unterteilen
59
. Diese beziehen sich auf
die folgenden Bereiche:
1. Aufmerksamkeitsstörung:
erhöhte Ablenkbarkeit, Unfähigkeit sich (länger) zu konzentrieren, mit den Gedanken
stets
woanders,
Lesefaulheit
(teils
auch
Ausdruck
einer
persistierenden
Teilleistungsstörung vom Typ der Legasthenie)
2. Motorische Hyperaktivität:
motorische Unruhe, Unfähigkeit sich zu entspannen oder still zu sitzen, repetitive
Extremitätenbewegungen (z.B. Trommeln der Finger)
9
3. Affektlabilität:
Wechsel zwischen normaler und niedergeschlagener Stimmung sowie leichtgradiger
Erregung, (anmutende) depressive Grundverfassung, geringes Selbstwertgefühl
4. Desorganisiertes Verhalten:
ungenügende Planung und Organisation, Unordnung
5. Mangelhafte Affektkontrolle:
verminderte Frustrationstoleranz, Wutausbrüche, andauernde Reizbarkeit
6. Impulsivität:
Dazwischenreden, Unterbrechen anderer, unbedachte Entschlüsse
7. Emotionale Übererregbarkeit:
kein adäquater Umgang mit Stressoren, impulsive Ausbrüche in Streßsituationen.
Im DSM-IV, Krit. A werden als Hauptkriterien Unaufmerksamkeit und / oder
Hyperaktivität und Impulsivität, mit noch weiterer Untergliederung, genannt.
Außerdem kann die ADHS noch weiter in Subtypen differenziert werden: den so
genannten Mischtypus mit Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität / Impulsivität
(F90.0), den vorwiegend unaufmerksame Typus (F98.8) und den vorwiegend
hyperaktiv-impulsive Typus (F90.1)16. Als Zuordnungskriterien gelten dabei die
vorherrschenden Symptome der letzten 6 Monate.
Patienten (v.a. Erwachsene und Jugendliche), die zum gegenwärtigen Zeitpunkt
Symptome zeigen, aber nicht mehr alle Kriterien erfüllen, werden als teilremittiert
spezifiziert 2.
Von weiteren häufig auftretenden Merkmalen sollen hier nur kurz einige genannt
werden:
Frustrationsintoleranz, Herrschsucht, Widerspenstigkeit, übermäßiges und häufiges
Bestehen auf Erfüllung der eigenen Forderungen, Demoralisierung, Dysphorie,
Ablehnung durch Gleichaltrige und damit häufig auch einhergehendes geringes
Selbstwertgefühl, verstimmte Familienbeziehung und weitere.
10
Mit der ADHS assoziierte Symptome/ Komorbidität
Mit der ADHS sind häufig gleichzeitig auch noch weitere Störungen assoziiert.
Dazu gehören z.B.
-
Teilleistungsstörungen wie Lese und Rechtschreibschwäche, Dysgraphie und
Dyskalkulie
-
Lernstörungen
-
Verhaltensstörungen
wie
oppositionelles
Trotzverhalten,
Störung
des
Sozialverhaltens, Angststörung, Affektive Störung, Kommunikationsstörung,
Eßstörung, Zwangsstörung, und andere.
-
Tourette Syndrom (Patienten mit Gilles de la Tourette Syndrom haben in ca.70%
der Fälle auch eine ADHS), mit Tics und Koprolalie 30
-
Missbrauch und Abhängigkeit von psychotropen Substanzen (tritt bei 20-60% der
Kinder mit ADHS auf)
-
Dissoziale Persönlichkeitsstörung (12-30%)
-
Hysterische Persönlichkeitsstörung
-
Narzistische Persönlichkeitsstörung
-
Emotional-instabile Persönlichkeitsstörung
Ätiologie und Pathogenese
Durch zahlreiche Studien, vor allem aber durch Zwillings- und Adaptationsstudien,
konnte eine genetische Disposition der ADHS festgestellt werden
61
. Es scheint sich
dabei um einen autosomal-dominanten Gendefekt mit noch unbekanntem Genlokus
zu handeln
61
. Der Einfluss von Erziehung und Umwelt sei laut Adaptationsstudie nur
gering 61.
Es ist anzunehmen, dass die Beeinträchtigung der motorischen Kontrolle, der
Impulsivität sowie der Reizwahrnehmung auf eine Dysfunktion der Katecholamine im
frontostriatalen System (und hier v.a. Dopamin) zurückzuführen ist
Patienten
mit
ADHS
molekulargenetische
Auffälligkeiten
29
.Es wurden bei
speziell
des
Dopamintransporter-Gens sowie beim D2-und D4-Dopaminrezeptor-Gen gefunden
29
. Dopamin ist im präfrontalen Cortex, im Striatum sowie in den Assoziationsbahnen
zu den temporalen und parietalen Lappen stark vertrete n. Produktionsort sind
Kerngebiete im Mittelhirn (ventrales Tegmentum und Pars compacta der Substantia
nigra) 29 . Dopamin spielt eine wesentliche Rolle für Antrieb und Motivation.
11
Noradrenalin ist ein weiterer wichtiger Neurotransmitter, der seine dichteste
Verteilung
in
der
primären
visuellen,
auditiven,
somato-sensorischen
und
motorischen Regionen aufweist. Produktionsort sind Neurone im Locus coeruleus
und präfrontaler Cortex 29.
Die noradrenergen Neurone zeigen in Phasen mit verminderten kognitiven
Anforderungen (Schlaf, verminderte Aufmerksamkeit) eine reduzierte Aktivität,
woraus man folgern kann, dass Noradrenalin bei der Aufmerksamkeitsleistung eine
Rolle spielen muss
29
.
Ein weiterer pathogentisch wichtiger Transmitter ist Serotonin, das mit der
Impulssteuerung in Zusammenhang gebracht wird.
Letztlich kann man das für die Aufmerksamkeit zuständige „System“ in einen hinteren
29
und einen vorderen Anteil gliedern
. Der hintere Teil besteht aus dem rechten
Parietallappen, den Coliculi superiores und dem Pulvinar (hinterer Thalamusanteil):
diese Strukturen dienen dem Erkennen neuer Stimuli
29
. Der vordere Teil setzt sich
aus dem Cingulum und dem präfrontalem Cortex zusammen und ist für das
Arbeitsgedächtnis,
die
nicht
fokussierte
Aufmerksamkeit,
Reizhemmungs-
mechanismen und exekutive Funktionen (wie Organisation, Setzen von Prioritäten
und Selbstkontrolle) zuständig
29
. Eine Modulation und Kontrolle all dieser
Funktionen wird überwiegend durch das Striatum und den Thalamus erreicht 29 .
Die
rechte
und
die
linke
Hemisphäre
weisen
bezüglich
der
Funktion
„Aufmerksamkeit“ eine gewisse Seitendifferenz auf: so sorgt die linke Großhirnhälfte
für die fokussierte, selektive Aufmerksamkeitsleistung, während die rechte mehr für
die Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit und die Zuwendung zu neuen Reizen
sorgt 29.
Patienten mit ADHS zeigen einige Defizite (wie impulsiv bedingte Fehler, längere
Reaktionszeiten bei Entscheidungsprozessen, Probleme der Aufrechterhaltung
spezieller Lösungsstrategien), die auf eine Dysfunktion des präfrontalen Cortex
schließen lassen 29.
12
Therapie
Heute kann man Patienten mit ausgeprägter ADHS gut durch eine medikamentöse
Therapie,
gegebenenfalls
Behandlung,
helfen.
in
Die
Kombination
mit
einer
psychotherapeutische
psychotherapeutischen
Behandlung
ist
meist
verhaltenstherapeutischer Art, mit dem Ziel einer verbesserten Selbstorganisation
sowie dem Herstellen eines besseren Selbstbewusstseins .
Bei komorbiden, affektiv psychiatrischen Störungen kann der Einsatz von
trizyklischen Antidepressiva angezeigt sein, ansonsten sind Stimulanzien das Mittel
der ersten Wahl. Die Nebenwirkungen der Stimulanzien sind gering. Typisch sind
hierbei:
Appetitminderung,
Schlafstörung,
Sedation,
Agitation,
gelegentliche
Magenschmerzen, Kopfschmerzen, Dysphorie und eine leicht Erhöhung von
Blutdruck und Herzfrequenz 28.
Ein häufig in der Therapie zum Einsatz kommendes Stimulanz ist Methylphenidat
(Ritalin®).
Dieses
ist
als
Amphetaminderivat
ein
indirekt
wirkendes
Sympathomimetikum mit einer relativ kurzen Wirkdauer von nur 3-4 Stunden. Dieses
erklärt die Notwendigkeit der mehrmaligen täglichen Gabe. Die orale Tagesdosis
beträgt zwischen 10-90 mg (zum Teil sogar bis 120 mg). Über die Aufmerksamkeitsund Konzentrationssteigerung wird eine Reduktion der Hyperaktivität erwirkt. Durch
Noradrenalin-Freisetzung im Gehirn wird über a - und \ß-Rezeptoren vermittelt die
Müdigkeit reduziert, durch Dopamin-Freisetzung (v.a. im Nucleus accumbens und
Nucleus caudatus) über D1-5 Rezeptoren Euphorie erzeugt.
Pemolin (Tradon®) ein weiteres Stimulanz hat generell auch eine sehr gute
Wirksamkeit, kommt aber durch seine potentielle Lebertoxizität (2%) in Deutschland
nicht mehr zur Behandlung der ADHS bei Erwachsenen zum Einsatz
28
.
13
I.2. ZUR KLINIK DER BORDERLINE PERSÖNLICHKEITSSTÖRUNG
Prävalenz
Die Borderline-Störung oder auch Borderline Personality Disorder (BPD) tritt mit einer
Prävalenz von 1,5-2% der Gesamtbevölkerung auf. 10% aller stationären und 20%
aller ambulanten psychiatrischen Patienten leiden an BPD 3. Der Anteil aller stationär
auf Persönlichkeitsstörungen behandelten Patienten liegt sogar bei 30% 3 .
WIDINGER und WEISSMAN nahmen 1991 an, dass es sich hierbei in 70% der Fälle
um weibliche Patienten handle
3
. Es stellt sich die Frage, ob diese Relation zu
vertreten ist, da erfahrungsgemäß Männer eher zu fremd-aggressiven Impulsen
neigen 3 . Die strafrechtlichen Verfahren, die dieses Verhalten nach sich zieht, führen
unweigerlich zu einer Selektion des Patientenspektrums in den Kliniken und
niedergelassenen Praxen 3.
Diagnostische Merkmale/Klinisches Bild
Im
ICD-10
wird
die
Borderline
Störung
unter
F
60
als
spezifische
Persönlichkeitsstörungen zusammengefasst. Dort wird sie wiederum unter F60.3 bei
den emotional instabilen Persönlichkeitsstörungen eingeordnet. Hierunter fallen
Störungen mit einer deutlichen Tendenz impulsiv zu handeln ohne Berücksichtigung
von Konsequenzen 16.
Es
werden
zwei
Erscheinungsformen
dieser
Persönlichkeitsstörung
näher
beschrieben:
-
F 60.30 impulsiver Typus mit den Unterformen:
-aggresive Persönlichkeit(sstörung)
-reizbare (explosive) Persönlichkeit(sstörung)
-
F 60.31 Borderline Typus mit Zeichen der emotionalen Instabilität, sowie Störung
des eigenen Selbstbildes, der Ziele und der „inneren“ Präferenzen 16.
Das DSM-IV gibt als Hauptmerkmale der BPD ein „tiefgreifendes Muster von
Instabilität in zwischenmenschliche n Beziehungen, im Selbstbild und in den Affekten
sowie
von
deutlicher
Impulsivität“
an.
Sie
habe
den
Beginn
im
frühen
Erwachsenenalter und zeige sich in verschiedenen Situationen, beziehungsweise in
verschiedenen Lebensbereichen. Dieses ist als erster Schritt der Diagnosestellung
und Zuordnung in die Kategorie „Persönlichkeitsstörungen“ anzusehen.
14
In einem zweiten Schritt erfolgt die Spezifizierung der Störung und die Zuordnung zur
Persönlichkeitsstörung vom Borderline-Typ. Dazu werden 9 diagnostische Kriterien
genannt, von denen mindestens 5 erfüllt sein müssen. Dazu gehören:
1. Bemühungen ein tatsächliches oder erwartetes Verlassenwerden zu vermeiden
2. Muster instabiler, aber intensiver Beziehungen; die Bezugsperson / der Liebhaber
wird von Anfang an idealisiert, von Beginn an teilt der Borderline-Patient intime
Einzelheiten über sich mit. Es kommen plötzliche Änderungen der Sichtweise vor.
So kann die Idealisierung auf einmal in eine Entwertung der Person
umschlangen.
3. Identitätsstörung: instabiles Selbstbild, instabile Selbstwahrnehmung, drastische
Wechsel in Zielsetzung, Wertvorstellungen und weiteres.
4. Impulsivität bei mindestens zwei potentiell selbstschädigenden Aktivitäten
5. Suizidgedanken, -andeutungen, -drohungen und –handlungen (vollendete Suizide
bei 8-10% der Betroffenen)
6. Affektive Instabilität infolge einer ausgeprägten Reaktivität der Stimmung.
Patienten mit BPD haben eine niedrige Reizschwelle für interne oder externe
emotionale Ereignisse. Sie sind um den Faktor zehn sensitiver in ihrer
Wahrnehmung, haben aber mit dem Ausdrücken ihrer Gefühle (Codieren) große
Schwierigkeiten. Unterschiedliche Emotionen werden teils auch undifferenziert
wahrgenommen und häufig als aversive Spannungszustände erlebt.
7. Chronisches Gefühl der Leere
8. Unangemessen heftiger Zorn und Schwierigkeiten seine Wut zu kontrollieren,
gefolgt von Phase von Scham und Schuldgefühlen
9. Paranoide Vorstellungen oder dissoziative Symptome
Mit der BPD assoziierte Symptome / Komorbidität
Die BPD kommt sehr häufig zusammen mit anderen psychiatrischen Störungsbildern
vor. Wie zum Beispiel mit:
-
Affektiven Störungen
-
Störungen im Zusammenhang mit psychotropen Substanzen
-
Eßstörungen (v.a. Bulimie)
-
Posttraumatische Belastungsstörung
-
ADHS
-
Panikstörungen (10-25%)
15
Besonders hoch ist die Komorbidität mit anderen Persönlichkeitsstörungen und
hierbei vor allem:
-
Narzistische Persönlichkeitsstörungen (45%)
-
Paranoide Persönlichkeitsstörungen (41%)
-
Abhängige oder Histrionische Persönlichkeitsstörung (30%) 3.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der BPD ist im Wesentlichen noch unbekannt. Nach psychoanalytischer
Auffassung ist die BPD ist ein Störungsbild, welches einer Fixierung auf einem
entwicklungsgeschichtlich frühen Stadium entspricht 3. Nach MAHLER (1975) ist
hierbei
die
Separations-
oder
Individualphase
des
2.-4.
Lebensja hres
ausschlaggebend 3. Diese Stufe der Entwicklung geht der Ausbildung einer Ich-EsÜber-Ich Teilung voraus
3
. Störungen in dieser Phase führen somit zu einer
mangelhaften Integration primitiver Selbst- und Objektvorstellungen und der
zugehörigen primitiven Affekte 3.
86% der Borderline-Patienten berichten über Mißbrauchserlebnisse der Kindheit.
Hierbei handelt es sich häufig um sexuellen Mißbrauch, sowie psychologischen
Terror oder starke Vernachlässigung und das meist durch jemand aus der eigenen
Familie.
Entscheidend ist bei diesen Traumata der Zeitpunkt und die Dauer, sowie die Frage,
ob es noch eine andere sichere Bezugsperson gab und ob das Kind seinen eigenen
emotionalen Wahrnehmungen trauen durfte und diese auch mitteilen konnte. Häufig
war dieses jedoch nicht möglich und das Kind mußte mit seinen ambivalenten
Gefühlen dem Täter gegenüber leben. Der Täter wurde damit zur geliebten,
benötigten und gleichzeitig aber auch gehaßten Bezugsperson. Die Kinder negieren
ihre Gefühle und verkehren diese: Wut, Haß, Ekel, Scham werden nicht auf den
Täter gerichtet, sondern gegen sich selbst 3.
Die Traumatisierung bewirkt auf neurobiologischer Ebene eine Hypersensitivierung
des libischen Systems. Diese führt letztlich zu einer ausgeprägten Sensibilität, die
wiederum eine rasche Generalisierung der Auslöser nach sich zieht. Dieser
Teufelskreis setzt dann über neue Traumata eine noch stärkere emotionale und
neurologische Reaktion frei, die schließlich so genannte „freezing Prozesse“ auslöst
3
.
16
Die Betroffen lernen meist relativ schnell, dass autoaggressive Hand lungen diese
Zustände unterbrechen können 3 .
Therapie
Es gibt letztlich zwei etablierte Behandlungskonzepte für die BPD. Die erste Form ist
die psychodynamisch orientierte expressive Psychotherapie nach KERNBERG.
Diese versucht durch Analyse von Übertragung- Gegenübertragungsprozessen
einen Zusammenhang zu früheren Ereignissen herzustellen. Der Patient soll lernen
situationsadäquate Deutungs- und Klärungstechniken zu finden.
Die dialektisch-behaviorale Psychotherapie (DBT) nach LINEHAM ist die zweite
Form. Hier werden über die Dauer von 2 Jahren, in einer Art kognitiven
Verhaltenstherapie, die Aufmerksamkeitsfokussierung in der gegenwärtigen Situation
geübt. Dabei gibt es jede Menge verschiedener Techniken, die dieses bewirken
können (z.B. Hypnotherapie, Zen-Meditation, Körpertherapie und andere).
Die
Therapie
verläuft
in
4
Phasen:
eine
Vorbereitungsphase
Therapiephasen, die jeweils übergeordnete Ziele besitzen 3.
und
drei
17
I.3. ANATOMIE DER UNTERSUCHTEN AREALE
Um die Funktionen des menschlichen Gehirns zu verstehen, ist die Kenntnis der
topographischen sowie funktionellen Anatomie unerlässlich.
I.3.1 Lobus frontalis
Der Lobus frontalis umfasst alle Rindengebiete vor dem Sulcus centralis, also die
primär somatomotorische Rinde im Bereich des Gyrus praecentralis (Area 4), die
prämotorischen Felder (Areale 6aa , 6aß und 8), die präfrontalen Areale 9, 10, 11, 12,
45, 46 und 47), sowie die motorische Sprachregion Area 44 17 .
Er liegt gleichsam auch vor und über dem Sulcus lateralis, der die Abgrenzung zum
Lobus temporalis darstellt.
Die weitere Untergliederung des Frontallappens wird durch drei Sulci bewirkt. Der
Sulcus praecentralis dient, zusammen mit dem schon erwähnten Sulcus centralis der
Abgrenzung des Gyrus praecentralis. Die Sulci frontalis superior, -medius und
inferior teilen den Gyrus frontalis superior, -medius und –inferior ab.
Der Polus frontalis ist ein Gebiet von komplexer anatomischer Struktur. Es beinhaltet
die Gyri frontopolares transversi superior, -medius und –inferior. Der Sulcus
frontomarginalis erstreckt sich zwischen dem Gyrus frontopolaris transversus auf der
dorsalen Seite und dem Gyrus frontomarginalis ventralerseits. So bildet er
gleichermaßen die Grenze zwischen dem dorsolateralen präfrontalen Cortex
(DLPFC) und dem orbitofrontalen Cortex (OFC). Die genaue Abgrenzung der
letztgenannten Strukturen, als in der Arbeit gemessene Areale, wird (in Material und
Methoden II.1.2) noch genauer erläutert.
I.3.2 Gyrus cinguli
Der Gyrus cinguli ist einer der zum limbischen System gehörenden kortikalen
Bezirke. Seine Windung verläuft parallel zum Corpus callosum zwischen dem Sulcus
cinguli und dem Sulcus corporis callosi.
Er gilt als Randgebiet des Archicortex (Periarchicortex) 27 .
18
I.3.3 Präfrontaler Cortex (PFC)
Zum präfrontalen Cortex gehören die 3 Gyri frontales, die Gyri orbitales, der Großteil
des Gyrus frontalis mediales und ein Teil des Gyrus cinguli.
Dieses
Rindengebiet
erhält
zahlreiche
Zugänge
aus
dem
Temporal–
und
Parietallappen über Bahnen im Cingulum cerebri, über ein Bündel langer
Assoziationsfasern, welches im Gyrus cinguli verläuft 38.
Auf einige der Verbindungen wird im nächsten Unterpunkt noch detaillierter
eingegangen.
19
I.4. ZUR FUNKTION DES PRÄFRONTALEN CORTEX (PFC)
Schon 1986 fand ALEXANDER heraus, dass es fünf anatomische Regelkreise gibt,
die die Region des frontalen Cortex mit der des Striatums, des Globus pallidus, der
Substantia nigra und des Thalamus verbinden 1, 13.
Die genannten Regelkreise sind:
1. der motorisch- subcorticale Kreis
2. der oculomotorisch- subcorticale Kreis
3. der dorsolaterale präfrontale- subcorticale Kreis
4. der lateral orbitofrontale- subcorticale Kreis
5. der anterior cinguläre- subcorticale Kreis
Die zwei Erstgenannten haben motorische Funktion, während die anderen kognitive
Funktionen (wie Wahrnehmung, Denken, Erkennen, Erinnern), Persönlichkeitsformation und Motivation inne haben 1, 13 .
Dysfunktion
des
dorsolateralen
präfrontalen-,
lateralen
anterioren cingulären- subcorticalen Regelkreis führt
orbitofrontalen-
und
zu exekutiver Dysfunktion,
Disinhibition, Obsessive-compulsive Disorder und Apathie. Obsessive-compulsive
disorder (OCD) ist eine den Zwangserkrankungen zugehörige Störung, die mit einer
vermehrten Kontrolle des Verhaltens, einer übermäßigen Beschäftigung mit dem
Sozialverhalten
sowie
Angepaßtheit einhergeht
einer
pathologischen
Wertlegung
auf
einer
20, 23
sozialen
. Die Prävalenz beträgt 2-3% der Bevölkerung
23
. Bei
Probanden mit OCD besteht eine vermehrte metabolische Aktivität im Bereich des
OFC und des Caudatus 23.
Jeder der oben genannten Regelkreise enthält (offene) afferente und efferente
Elemente. Diese entstammen oder führen zu Regionen mit denselben oder ähnlichen
Funktionen und dienen der Umsetzung bestimmter Verhaltensweisen.
Alle Regelkreise benutzen in den jeweiligen anatomischen Regionen die selben
Neurotransmitter. In I.5 wird auf die Funktion und die Verteilung der wichtigsten
Neurotransmitter noch weiter eingegangen.
20
Frontallappen
Glutamat (+)
Striatum
Indirekte Verbindung
GABA (-)
Direkte
Verbindung
(+)
Globus pallidus externus
GABA,
Substanz P
(D1-Rez.)
Enkephalin,
GABA(-),(D2-Rez.)
Nucleus subthalamicus
Glutamat(+)
Globus pallidus internus
Substantia nigra(Pars reticulata)
GABA (-)
Thalamus
Von Bedeutung für die Aufrechterhaltung eines mittleren Erregungsniveaus ist die
Tatsache, dass die direkte und die indirekte Verbindung kontrahent sind. Läuft die
direkte Verbindung über zwei GABA-erge Synapsen und ist letztlich enthemmend, so
verläuft die indirekte Verbindung so, dass sie schlußendlich hemmenden Charakter
besitzt 4.
21
Dorsolateral präfrontal- subcorticaler Regelkreis
Der Ursprung des dorsolateral präfrontal- subcorticalen Regelkreis ist die Brodmann
Area 9 und 10 (also die laterale Oberfläche des vorderen Frontallappens). Die
Verbindung erfolgt über eine direkte Projektion zum dorsolateralen Kopf des Nucleus
caudatus und von dort zum lateralen Teil des Globus pallidus internus/ rostrolaterale
Substantia nigra (pars reticulata). Es besteht außerdem eine indirekte Verbindung
(siehe Diagramm).
Die Aufgabe dieses Kreises besteht in exekutiven Funktionen, wie:
− Fähigkeit der Organisation einer verhaltensgesteuerten Antwort, so dass diese
zur Lösung eines komplexen Problems beitragen kann
-
Aktivierung länger zurückliegender Gedächtnisinhalte
-
Selbstbeherrschung und Selbstorganisation
-
Unabhängigkeit von Umweltfaktoren
-
Anpassung oder Beibehaltung von Verhaltensmustern
-
Generierung von motorischen Abläufen
-
Benutzung von Sprache zur Steuerung des Verhaltens
Pathologische Veränderungen dieses Systems führen daher zu vielfältigen Defiziten.
Wie z.B.:
-
verminderter Redefluß, verminderte Redegewandheit
-
verminderte gestalterische Fähigkeiten
-
Beeinträchtigung der Repetition gewisser Sequenzen
-
häufiges Imitieren von Personen, Gesten und ähnlichem
-
eingeschränkte, insuffiziente Lernstrategien
-
eingeschränkte Fähigkeit auf gelernte Inhalte zurückzugreifen
Lateral orbitofrontal- subcorticaler Regelkreis
Der lateral orbitofrontal- subcorticale Regelkreis entspringt der Brodmann Area 10
und 11. Seine Verbindungen führen zum ventromedialen Caudatus und von dort via
direkter und indirekter Verbindung zum mediodorsalen Globus pallidus internus, zum
Thalamus und zurück zum Kortex. Funktionell ist er für ein soziales und
22
empathisches Verhalten wichtig. Seine Dysfunktion führt zu Persönlichkeitsänderungen, wie:
-
Irritierbarkeit
-
Labilität
-
Taktlosigkeit
-
Albernheit
-
Euphorie
-
Unpassende Vertrautheit
-
Unfähigkeit Gefühle anderer zu verstehen
-
Launenhaftigkeit
-
Ziellose Anwendung von Gebrauchsgegenständen ( „utilization behavior“)
-
Automatische Nachahmung anderer (bei größeren Läsionen)
-
Obsessive compulsive disorder (OCD)
Anterior cingulär- subcorticaler Regelkreis
Der der Brodmann Area 24 entspringende anterior cingulär- subcorticale Regelkreis
ist für die Erzeugung und Aufrechterhaltung von Motivation bedeutend. Eine
Dysfunktion führt zu:
-
Apathie
-
Gefühl psychischer Leere
-
Armut der Spontansprache
-
bilaterale Läsionen zum akinetischen Mutismus 13.
Interessant ist auch die Betrachtung der Einbindung des Gyrus cinguli in den
Neuronenkreis von PAPEZ. Die efferenten Fasern des Hippocampus erreichen das
Corpus mamillare über den Fornix. Hier werden die Impulse auf das Vinq d´Azursche
Bündel (Tractus mamillothalaris) umgeschaltet, welches zum Nucleus anterior
thalami zieht. Dieser projiziert zur Rinde des Gyrus cinguli und von dort über das
Cingulum zurück zum Hippocampus
Grundlage von Emotionen an 4.
27
. PAPEZ sah diesen Neuronenkreis als
23
I.5. WICHTIGE TRANSMITTERSYSTEME
I.5.1 Dopamin (DA)
Die pars compacta der Substantia nigra dient als Kerngebiet der Dopaminproduktion
im Gehirn. Von ihr ziehen die Fibrae nigrostriatales zum Striatum.
Dopamin kann im Gehirn sowohl inhibitorische postsynaptische Potentiale (IPSPs)
wie auch exitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) auslösen und mehrere
Wirkungen haben; so spielt es z.B. für Antrieb und Motivation eine entscheidende
Rolle. Es gibt D1-D5 Rezeptoren; dazu kommt noch, dass die einzelnen Rezeptoren
einen genetischen Polymorphismus aufweisen. Postsynaptisch wirkt Dopamin über
D1- sowie D2-Rezeptoren, präsynaptisch über D2- Rezeptoren. Die Wirkung des
Dopamins hängt aber, außer vom Rezeptortyp, auch noch von second messengern
und deren Wirkung in der entsprechenden Zelle ab.
Die beiden wichtigsten Dopaminsysteme sind das mesolimbische und das
nigrostriatale System 4. Es gibt aber auch noch viele andere Systeme, die sich des
Dopamins als Transmitter bedienen.
1980 entdeckten PYCOCK und BLANC die Existenz einer inversen Beziehung
zwischen dem Dopamin-Metabolismus des PFC und des striatalen Endfeldes. Sie
manipulierten die Gebiete des PFC so, dass dieses zu einer reduzierten
Dopaminkonzentration führte und stellten fest, dass damit gleichzeitig eine upRegulation des DA-Metabolismusses der striatalen Region assoziiert war. Da diese
Systeme nur sehr unwahrscheinlich direkt präsynaptisch verknüpft sind, geht man
heute vielmehr von einer funktionellen Interaktion aus 63.
Inwieweit sich diese Versuche und die daraus gewonnenen teils hypothetischen
Erkenntnisse, auf physiologische Bedingungen übertragen lassen, ist noch nicht
ausreichend geklärt.
Dopamin spielt jedoch höchstwahrscheinlich für die Funktion des PFC eine wichtige
Rolle. Dysfunktion im DA-System kann somit zu dem Krankheitsbild des ADHS
führen. CASTELLANOS postulierte, dass bei ADHS in zwei dopaminergen Regionen
Abnormalitäten vorliegen müssen:verringerte Aktivität in einer corticalen Region (wie
Z.B. Gyrus cinguli), woraus kognitive Defizite herrühren, sowie Überaktivität in einer
subcorticalen Region (z.B. Nucleus caudatus), was zu Hyperaktivität führt
scheint auch bei Schizophrenie eine Dysfunktion des DA-Systems vorzuliegen.
54
. So
24
I.5.2 Serotonin
Serotonin
spielt
eine
bedeutsame
Rolle
für
Verhalten
wie
die
der
Nahrungsaufnahme, des Aktivitätsrhythmusses, des Sexualverhaltens und der
emotionalen Befindlichkeit. Durch Interaktionen mit dem cholinergen, glutaminergen,
dopaminergen sowie GABAergen System kommt Serotonin auch für Lernen und
Gedächtnis
eine
signifikante
Rolle
zu;
dabei
sollen
laut
MENESES
alle
Serotoninrezeptorarten (5-HT1 bis 5 -HT7) involviert sein 9.
Es
ist
anzunehmen,
dass
das
5-HT
System
entscheidend
ist
für
die
Aufrechterhaltung einer normalen kognitiven Funktion, bzw. bei Dysfunktion für die
Entstehung kognitiver Störungen. DAVIS et al. fanden heraus, dass in gewissen
Hirnarealen zwischen Serotonin und Dopamin eine inverse Beziehung besteht
15
.
Dysfunktionen im Serotoninsystem treten z.B. bei Borderline Persönlichkeitsstörung
auf
8, 44, 51
. Diese Patienten haben eine verminderte Antwort auf serotonerge
Stimulierung von Arealen des PFC
51
. In I.6.2 wird noch etwas genauer auf die
Bedeutung von Serotonin bei BPD eingegangen werden.
I.5.3 Noradrenalin (NA)
Noradrenerge Neurone bilden den Locus coeruleus, sowie Zellgruppen im lateralen
Teil der Formatio reticularis der Medulla oblongata
27
. Die dichteste Verteilung von
Noradrenalin herrscht in der primären, visuellen, auditiven, somatosensorischen und
motorischen Regionen vor 29 .
Noradrenalin weist über 14 verschiedene Wirkungen auf, wenn man seine a -und ß Wirkungen zusammenzählt. Ein Großteil der NA-Effekte, die über ß -Rezeptoren
vermittelt werden, sind als erregend anzusehen.
Mittlerweile schreibt man dem Noradrenalin eine immer größere Bedeutung für die
Funktion v.a. des PFC zu
39
. Dabei spielen sowohl a2- Adrenorezeptoren wie auch
NA-uptake-Mechanismen eine entscheidende Rolle 39 .
25
I.5.4 Glutamat
Glutamat ist eine häufig von den Pyramidenzellen als Transmitter gebrauchte
erregende Aminosäure. Glutamat ist in limbischen Kernen und Hippocampus, sowie
im Neocotex und Striatum vorhanden. V.a. Fasersysteme, die vom Neocortex in
subcorticale Regionen projizieren, sowie Basalganglien und Thalamus benützen
Glutamat als Transmitter. Daraus kann man schließen, dass Glutamat an der
Regelung der Informationsverarbeitung, der ersten corticalen Reizanalyse und der
Steuerung des Kurzzeitgedächtnisses beteiligt ist 4 .
I.5.5 y-Aminobuttersäure (GABA)
GABAerge Neurone bilden häufig lokale Verschaltungen (Interneurone). V.a. die
kleinen Interneurone (Golgi-, Stern- und Korbzellen) benutzen GABA als Überträger;
häufig auch in Kombination mit Peptiden (CCK, VIP, Substanz P, Enkephaline und
weitere). Vom Spinalmark bis zum Kortex (also auf allen Ebenen des ZNS) ist GABA
zu finden. Besonders hohe Konzentrationen finden sich in den Kernen der
Basalganglien, im Cerebellum, Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus und Schicht
IV des Neocortex
57
. Bis jetzt konnten zwei Arten von GABA-Rezeptoren identifiziert
werden: GABA-A Rezeptoren und GABA-B Rezeptoren. GABA-A Rezeptoren
entfalten mit den Benzodiazepienen synergetische Wirkung 4. Sowohl der GABA-A
Rezeptor wie auch der Benzodiazepin-Rezeptor verstärken die Polarisation im
Inneren der Nervenzelle, indem sie den Einstrom negativ geladenen Ionen (v.a.
Chlorid-Ionen) erhöhen. Diese Hyperpolarisation erklärt die membranstabilisierende,
deaktivierende Wirkung von GABA wie auch von Benzodiazepinen.
26
6.ERGEBNISSE BISHERIGER FORSCHUNG
I.6.1 ADHS
Aufmerksamkeit
Das limbische System und der PFC können als funktionelle Einheit angesehen
werden. Aus Sicht mancher Autoren ist das „telezephale limbische System“ in drei
Hauptregionen zu gliedern:
1. hippocampaler Assoziationskortex
2. die damit verbundenen Assoziationkortizes (Gyrus cinguli, PFC und perhinaler
Kortex)
3. subkortikaler septoamygdaler Komplex (SAC) 4.
Die thalamischen Kerne sind das „Tor“ zum Kortex und spielen daher eine zentrale
Rolle in der Steuerung von Aufmerksamkeitsverhalten. So ist z.B. der Nucleus
reticularis des Thalamus wesentlich für die Selektion der Weiterleitung ankommender
Information verantwortlich. Ihm fällt somit eine sogenannte „gating“ Funktion zu 4.
Dies führt zu einer gewissen Steuerung der Aufmerksamkeit. Denn so können
unwichtige
Reize
vor
Aufmerksamkeitsresourcen
ihrer
vor
Weiterverarbeitung
einer
Übersättigung
gehemmt
mit
und
die
Nebensächlichkeiten
geschützt werden 4.
Zur Fokussierung gerichteter Aufmerksamkeit benötigt man neben dem Nucleus
reticularis thalami noch den PFC und den Gyrus cinguli. Diese müssen die
Informationen aus dem Neocortex (v.a. rechter inferior-parietaler Assoziationskortex)
erhalten und diese mit der motivationalen Bedeutung, die das limbische System
meldet, koppeln 4 .
Vom
Neocortex
läuft
dann
eine
Rückmeldung
über
die
bestehende
Erregungsverteilung (des Cortex) zurück an die Basalganglien. Nur so kann
verhindert werden, dass bereits erregte Areale weiter stimuliert werden (was sonst in
einer Übererregung enden könnte) 4.
Störungen in einem dieser weitverzweigten Systeme, gehen daher mit Bewußtseinsund / oder Aufmerksamkeitsstörungen einher. Zerstörung der Basalganglien führt zu
Bewußtlosigkeit. Inkomplette Ausfälle, wie z.B. der dopaminergen Projektion der
Substantia nigra zum Striatum führen zu Reduktion der Bereitschaftspotentiale und
zu Aufmerksamkeitsstörungen. Bei Ausfall des PFC kommt es zu schweren
27
Störungen der „Selektivität“, der Patient wird von unmittelbar gegenwärtigen Reizen
gesteuert 4 .
Ergebnisse vorhergehender Studien
Wie bereits erwähnt, kann Aufmerksamkeit nur durch ein komplexes System erzeugt
und aufrecht erhalten werden.
POSNER et al. postulierten die Existenz von drei „Aufmerksamkeits-Netzwerken“:
1. ein selektierendes, selektives Aufmerksamkeitssystem
2. ein ausführendes Netzwerk, das in dem vorderen Teil des Gyrus cinguli und den
Basalganglien lokalisiert ist und dessen Funktion es ist, „entdeckte“ Gegenstände
ins Bewußtsein zu rücken
3. ein vigilantes Netzwerk; lokalisiert im rechten Frontallappen (v.a. vorderer Anteil
der
Brodmann
Area
6
);
dieses
gewährt
die
Aufrechterhaltung
des
19
Wachheitszustandes .
Defizite der Aufmerksamkeit, wie beispielhaft beim ADHS, müssen sich also in
diesem komplexen System verbergen.
FILIPEK et al versuchten morphologische Anomalien bei ADHS nachzuweisen. Sie
bezogen sich dabei u.a. auf Studien mit funktionellen Aufnahmetechniken, die über
einen Unterschied der Caudatus und posterioren Hirnregionen zwischen ADHSPatienten und Kontrollgruppe berichten: so sei z.B. der Cerebrale Glucose
Metabolismus (18F-Desoxyglucose, FDG) während einer anhaltenden Beschäftigung
bei Erwachsenen mit ADHS geringer als bei der Kontrollgruppe
19
. Gebiete mit der
ausgeprägtesten Verringerung waren: bilateral, die Prämotorregion, PFC, Gyrus
cinguli, rechter Thalamus, Caudatus und Hippocampus 19.
In MRI-basierenden morphologisch volumetrischen Messungen konnten FILIPEK et
al keinen signifikanten Unterschied im Hemispherenvolumen der ADHS-Patienten
gegenüber der Kontrollgruppe feststellen
19
. Hingegen seien die Volumina der
rechten anterior-superior frontalen Region und bilateral der anterior-inferioren Region
sowie der retrocallosalen weißen Substanz beiderseits kleiner
19
. Das linke
Caudatuskopf und Caudatusgesamtvolumen sei kleiner und es bestehe eine inverse
links-rechts Asymmetrie (d.h. rechts > links, statt normalerweise links < rechts) 19 .
Andere MRI-Studien brachten ähnliche Ergebnisse 11, 42.
28
So kam eine Studie der Psychiatrischen und Psychobiologischen Abteilung der
Universität von Barcelona nach quantitativer MRI-Messung verschiedener Hirnareale
von 11 Patienten mit ADHS und 19 Kontrollpersonen zu dem Ergebnis, dass bei
Patienten mit ADHS einen inverse Asymmetrie der Frontallappen bestehe (rechts <
links, statt links < rechts)
42
. Dabei sei insbesondere das Volumen des rechten PFC
betroffen. Des Weiteren sei auch der rechte Nucleus caudatus größer als der linke
(statt normalerweise links > rechts). Sie folgerten daraus, dass die Vergrößung des
rechten Nucleus caudatus auf einen Fehler im Prozeß der synaptischen
Verschaltung ("synaptic pruning“) deuten könnte und dass sich dadurch während der
Entwicklung Probleme in der Übertragung von Aufmerksamkeitsfunktion von den
Basalganglien zu den frontalen Regionen ergeben könnten 42.
Auch CASTELLANOS et al kamen in ihrer Studie zu dem Ergebnis, dass sich bei
ADHS das totale Hirnvolumen mit 4,7% nur minimal verringere
11
. Der rechte Globus
pallidus sowie die rechte anterior- frontale Region seien verringert. Das Cerebellum
sei bei ADHS-Patienten kleiner und die normal lateral- ventriculäre Asymmetrie
umgekehrt. Die Autoren folgerten, dass man somit bei ADHS von einer rechtsseitigen
Dysfunktion des präfrontal- striatalen Systems sprechen könne 11 .
Ein anderer Aspekt ist die genauere Betrachtung der neurophysiologischen
Aufgaben,
bzw.
deren
Defizite.
Hierunter
sind
höherrangige
ausführende
Kontrollfunktionen, wie z.B. die Beendigung einer Tätigkeit (response inhibition) und
motorisch-zeitliche Koordination (bzw. die Störungen hierbei) zu verstehen.
Personen mit ADHS haben Schwierigkeiten bei der Ausführung so genannter „go-nogo“ und „Stop“ Aufgaben
29
. Desgleichen ist die Bewältigung von Aufgaben, die eine
exakte zeitliche Koordination der Bewegung erfordern, schlecht. Es konnte durch
RUBIA et al. nachgewiesen werden, dass Patienten mit ADHS bei oben genannten
Aufgaben eine geringere Hirnaktivität als die Kontrollpersonen zeigten
45
. Dabei
waren v.a. der rechte mesiale frontale Cortex und während der „Stop“ Aufgabe der
rechte inferiore PFC und der linke Nucleus caudatus betroffen. Dies könnte als
Grund für die schlechte inhibitorische Kontrolle bei ADHS angesehen werden 45.
Eine Studien von PLIS ZKA et al. kam zu den selben Ergebnissen – sie fanden
ebenfalls rechts betonte Abnormalitäten bei ADHS 41.
Eine neuere Studie der Universität Freiburg (HESSLINGER et al.) brachte mittels
Wasserstoffprotonen (1 H)-Magnetresonanzspektroskopie mit kurzen Echozeiten
(TE =30ms, TR =3000ms) interessante Ergebnisse
24
. Sie konnten im linken DLPFC
29
von
Patienten
mit
hyperaktiv-impulsiven
Typus
der
ADHS
verminderte
Konzentrationen von N-Acetylaspartat (NAA) nachweisen. Bei Patienten des
vorwiegend unaufmerksamen Typs der ADHS war dies hingegen nicht der Fall.
Diese Studie berichtet somit über eine linksseitige, präfrontale Störung bei einer
Untergruppe der ADHS.
I.6.2 BPD
Ergebnisse vorhergehender Studien
Im Gegensatz zu Krankheitsbildern wie ADHS, Schizophrenie oder Epilepsie gibt es
zur BPD bislang nur wenige Studien zu volumetrischen Messungen. In einer CTStudie der University of California im Jahre 1989 wurden das VentrikelHirnvolumenverhältnis, die Größe des dritten Ventrikels sowie das Vorhandensein
einer Froantallappenatrophie untersucht
33
. Es konnten keine Unterschiede zwischen
der BPD- und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Somit wurde gefolgert, dass bei
der BPD kein Anhalt auf eine strukturelle Veränderung bestehe.
LYOO et al. belegen 1998 mit ihrer MRI-volumetrischen Studie hingegen einen
signifikanten Volumenverlust ( 6,2%) des linken frontalen Cortex bei BPD. Sie
wählten ihr Studienkollektiv, im Gegensatz zu den vorangegangenen CT-Studien,
nach sehr genau festgelegten Kriterien aus, um Indifferenzen durch andere
komorbide Störungen zu vermeiden 34.
Wesentlich mehr Studien beschäftigen sich mit der Rolle der Neurotransmitter bei
BPD. Hierbei fällt besonders Serotonin ins Gewicht. Schon 1982 fanden BROWN et
al. heraus, dass aggressives Verhalten sowie suizidale Neigung mit einer
Verringerung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), einem Serotoninmetaboliten,
assoziiert sind 8.
Weitere Ergebnisse lieferte eine Studie von RINNE et al.: sie fanden heraus, dass die
Cortisol und Prolactin Antworten, auf eine Stimulierung mit dem Serotonin Agonisten
Meta-Chlorphenylpiperazin (m-CPP), bei Patienten mit BPD signifikant niedriger ist,
als bei Kontrollpersonen
44
. Dabei zeigt die Prolaktin Antwort eine inverse Korrelation
zur Häufigkeit des physischen oder sexuellen Mißbrauchs der Patienten in der
30
Kindheit. Daraus resultiert die Annahme, dass traumatische Ereignisse in der
Kindheit das Serotoninsystem, v.a. die 5-HT(1A) Rezeptoren, beeinflussen 44 .
In einer PET-Studie von GOYER et al. wurde bei BPD-Patienten in Arealen des
frontalen Kortex eine Verringerung der cerebral metabolischen Glucoserate (CMRG)
festgestellt
21
. Da diese Veränderung sehr genau lokalisiert werden konnte, stellt
sich nun die Frage, ob nicht doch eine strukturelle Veränderung in dieser Region
nachgewiesen werden kann.
Eine neue MR-spektroskopische Studie von TEBARTZ VAN ELST et al.
58
fand in
der Region des DLPFC bei Patienten mit BPD eine um 19% verringerte NAcetylaspartat (NAA) Konzentration. Dieses kann als Anzeichen einer reduzierten
neuronalen Dichte oder einer gestörten neuronalen Vernetzung angesehen werden
14, 26
. Reduzierte NAA-Konzentrationen im präfrontalen Cortex wurden auch bei
anderen Störungsbildern, die mit den Syndromen Impulsivität, emotionale Instabilität
und aggressivem Verhalten einhergehen, beobachtet.
31
I.7. FRAGESTELLUNG DER ARBEIT
In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob bei Patienten mit ADHS und bei BPDPatienten
eine
volumetrische
Veränderung
des
DLPFC,
OFC,
ACC
oder
Cerebellums vorliegt.
Nach den Ergebnissen vorangegangener Studien wäre bei ADHS ein rechtsseitig
reduziertes
Frontalhirnvolumen
zu
erwarten,
während
bei
BPD
keine
Volumenveränderung vorauszusehen wäre. Allerdings zeigen neuere Studien gerade
bei BPD Abweichungen der Transmitter- und Glucosekonzentrationen, so dass eine
volumetrische Änderung einer definiten Region nicht auszuschließen wäre.
Des Weiteren zeigten andere psychiatrische Erkrankungen, die mit den Symptomen
Impulsivität, Aggression und emotionaler Instabilität einhergehen, Veränderungen
des
präfrontalen
Hirnvolumens.
Dieses
spräche
wiederum
volumetrische Änderung in den zu untersuchenden Arealen.
eher
für
eine
32
II. MATERIAL UND METHODE
II.1.PATIENTEN UND KONTROLLEN
Nach Stellungsnahme und Einverständnis des lokalen Ethikausschusses konnte mit
der Auswahl der Patienten und Kontrollpersonen begonnen werden.
Alle in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten stammen aus der Abteilung für
Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Freiburg. Sie wurden dort untersucht
und
nach
den
üblichen
diagnostischen
Kriterien
(DSM-IV,
ICD-10)
den
entsprechenden Krankheitsbildern zugeordnet. Alle Patienten, sowie die Kontrollen
nahmen auf freiwilliger Basis, nach vorangegangener Aufklärung über die Art,
Risiken und Ziel der Untersuchung, an der Studie teil. Die Gruppe der
Kontrollpersonen bestand aus klinisch gesunden Personen ohne psychiatrische
Erkrankungen in der Vorgeschichte.
Die Aufnahmekriterien in die Studie waren (v.a. für die BPD-Patientinnen) sehr strikt:
für die Borderline-Patientinnen galt, dass sie keine Medikamente nehmen durften
und in den letzten 6 Monaten kein Hinweis auf Alkohol- oder Drogenabusus bestand.
Patientinnen mit Zeichen von Anorexie, Vorliegen einer bipolaren Störung oder einer
Major Depression, Lernstörung oder einer persitierenden Schizophrenie wurden
ausgeschlossen. Die Patientinnen mussten einen bestandenen Schulabschluss
vorweisen können.
Außerdem
mussten
die
Patientinnen
die
Kriterien
für
eine
Borderline-
Persönlichkeitsstörung gemäß DSM-IV und ICD-10 erfüllen. Darüber hinaus wurde
eine Klassifizierung gemäß dem strukturierten klinischem Interview für DSM-IV
Persönlichkeitsstörungen
(SCID
II)
sowie
der
revierdierten
Version
des
diagnostischen Interviews für BPD (DIB -R) vorgenommen. Die Patientinnen mussten
ein Minimum von 8 der 10 Punkte des DIB -R erfüllen.
Für die ADHS Patienten galt ähnliches. Sie waren auch allesamt zum Zeitpunkt der
Untersuchung unmediziert. Ein Teil der Patienten waren dem vorwiegend
unaufmerksamen Typus (F98.8), der andere Teil dem vorwiegend hyperaktivimpulsiven Typus (F90.1) zuzuordnen. Die Patienten mussten alle DSM-IV Kriterien
für ADHS erfüllen. Es durfte keine Achse I Störung als Komordibität vorliegen, da
diese sich möglicherweise auf die Bildgebung interferierend auswirken könnte; d.h.
33
Substanzenmißbrauch jeglicher Art, bipolare Störung, bestehende depressive
Störung, Schizophrenie oder geistige Behinderung galten als Ausschlußkriterium.
Achse II Störungen waren hingegen zulässig.
Unter Achse I Störungen versteht man persistierende oder rezidivierende
Krankheitsbilder
aus
dem
Bereich
der
affektiven
Störungen,
Psychosen,
Abhängigkeitssyndrome und geistige Behinderungen. Achse II Störungen beinhalten
im wesentlichen Persönlichkeitsstörungen.
34
II.2.BILDGEBUNG
II.2.1.VOLUMETRIE
Die der Volumetrie zugrunde liegenden MRI-Bilder entstanden zwischen 1998 und
2000 in der radiologischen Abteilung der Universitätsklinik Freiburg auf einem 2Tesla
Ganzkörperscanner (Medspec S200, Bruker, Ettlingen).
Der hochaufgelöste 3D-Datensatz wurde mit der MDEFT (modified driven equilibrium
fourier transfer) akquiriert und bezüglich des Kontrastes von grauem und weißem
Parenchym optimiert. Die Repetitionszeit (TR) betrug 17ms und die Echozeit (TE)
5,5ms. Die Bilder waren T1 gewichtet mit einer inversion recovery Volumen
Akquisition ( IRSPGR: TI / TR / flip = 450 / 15 / 4,2 ). Es handelte sich um 124
angrenzende 1,8mm dicke coronare Schichten mit einer Matrix von 256 x 192 x 96;
24cm x 18cm x 23cm als FOV. Daraus ergibt sich eine Voxelgröße von 0,70312mm x
0,93750mm x 1,79688mm. Das FOV wurde trotz unterschiedlichen Kopfumpfangs
der Patienten nicht verändert, sondern konstant auf oben genanntem Wert gehalten.
Ein erfahrener Radiologe befundete die Bilder bezüglich möglicher pathologischer
Veränderungen. Nach Ausschluß selbiger wurden die Bilder mittels entsprechender
Software (brucker to Mreg) konvertiert und über das Klinikumsnetzwerk auf eine
SUN-Workstation (Silicon Graphics, O2-Workstation) der Abteilung Psychiatrie und
Psychotherapie transferiert.
Bevor die Bearbeitung der Bilder erfolgen konnte, wurde in einem so genannten
Reslicingprozeß die Matrix so verändert, dass man 128 Schichten von 1,8mm Dicke
und quadratrische Voxel mit einer Seitenlänge von 0,93750mm erhielt.
Die nun folgende volumetrische Bearbeitung erfolgte durch die, am Institute of
Neurology
in
London,
für
MRI-Volumetrie
entwickelte
Software,
MRreg
154(http://www.erg.ion.uucl.uk/Mrreg.html).
Dieses Programm enthält die Funktion „region growing“, mit der mittels eines über
die Maus gesteuerten Cursors, die entsprechende ROI (region of interest) angeklickt
werden konnte. Nun wurde das ganze durch den Cursor gekennzeichnete Areal
markiert. Durch das Setzen von Grenzlinien (sog. Borders), konnte man die
Markierung auf das gewünschte Areal begrenzen. Durch die Funktion „manual
tracing“ kann das gewünschte Areal mit der Maus manuell umfahren werden; diese
Funktion wurde zur Messung des Kleinhirn- und Gesamtvolumens verwendet.
Voxel innerhalb der so gesetzten Grenzen wurden automatisch vom Computer
gezählt und mit der Anzahl der Kubikmilimeter pro Voxel multipliziert, so dass man
35
ein Schichtvolumen erhielt. Nach diesem Schema wurde nun Schicht für Schicht
gemessen. Die Volumina der einzelnen Schichten wurden automatisch addiert. Auf
diese Art erhielt man am Ende der Messung das Gesamtvolumen der Region.
Die Bearbeitung der Bilder erfolgte bei einer Vergrößerung um den Faktor 2.
II.2.2.ZU MESSENDE AREALE –REGIONS OF INTEREST (ROI)
Als zu vermessende Areale wurden 3 Regionen bestimmt: der Dorsolaterale
Präfrontalcortex und der Orbitofrontale Cortex, die zusammen den Präfrontalcortex
bilden, sowie der Anteriore Cinguläre Cortex. Die Grenzen dieser ROI wurden nach
dem Meßprotokoll von RAZ et al., definiert und aufgesucht 43 .
Jede Hemisphere wurde getrennt vermessen, um somit auch seitenvergleichende
Aussagen anstellen zu können.
Von der am meisten ventral gelegenen Schicht des Gehirns bis zur letzten Schicht, in
der noch kein Corpus callosum zu erkennen ist, wurden in 1,8mm Abstand die ROI
abgegrenzt und mit der Option „region growing“ markiert.
Im Gegensatz zu RAZ et al. gab es keinen Ausschluß der weißen Substanz; in dieser
Studie sind die ROI somit Areale aus der Gesamtheit von grauer und weißer
Substanz.
Der DLPFC wurde durch den Sulcus orbitales vom OFC getrennt. Dabei wurde der
Sulcus orbitales markiert und eine von ihm ausgehende Verbindungslinie senkrecht
auf die Mittellinie, zwischen den Hemispheren, gezogen.
In den letzten rostral vor dem Genu copus callosum gelegenen Schichten, stellte sich
auch der ACC dar. Er ist durch den inferioren und superioren Sulcus begrenzt. Die
36
Funktion „sagital reconstruction“ ermöglichte, mittels zusätzlicher Sagitalschnitte,
eine bessere Lokalisation des ACC.
Die letzte Region, der OFC, wurde zum einen lateral durch den Sulcus orbitales
(bzw. Sulcus frontomarginales) zum anderen medial durch den Sulcus olfactorius
begrenzt. Der Sulcus olfactorius stellt die Grenze zum Gyrus rectus dar. Dieser ist
durch seine charakteristische Form sehr einfach zu identifizieren und dann zu
separieren.
Zur Normalisierung der einzelnen Areale war die Bestimmung des gesamten
cerebralen Volumens von großer Relevanz. Da es sich hierbei in gewissermaßen nur
um einen Korrekturfaktor handelte, reichte die Messung jeder zehnten Schicht. Das
Gesamthirnvolumen beinhaltete dabei das Cerebrum und dem Hirnstamm kranial der
Pons.
Das
Cerebellum
wurde
separat,
seitengetrennt
gemessen
(hierbei
wurde
genauigkeitshalber die Messung jeder fünften Schicht vorgenommen). Sowohl für
das Gesamtvolumen wie auch für das Cerebellum wurde die Funktion manual tracing
gewählt und das gewünschte Areal mittels Cursor umfahren und markiert.
DLPFC
37
OFC
ACC
38
II.3.NORMALISIERUNG DER EINZELVOLUMINA (ROI)
Um die Unterschiede zu korrigieren, die sich aus den unterschiedlichen
Gehirnvolumina zwischen den Gruppen ergaben, wurden die ROIs in Hinblick auf
das Gehirnvolumen normalisiert. Als Berechnungsgrundlage diente hierbei, die von
CENDES vorgeschlagene Methode 12 .
Dabei wurde das gemessene Volumen der entsprechenden ROI mit dem Mittelwert
der Gesamthirnvolumina der gesunden Kontrollen multipliziert und durch das
individuelle Gesamthirnvolumen dividiert:
V (korrigiert) = V (ROI) x MBV / IBV
MBV (mean brain volume) = Mittelwert des Gehirnvolumens der gesunden Kontrollen
IBV (individual brain volume) = individuelles Gehirnvolumen
39
II.4.RELIABILITÄTSBESTIMMUNG
Voraussetzung präziser Meßergebnisse ist eine hohe Reliabilität, d.h. die Ergebnisse
müssen auch reproduzierbar sein.
Im vorliegenden Fall ist die sog. „Intra-rater-repeatability“ entscheidend. D.h. ein
Beobachter muss, wenn er zu unterschiedlichen Zeitpunkten dasselbe MRI-Bild mißt,
eine möglichst hohe Übereinstimmung der gemessenen Volumina erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Zeitabstand von 3 Wochen zwischen den
Messungen eingehalten, damit die zweite Messung unabhängig von der ersten
erfolgt (bei zu kurzen Zeitspannen kann ein sog. “Memory Effekt“ die Messung
beeinflussen).
Als Maß dieser Reproduzierbarkeit wurde nun der Intraclass Correlation Coefficient
(ICC) nach STREINER und NORMANN bestimmt
5, 53
. Der ICC berechnet sich als
Quotient der Varianz aus den Unterschieden zwischen zwei (oder mehr)
Beobachtungen in Bezug zu der Varianz aus Unterschieden zwischen Einzelwerten
innerhalb einer Gruppe:
ICC = (S between – S within) / S between
ICC
= Intraclass Correlation Coefficient
Sbetween = Varianz zwischen den Individuen
Swithin = Varianz zwischen erster und zweiter Messung
40
II.5.STATISTIK
Die gemessenen Volumina wurden zunächst in eine SPSS Datei eingegeben und
durch klinische Patientendaten (Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Studiengruppe)
ergänzt.
Die Daten waren während der Messungen nicht bekannt, um die Messergebnisse
nicht zu beeinflussen. Die korrigierten Volumina wurden ebenfalls hinzugefügt.
Zur sta tistischen Auswertung wurde ein sog. T-Test für unabhängige Stichproben
durchgeführt. Methodisch wurde dabei wie folgt vorgegangen:
Man unterteilte die gemessenen MRI-Daten in 2 separate Untersuchungen:
1.Männliche Kontrollen versus Patienten mit ADHS (ausschließlich maskuline
Patienten in der Studie)
2.Weibliche Kontrollen versus Patientinnen mit BPD (ausschließlich feminine
Patienten in der Studie)
Die Patienten und Kontrollen waren somit jeweils gematched auf Alter und
Geschlecht.
Die Ergebnisse der MRI-Untersuchung wurden für die einzelnen Parameter
-
Gesamthirnvolumen
-
Volumen des linken DLPFC (korrigiert)
-
Volumen des rechten DLPFC (korrigiert)
-
Volumen des linken OFC (korrigiert)
-
Volumen des rechten OFC (korrigiert)
-
Volumen des linken ACC (korrigiert)
-
Volumen des rechten ACC (korrigiert)
-
Volumen des linken Cerebellum (korrigiert)
-
Volumen des rechten Cerebellum (korrigiert)
-
Alter
mittels T-Test bei unabhängigen Stichproben verglichen.
41
III.ERGEBNISSE
III.1.PATIENTEN UND KONTROLLEN
Es wurden insgesamt n = 41 Personen untersucht; davon waren 17 männliche und
8 weibliche Kontrollpersonen, 8 männliche Patienten mit ADHS und 8 Patientinnen
mit BPD. Die männlichen Kontrollen und die ADHS-Patienten ergaben die 1.Untersuchungsgruppe, die weiblichen Kontrollen und die BPD-Patientinnen die 2.Gruppe.
Das durchschnittliche Alter der männlichen Kontrollen betrug 30,18 Jahre (SD 4,43
Jahre), das der ADHS-Patienten 31,38 Jahre (SD 7,89). Die weiblichen
Kontrollpersonen waren im Mittel 30,50 Jahre alt (SD 5,10), die BPD-Patientinnen
33,50 Jahre (SD 6,50). Es ergibt sich kein signifikanten Unterschied hinsichtlich des
Alters. Die beiden Untersuchungsgruppen bestanden jeweils aus Personen des
gleichen Geschlechts, somit waren die beiden Gruppen auf Alter und Geschlecht
gematched.
Gruppenverteilung
Anzahl
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Con.m.
ADHS
1.Gruppe
Con.m.=männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
2.Gruppe
BPD
42
Altersverteilung
40
35
Jahre
30
25
20
15
10
5
0
Con.m.
ADHS
Con.f.
BPD
Con.m =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
III.2.VOLUMETRIE
III.2.1.RELIABILITÄT
Die Intra-Rater Reliabilität wurde anhand wiederholter Messung von 15 MRI-Bildern
bestimmt. Dabei lagen zwischen den beiden Messungen mehr als 3 Wochen.
DLPFC
Der Intraclass Correlation Coefficient (ICC) betrug für den rechten DLPFC 0,99 und
für den linken DLPFC 0,98.
OFC
Für den rechten OFC betrug der ICC 0,96, für den linken OFC 0,98.
ACC
Der ICC des rechten ACC lag bei 0,94 der des linken bei 0,91.
Sämtliche ICC zeigen Werte > 0,9 und damit ist eine verlässliche Reliabilität
angezeigt. Unter diesen Voraussetzungen konnte mit der Messung der MR-Bilder der
Patienten und Kontrollen begonnen werden.
43
III.2.2 VOLUMETRIE
III.2.2.1 GESAMTHIRNVOLUMEN
Die Messung der Gesamthirnvolumina ergab bei der 1.Untersuchungsgruppe einen
Mittelwert von 1075,04cm3 (SD 118,54, KI 1018,68; 1131,39) bei den Kontrollen und
im Mittel 1174,34cm3 (SD 187,76, KI 1044,23; 1304,45) bei den Patienten mit ADHS.
In der 2.Gruppe lag das Durchschnittsvolumen der Kontrollen bei 1176,92cm3
(SD 216,26, KI 1027,06; 1326,78), das der BPD-Patientinnen bei 1236,04cm3 (SD
140,62, KI 1138,60; 1333,49).
Der T-Test für unabhängige Stichproben ergab für die 1.Gruppe p =0,119, T-Wert
von ? 1,618 und einen df (degree of freedom)-Wert von 23 und für die 2.Gruppe p
=0,527, T = - 0648 und df =14. Die Gesamthirnvolumina waren somit in keiner der
Gruppen signifikant gegenüber den Kontrollen verschieden. Da die Gruppen jeweils
auf Geschlecht gematched waren, musste man keine geschlechtsspezifischen
Volumenunterschiede berücksichtigen.
Totalhirnvolumen (95%KI)
Volumen in ccm
1400
1300
1200
1100
1000
900
800
Con.m.
ADHS
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
BPD
44
III.2.2.2 DLPFC
Die Volumina der dorsolateralen präfrontalen Cortices betrugen bei den gesunden
männlichen Kontrollen links 52,78cm3 (SD 9,95cm3; KI 48,06; 57,50) und rechts
50,34cm3 (SD 9,12; KI 46,01; 54,67).
In der Gruppe der ADHS-Patienten betrug das linke DLPFC-Volumen 53,71cm3 (SD
4,37, KI 50,69; 56,73) und das rechte 48,53cm3 (SD 11,18, KI 40,79; 56,27).
Bei den weiblichen Kontrollpersonen betrugen das Volumen des linken DLPFC im
Mittel 56,13cm3 (SD 9,06, KI 49,86; 62,40) und des rechten 49,21cm3 (SD 12,28,
KI 40,70; 57,72).
Die BPD-Patientinnen hatten ein durchschnittliches DLPFC-Volumen von 49,15cm3
links (SD 9,73, KI 42,40; 55,89) und rechts von 45,22cm3 (SD 12,91, KI 36,27;
54,17).
Somit besteht weder zwischen den männlichen Kontrollen und den Hyperkinetischen
Patienten noch zwischen den weiblichen Kontrollen und den Borderline-Patientinnen
in Bezug auf den linken oder rechten DLPFC ein signifikanter Volumenunterschied.
T-Test für unabhängige Stichproben:
Gruppe 1: p (links) =0,804, T (links) = -0,324, df (links) =22,98,
p (rechts) =0,671, T (rechts) =0,430, df (rechts) =23.
Gruppe 2: p (links) =0,160, T (links) =1,485, df (links) =14,
p(rechts) =0,537, T (rechts) =0,633, df (rechts) =14.
45
DLPFC li.( 95% KI)
70
Volumen in ccm
60
50
40
30
20
10
0
Con.m.
ADHS
Con.f.
BPD
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
DLPFC re.(95% KI)
70
Volumen in ccm
60
50
40
30
20
10
0
Con.m.
ADHS
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
BPD
46
III.2.2.3 OFC
Bei den Kontrollen der Gruppe 1 wurde ein durchschnittliches Volumen von 14,04cm3
(SD 1,85, KI 13,16; 14,92) für den linken OFC und 12,98cm3 (SD 2,13, KI 11,96;
13,99) für den rechten OFC gefunden.
Die Patienten mit ADHS hatten ein linkes OFC-Volumen von 12,39cm3 (SD 1,65, KI
11,24; 13,53) und ein rechtes von 11,94cm3 (SD 2,33, KI 10,33; 13,55).
Das Volumen des OFC der weiblichen Kontrollen betrug links 13,79cm3 (SD 1,52,
KI 12,73; 14,84),rechts 12,12cm3 (SD 1,93, KI 10,77; 13,46).
Das mittlere Volumen des linken OFC der BPD-Patientinnen lag bei 10,50cm3 (SD
1,41, KI 9,53; 11,48) und das des rechten bei 10,59cm3 (SD 1,38, KI 9,63; 11,54).
Hier ist der T-Test für den linken OFC in beiden Fällen signifikant –in Gruppe 2
sogar hochsignifikant.
T-Test für unabhängige Stichproben ergab:
Gruppe 1: p (links) =0,040, T (links) =2,151, df (links) =23,
p (rechts) =0,281, T (rechts) =1,103, df (rechts) =23.
Gruppe 2: p (links) =0,001, T (links) =4,479, df (links) =14,
p (rechts) =0,090, T (rechts) =1,824, df (rechts) =14.
47
OFC li. (95% KI)
16
Volumen in ccm
14
12
10
8
6
4
2
0
Con.m.
Con.m.
Con.f.
ADHS
BPD
ADHS
Con.f.
BPD
=männliche Kontrollen
=weibliche Kontrollen
=Patienten mit ADHS
=Patienten mit BPD
OFC re. (95% KI)
16
Volumen in ccm
14
12
10
8
6
4
2
0
Con.m.
ADHS
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
BPD
48
III.2.2.4 ACC
Die männlichen Kontrollpersonen hatten ein mittleres ACC-Volumen links von
1,90cm3 (SD 0,54, KI 1,64; 2,16) und rechts von 2,05cm3 (SD 0,71, KI 1,72; 2,39).
Das Volumen bei den ADHS-Patienten lag bei 1,92cm3 links (SD 0,60, KI 1,50; 2,33)
und 2,14cm3 rechts (SD 0,49, KI 1,81; 2,48).
Bei den Kontrollen der zweiten Gruppe betrug das Volumen des linken ACC 2,23cm3
(SD 0,63, KI 1,79; 2,66) und des rechten 2,36cm3 (SD 0,44, KI 2,06; 2,67).
Die ACC der BPD-Patientinnen waren links durchschnittlich 1,94cm3 (SD 0,28, KI
1,74; 2,13) und rechts 1,73cm3 (SD 0,39, KI 1,46; 2,00) groß.
Somit liegt in Gruppe 1 kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten und
Kontrollpersonen vor.
T-Test für unabhängige Stichproben:
Gruppe 1: p (links) =0,941, T (links) = -0,075, df (links) =23,
p (rechts) =0,750, T (rechts) =? 0,323, df (rechts) =23.
In der zweiten Gruppe gab es jedoch einen signifikanten Unterschied im Volumen
des rechten ACC.
T-Test für unabhängige Stichproben:
Gruppe 2: p (links) =0,247, T(links) =1,208, df (links) =9,599,
p (rechts) =0,008, T (rechts) =3,073, df (rechts) =14.
49
ACC li. (95% KI)
Volumen in ccm
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Con.m.
ADHS
Con.f.
BPD
Con.m.=männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
ACC re. (95% KI)
Volumen in ccm
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Con.m.
ADHS
Con.m.=männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
BPD
50
III.2.2.5 CEREBELLUM
In Gruppe 1 betrug das Volumen des Cerebellums bei den Kontrollen links 76,98cm3
(SD 6,12, KI 74,07; 79,89 ) und rechts 77,40cm3 (SD 5,74, KI 74,67; 80,13 ), bei den
ADHS-Patienten lag das Volumen links bei 75,15cm3 (SD 6,66, KI 70,54; 79,76 ) und
rechts bei 74,50cm3 (SD 8,14, KI 68,86; 80,14 ).
Die weiblichen Kontrollen hatten ein Kleinhirnvolumen von 77,27cm3 links (SD 10,35,
KI 70,10; 84,44 ) und 75,29cm3 rechts (SD 11,30, KI 67,46; 83,12 ).
Die BPD-Patientinnen wiesen ein mittleres Cerebellarvolumen von links 68,48cm3
(SD 6,71, KI 63,83; 73,13 ) und rechts 67,78cm3 (SD 7,27, KI 62,74; 72,82 )auf.
In Gruppe 1 liegt somit kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten und
Kontrollen vor.
T-Test für unabhängige Stichproben:
Gruppe 1: p (links) =0,503, T (links) =0,680, df (links) =23,
p (rechts) =0,312, T (rechts) =1,033, df (rechts) =23.
Für die weiblichen Kontrollen und die BPD-Patientinnen besteht bezüglich des
rechten Kleinhirnvolumens kein signifikanter Unterschied. Bezüglich des linken
Cerebellarvolumens findet sich ein grenzwertig signifikanter Befund.
T-Test für unabhängige Stichproben:
Gruppe 2 : p (links) =0,063, T (links) =2,015, df (links) =14
p (rechts) =0,136, T (rechts) =1,581, df (rechts) =14.
51
Cerebellum li. (95% KI)
Volumen in ccm
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Con.m.
ADHS
Con.f.
BPD
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Cerebellum re. (95% KI)
85
Volumen in ccm
80
75
70
65
60
55
50
Con.m.
ADHS
Con.m. =männliche Kontrollen
Con.f. =weibliche Kontrollen
ADHS =Patienten mit ADHS
BPD =Patienten mit BPD
Con.f.
BPD
52
III.3 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE
Die Messungen wurden in zwei Studiengruppen (Gruppe 1 und 2) geteilt, welche
jeweils wieder aus einer Patienten und einer Kontrollgruppe bestanden. Auf diese Art
wurden die Gruppen auf Geschlecht (Gruppe 1: ausschließlich maskuline Personen;
Gruppe 2: nur feminine Individuen) sowie auf Alter (kein signifikanter Unterschied im
T-Test) gematched.
Die Hauptbefunde der Studie waren:
1. Signifikant kleinerer OFC links der ADHS-Patienten gegenüber den Kontrollen
2. Signifikant kleinerer OFC links der BPD-Patienten gegenüber den Kontrollen
3. Signifikant kleinerer ACC rechts der BPD-Patienten gegenüber den Kontrollen
4. Andeutungsweise signifikant kleineres Cerebellum links der BPD-Patienten
gegenüber den Kontrollen
5. Ansonsten keine signifikanten Volumenänderungen.
53
IV. DISSKUSSION
IV.1 METHODEN
IV.1.1 AUSWAHL DER PATIENTEN UND KONTROLLEN
LYOO et al. beschreiben in ihrer Arbeit von 1998 die erste MRI-Studie, die sich mit
strukturellen Änderungen des Gehirns bei Patienten mit der Diagnose BPD befasste
34
. Sie untersuchten dabei 25 Patienten mit BPD sowie 25 auf Alter und Geschlecht
gematchte gesunde Kontrollpersonen. Mittels T1- und T2-gewichteten MRTSequenzen wurden die Volumina der Frontallappen, der Temporallappen, der
Seitenventrikel und der Hemispheren untersucht. Im Vergleich zu vorangegangene n
CT-Studien wurden in der oben erwähnten Studie, die Patienten mit BPD und
gleichzeitig anderen komorbiden psychiatrischen Erkrankungen von der Studie
ausgeschlossen. In den zuvor erfolgten Studien hatte man aufgrund der hohen
Komorbidität von BPD und anderen Achse I oder Achse II Störungen auf eine strikte
Trennung des Störungsbildes verzichtet oder es wurden keine detaillierten Angaben
zur Auswahl der Patienten gemacht 33, 48, 50.
In der hier vorliegenden Studie wurden nur BPD-Patienten, die zuvor nach ICD-10
und DSM-IV diagnostiziert worden waren und die Kriterien des DIB -R mit mindestens
8 von 10 Punkten erfüllten, ausgewählt. Diese Selektion geschah in Anlehnung an
eine Arbeit von ZANARINI et al., der eine Unterscheidung von BPD-Patienten zu
anderen Patienten mit einer Achse II Störung diskutiert und erörtert
65
. Die Patienten
wurden nur dann in die Studie integriert falls ebenfalls kein Hinweis auf einen
Alkohol- oder Drogenabusus bestand. Des Weiteren durfte keine bipolare Störung,
Anorexie,
Lernstörung,
pesistierende
Schizophrenie
oder
Major
Depression
vorliegen. Zur weitern Abgrenzung des Krankheitsbildes versus möglicher artefizieller
Effekte mussten die Patienten in der vorliegenden Studie unmediziert sein. So
konnte, in Entsprechung zu der Arbeit von LYOO und im Gegensatz zu den Studien
von Schulz et al., ein möglicher Einfluß anderer psychiatrischer Erkrankungen auf die
gemessenen Areal auf ein Minimum reduziert werden. Die strenge Selektion wirkte
sich auf die Fallzahl aus.
Bei LYOO konnten am Ende von 118 BPD-Patienten letztlich nur 25 die
Studienbedingungen erfüllen. In der vorliegenden Arbeit wurden nach Anwendung
der Ausschlußkriterien n =8 Patienten mit BPD in die Studie eingeschlossen.
54
Somit ist das Kollektiv der BPD Patientinnen in sich sehr homogen und mögliche
indifferierende psychiatrische Erkrankungen waren weitestgehend, soweit sie
bekannt waren, ausgeschlossen worden. Trotz der insgesamt kleinen Fallzahl
zeigten die Ergebnisse dieser Arbeit signifikante Volumensabweichungen einzelner
Areale.
Der a-Fehler (oder Fehler 1. Art ) ist unabhängig von der Stichprobenzahl und liegt
bei einem in dieser Studie gewähltem 95% Konfidenzintervall bei 5%. Das sind bei
einer Gaußschen- Normalverteilung die Ereignisse, die auf beiden Seiten jenseits der
doppelten Standardabweichung liegen (je 2,5%) und somit als sehr unwahrscheinlich
als Zufallbefund gewertet werden können.
Im Gegensatz dazu steht der so genannte ß -Fehler (oder auch Fehler 2. Art ). Dieser
ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, bei einer Studie einen falsch negativen Befund
zu bekommen, d.h. die Messungen fallen nicht signifikant aus, obwohl die
Möglichkeit einer Signifikanz gegeben ist. Bei relativ kleinen Stichprobengrößen
muss man sich dieser Fehlerquelle immer bewusst sein- v.a. wenn keine
signifikanten Ergebnisse vorliegen. Wenn jetzt auch noch das Studienkollektiv nicht
restriktiv gewählt wird, ist die Wahrscheinlichkeit eines ß -Fehlers größer.
IV.1.2.DATENAQUISITION
Um der Frage der Volumenänderung definiter Hirnareale bei ADHS und BPD
nachgehen zu können, ist man auf das Vorliegen geeigneter 3D-MR-Datensätze
angewiesen.
Diese
müssen
alle
nach
einem
standardisierten
Verfahren
aufgenommen werden. Die hier angewendete MR-Aufnahmetechnik wurde bereits in
anderen Studien genutzt
24, 58
. Durch ein festgesetztes FOV konnte eine bessere
Vergleichbarkeit der einzelnen MRI-Datensätze erreicht werden.
Die Patienten waren für die Messungen hochmotiviert und kooperativ. Die Qualität
der Aufnahmen war in der Regel gut. Somit waren die für die Messung notwendigen
Voraussetzungen erfüllt.
55
IV.1.3.VALIDITÄT UND RELIABILITÄT
Die Festlegung der Grenzen der ROI erfolgte nach dem durch RAZ et al. etablierten
Protokoll
43
. In der oben erwähnten Studie wurden verschiedene Hirnareale von 148
gesunden Freiwilligen vermessen, an denen eine Hirnsubstanzabnahme einzelner
Areale mit dem Altern in Korrelation gesetzt wurde. Neben der Unterteilung in
einzelne ROI erfolgte eine Untergliederung in graue und weiße Substanz
43
. In der
hier vorliegenden Studie wurde für die Messung die graue und weiße Substanz nicht
separiert, sondern es erfolgte vielmehr die komplette Messung einer ROI, bestehend
aus grauer und weißer Substanz. Dadurch legte man die Lage einer möglichen
Veränderung vor Messbeginn nicht fest. Die ausgewählte Computersoftware zum
Messen der einzelnen Areale war ebenfalls different zu der von RAZ verwendeten.
RAZ benutzte eine JAVA Software (Jandel Scientific Co., San Rafael, CA). Aufgrund
technischer Limitationen mussten die gewonnenen MRI-Bilder zunächst auf VHS
Kassette übertragen werden und konnten erst in einem zweiten Schritt digitalisiert
werden. Solch eine Vorgehensweise führt unweigerlich zu einem erheblichen
Qualitätsverlust der Aufnahmen. In der vorliegenden Arbeit erfolgte im Gegensatz
dazu eine direkte Datenaquisation und –verarbeitung. So konnte eine Bearbeitung
von MRI-Datensätzen von hoher Bildqualität erfolgen. Bei RAZ mussten die auf
Video übertragenen Bilder helligkeits- und kontrastkorregiert werden, anschließend
konnten die so genannten Areas of interest (AOI) umfahren werden, die dann
wiederum an die JAVA-Software übertragen wurden. Die AOI wurden über ein
Basisvolumen-Berechnungsprogramm
addiert
und
mit
dem
Schichtabstand
multipliziert. Aus zeittechnischen Gründen wurde nur jede 3.Schicht vermessen. Bei
einem Schichtabstand von 4,5mm, wurden also nur alle 13,5mm die AOI
„nachkorrigiert“. Diese Art der Auswertung führt zu einer erheblichen Ungenauigkeit,
kleinere Änderungen zwischen den relativ weit auseinander liegenden Schichten
konnten nicht registriert werden.
In der hier vorliegenden Arbeit wurden die gewonnenen MRI-Datensätze direkt über
eine speziell entwickelte Software (brucker to Mreg) an die für die volumetrische
Messung verwe ndete Software (MRreg)transferiert. Die Anwendung der Software
MRreg war zuvor durch multiple Studien getestet und etabliert worden
31, 32, 56, 62
. In
dieser Studie erfolgte eine kontinuierliche Messung jeder Schicht, bei einer
56
Schichtdicke von 1,8mm. Insofern liegt die Sensitivität dieser Methode deutlich
überhalb der vo n RAZ.
Die Ergebnisse der Messung des Intraclass Correlation Coefficient (ICC) lagen mit
Werten zwischen 0,91 und 0,99 in dem Bereich einer hohen Reliabilität, vergleichbar
mit entsprechenden Werten anderer Studien 43, 56 .
IV.2.MRI-BEFUNDE
Mit der volumetrischen Messung von Frontalhirnarealen bei ADHS und BPD haben
sich bereits andere Studien beschäftigt. Diese Arbeit ist jedoch nach zum Zeitpunkt
der Fertigstellung vorliegenden Literaturrecherchen, die erste Studie, die das
Frontalhirnvolumen bei ADHS und BPD sehr präzise in Subregionen untergliedert
und diese dann einzeln quantifiziert.
In einer von SHELINE et al. 1996 veröffentlichten Arbeit geht es um den Vergleich
MRT-volumetrisch gemessene n Frontalhirnareale versus stereologischer Techniken
auf dem Prinzip von Cavalieri basierend
49, 60
. Der Frontallappen wurde dabei nicht
weiter unterteilt und lediglich als Hirngewebe vor der vorderen Kommisur unter
Ausschluß des Temporallappens definiert. Die Autoren behaupten von sich, in der
angewendeten Methode sehr präzise sogar kleine Volumenunterschiede registrieren
zu können. LYOO et al. vermaßen MRT-technisch ebenfall das Volumen des
gesamten frontalen Kortex
34
. Die zuletzt erwähnte Studie unterlag auch
methodischen Limitationen wie einer zwei-dimensionalen Dartenaquisition und einer
dicken Schichtdicke.
Im Gegensatz dazu wurde in der hier vorliegenden Arbeit eine um vieles genauere
Untergliederung in Substrukturen vorgenommen. Dadurch konnten auch sehr kleine
57
Änderungen
in
einem
einzelnen
Areal
registriert
werden.
Während
das
Gesamthirnvolumen sich für die beiden Störungsbilder sich nicht signifikant
gegenüber den Kontrollen unterscheidet, ergaben sich in den einzelnen ROIs
durchaus Veränderungen.
Dies kann man sich durch eine Verminderung des ? -Fehlers (falsch negatives
Ergebnis) bei genauerer Begrenzung der Regionen, erklären. Je präziser die ROIs
begrenzt werden, desto eher wird eine vorhandene Volumenänderung auch
entdeckt. Für Regionen, die keine signifikante Veränderung aufweisen, stellt sich
immer noch die Frage, ob es sich vielleicht nur um ein falsch negatives Ergebnis
handelt oder ob tatsächlich keine Änderung vorliegt.
Durch die Blindung während der Messung (d.h. zum Zeitpunkt der Messung war nicht
bekannt, welcher Studiengruppe der MRI-Datensatz gehört) konnte die so genannte
„rater bias“ vernachlässigt werden.
Diskussion der Ergebnisse:
1. Gesamthirnvolumen: Bei einem Volumen von durchschnittlich 1075,04cm3
(männl. Kontrollen), 1174,34cm3 (ADHS), 1176,92cm3 (weibl. Kontrollen) und
1236,04cm3 (BPD) ist die normale Streuung schon so groß, dass erst sehr große
Abweichungen zur Signifikanz führen würden. Mit einer so drastischen Änderung
des Volumens ist jedoch bei den untersuchten Krankheitsbildern nicht zu rechnen
49
. Insofern ist eine fehlende signifikante Abweichung nicht verwunderlich.
2. DLPFC: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen
und
ADHS,
bzw.
Kontrollen
und
BPD.
Zeichen
von
umgedrehter
Frontallappenasymmetrie rechts < links (statt links < rechts ), wie sie von einer
Gruppe (PUEYO et al.) der Universität Barcelona festgestellt worden war,
konnten in dieser Studie bei ADHS nicht im signifikanten Niveau nachgewiesen
werden
42
. Allerdings war bei PUEYO auch die Unterteilung in die gemessenen
Areale verschieden. Er traf seine Aussagen für den ganzen PFC, eine weitere
Unterteilung in DLPFC, OFC und ACC fand bei ihm nicht statt.
TEBARTZ VAN ELST et al. konnten in einer [1H]-MR-Spektroskopie bei Patienten
mit BPD eine signifikante 19%-ige Reduktion der absoluten N-Acetylaspartat
(NAA) Konzentration im Bereich des DLPFC nachweisen
58
. Ein Hinweis auf
58
eine Änderung der N-Acetylaspartat / Kreatin und Phosphokreati n oder Cholin /
Kreatin Quotienten ergaben sich nicht.
In einer weiteren MR-spektroskopischen Studie (HESSLINGER et al. ) wurden die
NAA-Konzentrationen des DLPFC bei Patienten mit ADHS vermessen. Hierbei
erfolgte eine weitere Differenzierung in ADHD (hyperaktiver-impulsiver Typ ) und
ADD (unaufmerksamer Typ )
24
. Es zeigte sich eine signifikante Verminderung der
absoluten NAA-Konzentration bei der ADHD- Untergruppe. JENKINS et al. hatten
in einer Arbeit gezeigt, dass die NAA-Konzentrationen in Zusammenhang mit
einer Zellintegrität stehen und dass eine NAA-Verminderung als Zeichen eines
stattgehabten
Zelluntergangs
zu
sehen
ist
26
.
Obwohl
anhand
dieser
Studienergebnisse eine Volumenänderung des DLPFC zu erwarten wäre, konnte
diese in der hier vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Im Gegensatz
zu HESSLINGER et al. wurden in dieser Arbeit die Patienten mit ADHS auch
nicht weiter untergliedert, um bei insgesamt schon kleinem Studienkollektiv (n =8
Patienten mit ADHS) die Fallzahl nicht noch weiter durch Zerteilung zu
reduzieren. Die Arbeit von HESSLINGER basierte auf jeweils n = 5 Probanden
pro Gruppe (ADHD, ADD und gesunde Kontrollen). MRS Studien zu den anderen
Frontalhirn Subregionen bei BPD und ADHS sind nach dem Stand der
Literaturrecherche bei Fertigstellung dieser Arbeit nicht bekannt.
3. OFC: In beiden Studiengruppen war der OFC links signifikant kleiner gegenüber
den entsprechenden Kontrollen. Der OFC rechts wies keine signifikante Änderung
auf. In einer von LYOO durchgeführten Studie wurde bei 25 Patienten mit BPD
und 25 gesunden auf Alter und Geschlecht gematchte Kontrollen MRI
morphologisch das Gesamthirnvolumen, der Frontallappen, der Temporallappen
und der laterale Ventrikel vermessen
34
. Das Ergebnis eines verminderten
Frontallappens links, lässt sich nicht ganz problemlos mit der in dieser Arbeit
gefundenen Reduktion des OFC links vergleichen. In dieser Arbeit handelt es sich
um die Änderung einer definierten Subregion, während LYOO von einer
Volumenreduktion des gesamten linken Frontallappens berichtet. Dabei ist als
technische Limitation der zitierten Arbeit die Schichtdicke von 5mm sowie das
Bestehen
der
Messung
erwähnenswert 34.
des
Frontallappens
aus
nur
ca.6 -9
Schichten
59
Eine
Reduktion
des
Volumens
des
OFC
wurde
bereits
bei
anderen
psychiatrischen Störungsbildern beschrieben. SZESZKO et al. fanden eine
orbitofrontale Volumenabnahme bei OCD (obsessive- copulsive disorder)
55
. Eine
Korrelation zwischen einem verminderten OFC-Volumen und Depression wurde
in einer Arbeit von BREMNER et al. gefunden 7. Aufgrund dieser so genau
lokalisierte
Volumenabnahme
einer
Subregion
und
der
entsprechenden
Pathophysiologie ist eine Einbeziehung des lateral-orbitofrontal-subcorticalen
Regelkreises anzunehmen 1. Da dieser funktionell für ein soziales, empathisches
Verhalten
von
Bedeutung
ist,
führt
eine
Dysfunktion
zu
diversen
Persönlichkeitsänderungen wie beispielsweise Impulsivität, Irritierbarkeit und
Gefühlsstörungen, die auch bei ADHS und BPD vorliegen 13.
Ob die gemessenen Veränderungen als typisch für die untersuchten Krankheiten
angesehen werden können oder ob sie vielmehr Ausdruck der mit den
Symptomen einhergehenden Störungsbildern sind, ist noch nicht mit letzter
Sicherheit zu sagen. Die Vielzahl unterschiedlicher Störungen, die mit einer
Verminderung des
OFC- Volumen
einhergehen
und
gleichzeitig
eine
Teilübereinstimmung der krankheitstypischen Symptome aufweisen, könnte
jedoch die Hypothese untermauern, dass die morphologische Veränderung durch
die Symptome und entsprechende physiologische Dysfunktion zurückzuführen ist.
4. ACC: Es stellte sich eine signifikant kleineres ACC-Volumen der BPDPatientinnen gegenüber den gesunden Kontrollpersonen dar.
Der ACC ist als Teil des limbischen Systems zu sehen
27
. Früher führte man bei
Angst- und Aggressionszuständen neurochirurgisch eine Cingulektomie durch
und erreichte dadurch den Rückgang dieser Symptome
57
. Allerdings entwickelten
diese Patienten dann häufig schwere Persönlichkeitsveränderungen. Sie wirkten
verlangsamt
und
es
mangelte
ihnen
an
psychomotorischem
wie
an
lokomotorischem Antrieb. Deswegen kam man schnell wieder von diesem
operativen Verfahren ab
57
. Der Gyrus cinguli steht mit anderen Strukturen des
limbischen Systems, sowie afferent wie auch efferent mit fast allen Bereichen der
Großhirnrinde und dem Striatum in Verbindung
1, 13
. Daher kann man davon
ausgehen, dass Störungen in diesem Bereich vielfältige Auswirkungen haben
können. So wird eine Beteiligung des ACC bei akinetischem Mutismus,
apatischen Zustandsbildern sowie dem Gefühl einer psychischen „Leere“
60
angenommen
36, 37
. Bei der BPD kommt es durch die in den meisten Fällen
bestehende Traumatisierung in der Kindheit zu einer Hypersensitivierung des
limbischen Systems
3, 6
. In wieweit diese Sensitivierung zu einer quantitativen
Veränderung führen kann, bleibt noch o ffen.
Neuere Studien postulieren eine Beteiligung des ACC an der Verarbeitung der
Wahrnehmungs- und Gefühlskomponente von Schmerzen (HOFBAUER et al,
OLAUSSON et al, SAWAMOTO et al)
25, 40, 47
. Inwiefern diese Schmerz-
wahrnehmungen mit dem selbstverletzenden Verhalten von BPD-Patienten in
Zusammenhang stehen, ist noch nicht ausreichen geklärt und ist Gegenstand der
Forschung
6, 52
. Hingegen ist schon länger bekannt, sowohl aus klinischen als
auch aus experimentellen Beobachtungen, dass bei BPD eine Störung des
Schmerzempfindens vorliegt
3,
6,
46
. So hätten Patienten mit BPD und
selbstverletzendem Verhalten meist eine verminderte Schmerzwahrnehmung
6,
46
. Das Ergebnis der vorliegenden Arbeit mit einer Verminderung des
rechtsseitigen ACC-Volumens bei Patientinnen mit BPD deckt sich somit sehr gut
mit den Beobachtungen aus den oben erwähnten Studien, die dem ACC eine
Beteiligung der Schmerzverarbeitung zuschreiben und die Beobachtung, dass bei
Patienten mit BPD eine Störung des Schmerzempfindens vorliegt
3, 6, 25, 40, 46, 47
.
Ein Zusammenhang zwischen einer volumetrischen Veränderung des ACC in der
vorliegenden Arbeit und dem selbstverletzenden Verhalten bei Patienten mit BPD
kann jedoch aus den in dieser Studie gewonnenen Daten nicht gezogen werden.
Dazu wären weitere Studien mit anderen Fragestellungen und Untersuchungen
nötig.
5. Cerebellum: Es zeigte sich ein tendenziell verkleinertes Cerebellarvolumen links
bei den BPD-Patientinnen.
Die Hirnforschung beschäftigte sich schon lange mit der Erforschung des
Cerebellums. Dabei wurde bislang jedoch vornehmlich Funktionen wie:
-
Steuerung und Modulation der stützmotorischen Anteile von Haltung und
Bewegung
-
Steuerung der Feinabstimmung der Blickmotorik im Sinne der Stabilisierung
des Blicks auf ein Blickziel
-
Koordination und Feinabstimmung der im Großhirn entworfenen Zielmotorik
vor allem der Extremitäten
61
fokussiert. In neuerer Zeit werden zunehmen auch mnestische Funktionen sowie
der Zusammenhang von Abweichungen des cerebellaren Volumens zu
psychiatrischen und neurologischen Krankheitsbildern diskutiert
10, 22, 64
. Über
vielfältige Verbindungen u.a. zum Thalamus, muss das Cerebellum als nicht
unerheblicher Teil des Gesamtsystems verstanden werden
27, 57
. In einer Studie
von CASTELLANOS et al. konnte bei 50 Mädchen mit ADHS im Gegensatz zu
der Kontrollgruppe, die aus 50 jungen, gesunden, weiblichen Kontrollpersonen
bestand,
eine
signifikante
Volumenreduktion
Kleinhirnwurms festgestellt werden
des
posterior-inferioren
10
. Er verweist dabei auch auf seine
vorhergehende Studie, welche das entsprechende Ergebnis bei Jungen mit
ADHS zeigte
11
. In der vorliegenden Arbeit konnte im Gegensatz zu den Studien
von CASTELLANOS et al. keine signifikante Änderung des cerebellären
Volumens bei Patienten mit ADHS nachgewiesen werden. Bei der jedoch nur
kleinen Gruppengröße ist auch das mögliche Vorliegen eines falsch negativen
Befundes in Erwägung zu ziehen. Dafür zeigte sich in dieser Arbeit ein tendenziell
kleineres Volumen des linksseitigem Cerebellums bei Patienten mit BPD.
Zusammenfassend
sind
bei
beiden
Krankheiten
genau
zu
lokalisierende
Volumenabweichungen nachgewiesen worden. Bei ADHS- Patienten ein signifikant
kleinerer OFC links, bei BPD-Patientinnen ein signifikant kleinerer OFC links, ACC
rechts und ein andeutungsweise kleineres Cerebellum links.
Weitere Untersuchungen an größeren Stichproben sind nötig um - wie bereits
diskutiert- die Spezifität dieser Befunde zu überprüfen. Darüber hinaus muß in
longitudinalen
Studien
geprüft
werden,
ob
es
sich
bei
den
gefundenen
volumetrischen Auffälligkeiten um Epiphänomene zur Psychopathologie („skate
marker“) oder aber etwa um Vulnerabilitätsfaktoren handelt. Im letzteren Fall könnten
die Ergebnisse dieser Studie langfristig auch von klinischer Relevanz sein, indem ein
bestimmtes morphologisches Muster prädiktive Hinweise in Hi nblick auf ein
Erkrankungsrisiko geben könnte und damit die Möglichkeit einer präventiven
Intervention gegeben wäre.
62
ZUSAMMENFASSUNG
Die hier vorgestellte Arbeit ist eine quantitative MRI-Studie. Es wurde der
präfrontale Cortex in weitere Subareale unte rgliedert: in den dorsolateralen
präfrontalen Cortex, den orbitofrontalen Cortex, den anterioren cingulären Cortex.
Des Weiteren wurden das Cerebellum sowie das Gesamthirnvolumen vermessen.
Bei einem Kollektiv von
1) n =8 männlichen Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätssyndrom
und dazu gematched (auf Geschlecht und Alter) n =17 Kontrollen
2) n =8 weiblichen Patienten mit Borderline Persönlichkeitsstörung und dazu auf
Geschlecht und Alter gematched n =8 Kontrollen
wurden die oben genannten Areale seitengetrennt volumetrisch vermessen.
Es zeigten sich eine signifikante Reduktion des linken orbitofrontalen Cortex der
Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätssyndrom gegenüber den
entsprechenden Kontrollen, sowie eine hochsignifikante Reduktion des linken
orbitofrontalen Cortex, ein signifikant kleineres Volumen des anterioren cingulären
Cortex sowie ein tendenziell kleineres linkes Cerebellarvolumen der Patientinnen mit
Borderline Persönlichkeitsstörung gegenüber den zugehörigen Kontrollen.
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67
Danksagung:
Herzlichen Dank für die gute Betreuung der Doktorarbeit und den wissenschaftlichen
Beistand bei anfallenden Fragen an Prof. Dr. D. Ebert sowie an Dr. L. Tebartz van
Elst.
Für die liebevolle Motivation und das Vertrauen in mich und meine Arbeit möchte ich
von ganzem Herzen Dr. C. A. Stückle danken, dem deshalb auch diese Arbeit
gewidmet ist
68
Lebenslauf
Geboren wurde ich, Kerstin Frauke Hägele, am 4.12.1975 in Pforzheim. Nach dem
Besuch des städtischen Kindergartens in Filderstadt, besuchte ich von 1982 bis 1986
die Grundschule in Weingarten. 1995 beendete ich meine gymnasiale Ausbildung
am Hermann Hesse-Gymnasium in Calw mit dem Abitur.
Im Oktober 1995 begann ich mein Studium der Humanmedizin an der AlbertLudwigs-Universität in Freiburg. Mein Physikum absolvierte ich im August 1997 und
setzte meine klinische Ausbildung direkt im Anschluss fort. Nachdem ersten
Staatsexamen im August 1998 vertiefte ich für ein halbes Jahr in der Chirurigschen
Klinik der Universität Jerusalems meine chirurgischen Kenntnisse. Im August 2001
absolvierte ich mein 2. Staatsexamen und legte im November 2002 meine ärztliche
Prüfung ab. Seit dem 1.Januar 2003 arbeite ich als Ärztin im Praktikum in der
Medizinischen Klinik der Universitätsklinik Marienhospital.