Scientific Coordination Prof. Dr. Peter Krammer German Cancer
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Scientific Coordination Prof. Dr. Peter Krammer German Cancer Research Center Scientific Project Management & Contact Dr. Sigrun Mink Phone: +49 6221 42-2169 E-mail: [email protected] Postal Address German Cancer Research Center (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg, Germany Internet www.helmholtz-immunotherapy.de The Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer Innovative strategies for immunodiagnosis and immunotherapy cONTENTS introduction.....................................................................................................2 IMMUNOTHERAPY OF LEUKEMIA AND LYMPHOMA................................................4 IMMUNOTHERAPY OF HEPATITIS AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA..................6 IMMUNOTHERAPY OF MELANOMA.. .......................................................................8 IMMUNE MONITORING PLATFORM.. ..................................................................... 10 THERAPEUTIC PLATFORMS AND SELECTION OF CLINICAL TRIALS....................... 11 Apoptosis – a central process in immunotherapy................................... 12 Design of therapeutic antibodies . ............................................................. 13 Transplantation of reprogrammed killers – T cell therapy................. 14 Attracting the immune system to the tumor by vaccination................. 15 interdisciplinary issues................................................................................ 16 Partners in the Helmholtz Alliance on Immunotherapy......................... 18 Helmholtz Alliances...................................................................................... 20 Imprint and Image Credits............................................................................. 21 iNHALT Einleitung...........................................................................................................2 Immuntherapie von Leukämien und Lymphomen..........................................4 Immuntherapie von Leberkrebs......................................................................6 Immuntherapie von Melanomen.....................................................................8 Immunomonitoring......................................................................................... 10 Therapeutische Plattformen und Auswahl klinischer Studien............. 11 Apoptose ein zentraler Prozess in der Immuntherapie........................... 12 Design von therapeutischen Antikörpern................................................. 13 Transplantion von tumorspezifischen Killer-Zellen – T-Zell-Therapie.... 14 Das Immunsystem durch Impfung auf den Tumor aufmerksam machen.....15 Querschnittsaufgaben.................................................................................. 16 Partner in der Helmholtz-Allianz Immuntherapie.................................... 18 Die Helmholtz-Allianzen................................................................................ 20 Impressum und Bildnachweis....................................................................... 21 Prof. Peter Krammer Scientific Coordinator of the Helmholtz Alliance Immunotherapy of Cancer, German Cancer Research Center , DKFZ, Heidelberg Dear Reader, Liebe Leserinnen und Leser, around one third of the population will suffer from cancer during lifetime with an upward tendency because more and more individuals reach old age where tumor incidence increases. Despite progress in classical therapy options – surgery, radiation and chemotherapy – cancer remains the second leading cause of death. Therefore, the development of novel strategies to fight cancer is one of the most important challenges in health research. jeder dritte Erwachsene erkrankt im Laufe seines Lebens an Krebs. Diese Tendenz ist steigend, weil immer mehr Menschen ein hohes Alter erreichen und Tumoren am häufigsten im Alter auftreten. Trotz Weiterentwicklung der drei klassischen Behandlungsverfahren gegen Krebs – der Chirurgie, der Strahlentherapie und der Chemotherapie – gehören Krebserkrankungen weiterhin zu den führenden Todesursachen. Die Entwicklung neuer Strategien zur Krebsbekämpfung ist deshalb eine der größten Herausforderungen für die Gesundheitsforschung. Immunotherapy is a therapeutic concept using the immune system to attack tumors. To promote progress in this field, many research institutions must collaborate, namely research centers and university hospitals. Without basic research true innovation is not possible. Without clinical partners patients will not benefit from research findings. To close the gap between basic research and clinical application four Helmholtz Centers and several university hospitals have joined forces within the Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer. Die Immuntherapie ist ein Behandlungskonzept, das das Immunsystem gezielt nutzt, um Krebszellen unschädlich zu machen. Um die Forschung in diesem Bereich voranzutreiben, müssen viele Forschungseinrichtungen zusammenarbeiten. Vor allem gilt dies für die Zusammenarbeit von Helmholtz-Zentren und Universitätskliniken. Ohne Grundlagenforschung würden die Quellen echter Innovation versiegen. Ohne klinische Partner kommen die Erkenntnisse der Grundlagenforschung bei den Patienten nicht an. Um die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung zu überbrücken, haben sich in der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen Partner aus vier Helmholtz-Zentren und mehreren Universitätskliniken zusammengeschlossen. In this brochure the Alliance presents methods and goals and also representative research topics from the first two years since its foundation. On behalf of the steering committee Mit dieser Broschüre möchte die Allianz ihre Methoden und Ziele, aber auch einige Forschungsbeispiele aus den ersten beiden Jahren ihrer Laufzeit präsentieren. Im Namen des Lenkungsausschusses der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen Peter Krammer Steering committee (from left): Prof. Dr. Martin Lipp, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Berlin-Buch Prof. Dr. Michael Manns, Hannover Medical School Prof. Dr. Dolores Schendel, Helmholtz Center Munich – German Research Center for Environmental Health Prof. Dr. Christof von Kalle, German Cancer Research Center and National Center for Tumor Diseases Heidelberg (NCT) 1 The Helmholtz Alliance Die Helmholtz-Allianz on Immunotherapy of Immuntherapie von Cancer Krebserkrankungen Die Helmholtz-Allianz für Immuntherapie The Helmholtz Alliance on Immunotherapy von Krebserkrankungen entwickelt auf dem of Cancer develops cutting-edge approaches neuesten Stand der molekularbiologischen und in programming the immune system against immunologischen Forschung Ansätze, die das tumors using molecular and immunological Immunsystem gezielt auf den Angriff gegen den techniques. The immune system possesses Tumor programmieren. Das Immunsystem bietet excellent weapons for this purpose. Antibodies hierfür ausgezeichnete Waffen. Antikörper und and T cell receptors are proteins that recognize T-Zell-Rezeptoren sind Proteine, die hochsensimillions of different target antigens in a highly bel körperfremde Zielstrukturen unter Millionen sensitive fashion. Whereas antibodies are seanderen herausfinden können. Während die creted by B-lymphocytes to circulate in body Antikörper von ihren Produzenten, den B-Lymfluids, T cell receptors remain on the surphozyten, ins Blut abgegeben werden, bleiben face of the T lymphocytes that themselfes die T-Zell-Rezeptoren auf ihren Produzenten patrol throughout the body. Antibodies den T-Lymphozyten verankert. Sowohl Antias well as T cells with a specific T cell körper als auch T-Zell-Rezeptoren können den receptor can induce programmed cell programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. death, apoptosis. While antibodies tag Antikörper markieren ihre Ziele für die Vernichcells for destruction, cytotoxic T-lymtung; T-Killerlymphozyten töten die von ihren Tphocytes directly kill cells recognized Lymph system with lymph nodes Zell-Rezeptoren erkannten Zielzellen direkt. Um by their T cell receptor. To acquire full losschlagen zu können, brauchen aber sowohl activity B lymphocytes as well as cytotoxic die Antikörper produzierenden B-Zellen als auch die T-KillerzelT lymphocytes both need help. T lymphocytes do not recoglen Hilfe. Zum Beispiel erkennen T-Lymphozyten ihre Ziele nicht nize their targets unless these are adequately presented by einfach so wie sie im Körper auftauchen. Sie müssen erst durch specialized cells. Antigen presenting cells, for example denspezialisierte Zellen auf sie aufmerksam gemacht werden. dritic cells, process the target structures and present them Diese zerlegen die Zielsstruktur zunächst in ihre Einzelteile und in special complexes on their surface. The described mechapräsentieren sie den T-Zellen dann quasie auf dem Silbertablett nisms - antigen presentation, T cell and antibody response (Antigenpräsentation). Sowohl beim programmierten Zelltod, and apoptosis - all offer therapeutic options. bei der Antikörper und T-Zell-Antwort als auch bei der Antigenpräsentation ergeben sich therapeutische Möglichkeiten. Three model diseases are in the focus of the Helmholtz Alliance on Immunotherapy: leukemia and lymphoma, hepaIm Zentrum der Forschung der Helmholtz-Allianz Immunthetocellular carcinoma and melanoma. These tumor entities rapie stehen drei Modellerkrankungen, die besonders für die are especially suited for immunotherapy and the partners Immuntherapie geeignet sind: Leukämien, Leberkrebs und involved have long-standing experience in these diseases. schwarzer Hautkrebs. Die beteiligten Partner bringen große Moreover, due to their frequency these diseases are of high Erfahrung auf diesen Gebieten mit. . Gleichzeitig sind diese social relevance. drei Erkrankungen, Leukämien, Leberkrebs und schwarzer Hautkrebs durch ihre Häufigkeit von großer gesellschaftlicher In the field of health research, the Helmholtz Association Relevanz. and especially the Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer define their most important strategic goal to be the In der Helmholtz-Allianz Immuntherapie, wie auch in der Helmtranslation of results in basic research to clinical applicaholtz-Gesundheitsforschung überhaupt, stellt die Übertragung tion. Since 2008, the Alliance joins leading immunologists in oder Translation von Ergebnissen der Grundlagenforschung in basic research and clinical scientists. Alltogether, the Alliance die klinische Anwendung das wichtigste strategische Ziel dar. is based on the expertise of 21 principal investigators. By Deshalb vereinigt die seit 2008 bestehende Allianz führende close collaboration between Helmholtz Centers and selected Immunologen aus der Grundlagenforschung und aus der kliniuniversity partners the Helmholtz Alliance on Immunotherapy schen Forschung. Insgesamt baut die Allianz auf der Expertise of Cancer focuses the strategic goals of the Helmholtz health von 21 Projektleitern auf. Durch die enge Interaktion von research in a model manner. Helmholtz-Zentren mit ausgewählten Partnern aus der Hochschulmedizin fokussiert die Helmholtz-Allianz Immuntherapie Four Helmholtz Centers are part of the Helmholtz Alliance die strategischen Ziele der Helmholtz-Gesundheitsforschung on Immunotherapy of Cancer: The German Cancer Research Center (DKFZ) in Heidelberg (serving as coordinator), the Max auf modellhafte Weise. 2 Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) in Berlin, the Helmholtz Center Munich (HMGU) and the Helmholtz Center for Infection Research (HZI) in Braunschweig. University partners are several university hospitals, whose association with Helmholtz Centers has already manifested itself in the foundation of translational centers. The National Center for Tumor Diseases in Heidelberg, which is supported by the German Cancer Research Center, the German Cancer Aid and the University Hospital Heidelberg is a prominent example for such a translation center. Other Helmholtz Centers have also established translational centers or clinical cooperation units. The operation of the translation centers is in a promising start phase. The Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer intends to support establishment and consolidation of a platform for project- and topic oriented translational research at the different sites. At the same time, it aims at concentrating all available resources across the different locations to develop urgently needed therapies for highly relevant diseases using cutting edge approaches. Vier Helmholtz-Zentren sind an der Helmholtz-Allianz Immuntherapie beteiligt: Das deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), das auch das koordinierende Zentrum ist, das MaxDelbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin, das Helmholtz-Zentrum München und das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. Partner auf Hochschulseite sind mehrere Universitätskliniken, deren Assoziation mit den Helmholtz-Zentren sich zum Teil schon im Aufbau von Translationszentren manifestiert hat. Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), das vom DKFZ, der Universität Heidelberg und von der Deutschen Krebshilfe getragen wird, steht modellhaft für solch ein Translationszentrum. Aber auch die anderen Helmholtz-Zentren haben eigene Translationszentren oder klinische Kooperationseinheiten errichtet. Die Arbeit der Translationszentren steht an einem vielversprechenden Beginn. Die Helmholtz-Allianz Immuntherapie will einerseits projekt- und themenorientiert eine Kultur der translationalen Forschung an den einzelnen Standorten verfestigen helfen und auf der anderen Seite standortübergreifend die verfügbarne Kräfte bündeln, um bei wichtigen Tumorerkrankungen deutliche Fortschritte mit zukunftsweisenden Ansätzen zu erzielen. T Cell Therapy Immunother apy Breaking Resistance to Apoptosis Leukemia and Lymphoma Hepatocellular Carcinoma Melanoma Vaccination Strategies Immune monItorIng Antibody Therapy Systems Biology combines methods from various disciplines in order to develop predictive models of biological systems. These models can then be used to predict potential new ways to interfere with diseases such as cancer, Alzheimer or cardiovascular disorders. 3 IMMUNOTHERAPY OF LEUKEMIA AND LYMPHOMA BLUTKREBS IST FÜR DIE WAFFEN DES IMMUNSYSTEMS LEICHT ZUGÄNGLICH Leukemias are blood cancers of white blood cells and their undifferentiated precursors that proliferate in an uncontrolled way. In lymphomas, a subclass of white blood cells, the lymphocytes are affected. Current therapy options including chemotherapy, radiation and also the development of therapeutic antibodies have considerably improved the situation of leukemia and lymphoma patients. Still too many patients die from their disease and therapy has to be improved. Because of their localization, leukemia and lymphoma cells are particularly well suited for an attack by the immune system. In blood cancers it was first discovered that the human immune system can control and even eliminate residual disease in highly malignant cancers. In patients receiving allogeneic stem cell transplantation after irradiation, these stem cells could not only restore hematopoiesis but the adoptively transplanted cytotoxic T cells of the donor also eliminated residual tumor cells of the patient. The patient´s own immune system does obviously not attack the tumor. Understanding this type of tolerance is the subject of intensive investigation in the Alliance. 4 Leukämien sind Blutkrebserkrankungen, bei denen sich weiße Blutkörperchen und vor allem deren funktionsuntüchtige Vorstufen unkontrolliert vermehren. Bei den Lymphomen ist eine Unterart der weißen Blutkörperchen, die Lymphozyten, betroffen. Die heutigen Therapiemöglichkeiten mit Chemotherapie und Bestrahlung und auch die Fortschritte bei der Entwicklung therapeutischer Antikörper haben die Heilungschancen von Leukämie- und Lymphompatienten deutlich verbessert. Trotzdem sterben noch zu viele Patienten, und die Therapiemöglichkeiten müssen verbessert werden. Leukämie- und Lymphomzellen sind für die Waffen des Immunsystems besonders gut zugänglich. Deshalb hat man bei Leukämien auch als erstes erkannt, dass das Immunsystem etwas gegen den Krebs ausrichten kann. Wenn Leukämiepatienten nach einer Bestrahlung Knochenmark eines Spenders erhalten, können die übertragenen Stammzellen nicht nur das blutbildende System wiederherstellen, sondern auch im Körper des Patienten noch vorhandene Tumorzellen vernichten. Ganz bestimmte Zellen des Spenders sind hierfür verantwortlich, die T-Killerzellen. Topic Coordinators Prof. Dr. PeterH. Krammer, German Cancer Research Center, DKFZ, Heidelberg Prof. Dr. Christof von Kalle, German Cancer Research Center, DKFZ, and National Center for Tumor Diseases Heidelberg, NCT Prof. Dr. Thomas Blankenstein, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Berlin-Buch A serious problem in allogeneic stem cell transplantation is the fact that often normal tissue is attacked as well (graft vs. host disease). Thus, there is a need to develop more targeted therapies, e.g. to select for tumor specific lymphocytes before transplantation or to design specific T cells by gene therapy. This challenging approach and the development of improved therapeutic antibodies for treatment of leukemia and lymphomas are respective therapeutic platforms in the Alliance and are introduced on separate pages. Das eigene Immunsystem des Patienten greift den Tumor offenbar nicht an. Diese Toleranz zu erklären, ist Gegenstand intensiver Forschung. Bei der Übertragung von fremden, gegen den Tumor gerichteten Immunzellen taucht häufig das Problem auf, dass oft auch normale Körperzellen des Patienten angegriffen werden. Hier ist es notwendig, gezieltere Methoden zu entwickeln. Zum Beispiel besteht eine neue Strategie darin, für die Transplantation nur T-Zellen einer bestimmten Spezifität zu benutzen. Dieser spannende Ansatz der T-Zell-Therapie ist eine eigene therapeutische Plattform in der Helmholtz-Allianz, ebenso wie die Herstellung neuer, besserer Antikörper. Representative Research – Zwei Beispiele aus der Forschung The surface protein NY-ESO-1 is a so-called cancer/testis antigen. Besides expression in male germ cells it is exclusively expressed on some types of tumors, for example leukemias. NY-ESO-1 is able to evoke an immune response. Therefore, it is an excellent target structure for immunotherapy. The laboratory of Helga Bernhard at the hospital of the Technical University Munich recently succeeded in the isolation of human T lymphocytes with high avidity T cell receptors against a NY-ESO-1 peptide. These were able to kill NY-ESO-1 positive tumor cells. The isolated T cell receptors are now useful reagents for redirecting primary T cells by gene transfer to treat NY-ESO-1-expressing haematological malignancies. Leukämiezellen wie auch viele andere Krebszellen tragen auf ihrer Oberfläche ein Protein, das NY-ESO-1 genannt wird. Mit Ausnahme von männlichen Keimzellen kommt dieses in normalen Körperzellen nicht vor. Das Protein ist in der Lage, eine Immunreaktion hervorzurufen. Deshalb ist es für einen gezielten immuntherapeutischen Angriff besonders gut geeignet. Im Labor von Helga Bernhard an der Technischen Universität Münchenist es gelungen, T-Killerzellen zu isolieren, die gegen dieses Oberflächenmerkmal gerichtet sind und Tumorzellen vernichten können. Diese Killerzellen können nun genutzt werden, um den entsprechenden T-Zell-Rezeptor für gentherapeutische Ansätze zu isolieren. (Kronig et al., Int J Cancer 2009) Leukemias and lymphomas are often resistant against apoptosis. One way to resensitize these cells could be the attack on the iron storage protein ferritin. Cancer cells need large amounts of iron. To protect themselves against reactive oxygen species that are potent mediators of cell death, they inactivate free intracellular iron by binding to ferritin. In the group of Peter Krammer at the DKFZ it could be shown that downregulation of ferritin heavy chain induces cell death in a cutaneous T cell lymphoma. Normal cells with their low iron level are unaffected. Viele Tumorzellen sind resistent gegenüber programmiertem Zelltod. Ein Weg diese Resistenz zu überwinden, könnte über den Angriff auf eisenpeichernde Proteine führen. Krebszellen benötigen große Mengen an Eisen. Um sich vor schädlichen freien Radikalen zu schützen, inaktivieren sie das freie Eisen durch die Bindung an Eisenspeicherproteine. In der Gruppe von Peter Krammer am DKFZ ist es gelungen, über einen Angriff auf ein Eisenspeicherprotein, Eisen gezielt aus seiner Umhüllung freizusetzen. Der dadurch auftretende oxidative Stress treibt die Zellen eines kutanen T-Zell-Lymphoms in den Tod. Gesunde Zellen mit ihrem niedrigen Eisenspiegel dagegen überstehen die Behandlung unbeschadet. (Kiessling et al., Cancer Res. 2009) 5 IMMUNOTHERAPY OF HEPATITIS AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA DURCH HEPATITISVIREN VERURSACHTER LEBERKREBS IST GEZIELT ANGREIFBAR The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) has been rising continuously and HCC is presently the third most common cause of cancer-related mortality worldwide. In patients with liver cancer, conventional chemo- and radiation therapy is not always successful since there are often limitations by impaired hepatic function due to cirrhosis. Patient survival depends, at least in part, on tumor-infiltrating immune cells. Therefore, immunotherapy represents a promising approach for HCC. Liver cirrhosis from chronic hepatitis, mainly caused by infection with the hepatitis viruses B and C, is the most frequent cause of hepatocellular carcinoma. Hepatocellular carcinoma cells often carry viral antigens on their surface that can be targeted by immunotherapy. This is an advantage in comparison to cancers not induced by viruses. The selection of tumor specific antigens targeted by antibodies, T cell therapy or vaccination is much easier. All these approaches are subject of investigation in the Helmholtz Alliance on Immunotherapy. Das Leberzellkarzinom ist die dritthäufigste Krebstodesursache weltweit und nimmt in seiner Bedeutung beständig zu. Bei Patienten mit einem Leberkarzinom führt die konventionelle Chemo- und Bestrahlungstherapie oft nicht zum Erfolg. Dies beruht zum Teil darauf, dass der herkömmlichen Chemotherapie durch die schon sehr beeinträchtigte Leberfunktion Grenzen gesetzt sind. Man hat aber beobachtet, dass das Überleben der Patienten, offenbar zumindest zum Teil, von Immunzellen abhängt, die in den Tumor eingewandert sind. Deshalb ist die Immuntherapie beim Leberkarzinom ein vielversprechender Ansatz. Eine sehr häufige Ursache für ein Leberkarzinom ist eine chronische Hepatitis, die durch die Hepatitis-Viren B und C verursacht wird. Deshalb tragen die Krebszellen auf ihrer Oberfläche Merkmale, die von der Virusinfektion herrühren und als Angriffspunkt für eine Immuntherapie genutzt werden können. Dies ist ein unschätzbarer Vorteil gegenüber nicht virus-induzierten Krebsformen. Die Auswahl der Zielstrukturen für die zu entwickelnden Antikörper, T-Zellen oder Vakzinierungen fällt so viel leichter. Alle diese Ansätze werden in der Allianz erforscht. Topic Coordinators: 6 Prof. Dr. Michael Manns, Hannover Medical School, MHH PD. Dr. Martina Müller-Schilling, University Hospital Heidelberg of the University Heidelberg However, even with optimum selection of target structures immunotherapy may fail. Hepatocelular carcinoma cells employ several mechanisms to escape anti-tumor immune responses. One of these mechanisms is resistance to apoptosis. Proteins and signalling pathways leading to apoptosis under normal conditions are altered in cancer cells. Another problem to be solved is increased immunosuppression. And finally, a major challenge in immunotherapy of solid tumors is to overcome tissue and tumor barriers. Only by understanding the different mechanisms underlying these systems the hurdles can be eliminated by adequate treatments. Auch bei optimaler Auswahl der Zielstrukturen kann die Therapie aber scheitern. Ein Grund dafür ist die Entwicklung von Resistenzmechanismen. Zum Beispiel ist die Funktion von Proteinen und Signalwegen gestört, die normalerweise einen programmierten Zelltod, die Apoptose, einleiten können. Auch die erhöhte Immunsuppression ist ein Problem, und weitere Hürden behindern übertragene Immunzellen auf ihrem Weg in die jeweiligen Zielorgane. Nur wenn man die Funktionsweise dieser einzelnen Systeme im Detail versteht, können die Hürden überwunden und durch entsprechende Vorbehandlungen die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Immuntherapie geschaffen werden. Representative Research – Zwei Beispiele aus der Forschung Current antiviral treatment of chronic hepatitis B depends on interferone or nucleoside analogues inhibiting the viral reverse transcriptase. Despite treatment the so-called covalently closed circular DNA mostly persists in the host nucleus, continues to produce hepatitis B surface antigen and causes relapsing disease. The laboratory of Ulrike Protzer at the Helmholtz Center Munich designed a chimeric T cell receptor against the hepatitis B surface antigen. This receptor when retrovirally delivered and expressed on the cell surface enabled human T cells to kill hepatitis B replicating cells. Therefore, adoptive therapy with grafted T cells provides a promising therapeutic approach for chronic hepatitis B infection. Bei den verfügbaren Therapien gegen eine chronische Infektion mit dem Hepatitis B Virus bleibt oft auch nach der Behandlung die Erbsubstanz des Virus in einer Speicherform erhalten. Die davon betroffenen Leberzellen tragen an ihrer Oberfläche ein bestimmtes virales Merkmal. Im Labor von Ulrike Protzer in München wurde durch gentechnische Methoden ein besonderer künstlicher Rezeptor für dieses Oberflächenmerkmal hergestellt. Wird die genetische Information für diesen Rezeptor auf T-Killerzellen übertragen, sind diese in der Lage, Leberzellen abzutöten, in denen eine Virus-Vermehrung stattfindet. So könnte der adoptive Transfer von gentechnisch veränderten T-Zellen auch ein vielversprechender Ansatz für die Therapie von chronischen Hepatitis B Infektionen sein. (Bohne et al., Gastroenterology, 2008) The hepatitis C virus was first identified in 1989 and is responsible for the major part of chronic hepatitis infections. One of the few laboratories worldwide that can produce infectious hepatitis C particles in cell culture is the laboratory of Thomas Pietschmann at the TWINCORE Center in Hannover. Such a cell culture system is a prerequisite for the development of a protective vaccination as well as for the development of immunotherapeutic strategies against chronic hepatitis C infection. Together with Dunja Bruder at the Helmholtz Center for Infection Research in Braunschweig Thomas Pietschmann aims to identifiy and produce target structures for vaccination and to isolate antibodies against hepatitis C from mouse systems that can be the basis for the development of therapeutic antibodies. Das Hepatitis C Virus, das1989 erstmals identifiziert wurde, ist für einen Großteil der chronischen Hepatitiserkrankungen verantwortlich. Eines der wenigen Laboratorien weltweit, das infektiöse Hepatitis C Partikel in Zellkultur vermehren kann, ist das Labor von Thomas Pietschmann am TWINCORE Centrum in Hannover. Dieses Zellkultursystem ist sowohl Voraussetzung für die Entwicklung eines vorbeugenden Impfstoffes als auch für die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien. Thomas Pietschmann und Dunja Bruder am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig versuchen einerseits Oberflächenstrukturen zu identifizieren und gentechnisch herzustellen, die sich für eine Impfung eignen und andererseits durch die Immunisierung von Mäusen Kandidaten für therapeutische Antikörper gegen das Hepatitis C Virus zu isolieren. 7 IMMUNOTHERAPY OF MELANOMA AUCH BEI SOLIDEN, NICHT VIRUS-ASSOZIIERTEN TUMOREN HAT DIE IMMUNTHERAPIE EINE CHANCE Melanoma is the most serious form of skin cancer. Over 10,000 new cases are assumed to occur in Germany each year. Once melanoma metastasizes, the disseminated stage of disease is difficult to treat and almost always fatal. In the Alliance, melanoma serves as a model for nonviral solid tumors, which account for 80 to 90 percent of all cancers. Solid tumors are the most difficult cancers to treat. Importantly, melanoma appears to be inherently more immunogenic than many tumors. It frequently elicits spontaneous immune reactions. Some patients have shown remarkable responses to various forms of immunotherapy. Reproducible efficiacy for clinical application, however, has not yet been achieved. Consequently, melanoma represents an important clinical model for testing innovative immunotherapeutic strategies. Besides adoptive T cell therapy new vaccination protocols that include regulation of the immunosuppressive system are a strong focus in the Alliance. Several small molecule inhibitors of signaling cascades are currently beeing tested in clinical trials in the treatment of malignant melanoma. Interference with signalling cascades in cancer cells ideally leads to a growth arrest. In addition, the gene expression pattern of cells is altered, leading for ex- 8 Der schwarze Hautkrebs, auch Melanom genannt, ist in den letzten Jahren immer häufiger geworden. Eine Ursache dafür ist ein verändertes Freizeitverhalten, das mit einem immer höheren Bedürfnis einhergeht, sich der Sonne auszusetzen. Das Melanom ist der bösartigste Tumor der Haut und einer der bösartigsten Tumore des Menschen überhaupt. In der HelmholtzAllianz Immuntherapie stellt er eine Modellerkrankung für einen soliden Tumor dar, der nicht durch Viren verursacht wird. Solche Tumore machen 80 bis 90 Prozent aller Krebserkrankungen aus. . Das Melanom wird in der Allianz also stellvertretend für viele Tumorarten untersucht. Früh erkannt sind Melanome heilbar, haben sie aber erst Metastasen gebildet, ist die Überlebenschance schlecht. Um auch Patienten mit Metastasen eine Erfolg versprechende Therapie anbieten zu können, sind neue Behandlungsstrategien nötig. Melanome scheinen für das Immunsystem sichtbarer als viele andere Tumortypen zu sein, so rufen sie häufig spontane Immunreaktionen hervor. Auch deshalb bilden Melanome ein besonders gutes klinisches Modell, um neue immuntherapeutische Strategien zu erproben. Vereinzelt haben Patienten auch schon sehr gut auf therapeutische Impfungen angesprochen, die eine Immunantwort gegen den Tumor bewirken sollten. Deshalb Topic Coordinators: Prof. Dr. Dirk Jäger, University Hospital Heidelberg of the University Heidelberg, National Center for Tumor Diseases Heidelberg, NCT Prof. Dr. Dirk Schadendorf, University Hospital Mannheim of the University Heidelberg, University Hospital Essen ample to an altered presence of surface molecules on cancer cells and immune cells. Therefore, small molecule inhibitors might be able to support immunotherapy. werden innerhalb der Allianz neue, verbesserte Impfstrategien intensiv erforscht. Gegen Melanomzellen gerichtete Designer-TZellen sind ebenfalls Gegenstand der Forschung. Auch Kombinationen mit anderen Therapieformen werden erprobt. In den letzten Jahren wurden viele kleine Moleküle als Therapeutika entwickelt, die bestimmte Enzyme gezielt hemmen können. Angriffspunkt sind zum Beispiel Kinasen, die in der Signalübertragung in den Zellkern eine Rolle spielen. Die Beeinflussung der Signalübertragung führt im Idealfall dazu, dass das ungebremste Wachstum der Krebszellen gestoppt wird. Ein solcher Eingriff kann aber auch die Oberflächenmerkmale auf Krebszellen und Immunzellen verändern. Deshalb können niedermolekulare Inhibitoren möglicherweise auch genutzt werden, um die Immuntherapie zu unterstützen. Representative Research – Zwei Beispiele aus der Forschung Prerequisite for every immunotherapeutic approach is the knowledge of tumor associated antigens that are visible for the immune system and therefore suited as target structures. The analysis of the immune response in melanoma patients can give valuable hints on such antigens. SEREX is an automatable method to identify potential target structures by serological analysis of a vast number of recombinant peptides. In the group of Dirk Jäger at the NCT Heidelberg several promising peptides were identified that now can be used as targets in vaccination studies. One of the most promising is a short peptide of the the melanoma antigen Rab38. Voraussetzung für jeden immuntherapeutischen Ansatz ist die Kenntnis von tumorassoziierten Oberflächenstrukturen, sogenannten Tumorantigenen, die für das Immunsystem gut sichtbar sind und gegen die ein Angriff gerichtet werden kann. Die Analyse der in Tumorpatienten vorhandenen Immunantwort kann hier wertvolle Hinweise liefern. SEREX nennt sich ein automatisierbares Verfahren, das serologisch eine sehr große Anzahl von rekombinant hergestellten potentiellen Zielstrukturen analysieren kann. So wurde in der Gruppe von Dirk Jäger am NCT Heidelberg ein vielversprechendes Peptid aus dem Melanomantigen Rab38 identifiziert, das nun für Vakzinierungsstudien verwendet werden kann. Viele weitere Peptide befinden sich in seinem Labor noch in der Analyse. (Zippelius, et al., Cancer Immunol Immunother 2007) Cytotoxic T cells are activated by antigens that are presented by antigen presenting cells, for example dendritic cells. A special vaccination strategy aims to deliver the peptide vaccine directly at the dendritic cells to avoid the loss that happens to peptide vaccines in the circulation. The peptide vaccine is coupled to an antibody that is directed against a surface molecule on dendritic cells called DEC-205. Karsten Mahnke and Alexander Enk at the university hospital Heidelberg could show in a mouse model that this type of vaccination is much more effective against melanoma cells than a standard vaccination. Killerzellen können aktiv werden, wenn ihnen ihre Zielstruktur von dendritischen Zellen präsentiert wird. Eine besondere Impfstrategie besteht darin, die Zielstruktur mit Hilfe eines Antikörpers direkt bei diesen dendritischen Zellen abzuliefern und so viele Verluste, die bei normalen Impfungen auftreten zu vermeiden. Der Antikörper steuert dabei eine Zielstruktur auf den dendritischen Zellen an, die man DEC-205 nennt. Dass diese Art der Impfung das Melanomwachstum besonders effektiv bremsen kann, konnten Alexander Enk und Karsten Mahnke an der Universitätshautklinik Heidelberg im Mausmodell zeigen. (Johnson et al., Clin Cancer Res 2008) 9 IMMUNE MONITORING PLATFORM ÜBERWACHUNG DER IMMUNANTWORT 10 Immunotherapy is personalized for individual patients. It requires special tools and techniques to accurately evaluate its impact on the immune response and its clinical efficacy. This aim is pursued within the Alliance by an extensive platform for immune monitoring with members from all sites of the Alliance. The central aim of the platform is the development, establishment and standardization of different state-of-theart methods for analysis of immune responses of patients. Through continued development of monitoring methods it is possible to improve the knowledge of molecular and cellular regulation of the immune system. Therefore, the platform is a cornerstone in the development of new immunotherapy approaches. Bei jeder Art von Immuntherapie muss nicht nur die Auswirkung auf das Tumorwachstum sondern auch die Auswirkung auf das Immunsystem jedes einzelnen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei der Entwicklung neuer Therapien ist es wichtig, möglicherweise gefährliche Auswirkungen zu erkennen und auszuschließen. Diese Überwachung des Immunsystems und des Therapieerfolges wird Immunmonitoring genannt. Das Immunmonitoring ist eine übergreifende Plattform, an der sich alle in der Allianz vertretenen Standorte beteiligen. Die Vernetzung ist in diesem Zusammenhang besonders wichtig. Die verwendeten Methoden werden innerhalb der Allianz vereinheitlicht und auch im Austausch mit internationalen Konsortien überprüft und angepasst. Professional immune monitoring emcompasses the parallel application of different technologies, which together determine the frequency, phenotype, function and homing capacity of lymphocytes after vaccination, T-cell or antibody therapy. A core set of assays is established in almost all teams of the Alliance and is already in use for monitoring in clinical trials. They are also subject of harmonization in proficiency testing. Other methods are in use for clinical material or for monitoring animal experiments. An example is the visualization of tumor cells and immune cells within a living mouse with 2-photon microscopy. Dies gilt vor allem für die Methoden, die bereits in mehreren Arbeitsgruppen der Allianz etabliert sind und auch bereits in klinische Studien zum Einsatz kommen. Dazu gehören zum Beispiel Methoden, mit denen sich nach einer Impfung oder einer Transplantation von Immunzellen den Aktivitätszustand von T-Killerzellen oder die Anzahl von T-Killerzellen einer ganz bestimmten Spezifität nachweisen lässt. Andere Verfahren sind erst in wenigen Laboren etabliert und finden vor allem in Mausmodellen Anwendung. Hierzu gehören zum Beispiel mikroskopische Techniken, mit denen Immunzellen und Tumorzellen während der Tumorabwehr im intakten Organismus sichtbar gemacht werden können Topic Coordinators Prof. Dr. Dolores Schendel, Helmholtz Center Munich, German Research Center for Environmental Health Prof. Dr. Martin Lipp. Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Berlin-Buch PD. Dr. Christine Falk, German Cancer Research Center , DKFZ, and National Center for Tumor Diseases Heidelberg, NCT THERAPEUTIC PLATFORMS AND SELECTION OF CLINICAL TRIaLS THERAPEUTISCHE PLATTFORMEN UND AUSWAHL KLINISCHER STUDIEN The major strategic goal of the Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer is to translate basic research findings in immunology into innovative strategies for immunotherapy. The clinical study program of the Alliance allows funding of selected clinical trial proposals approaching clinical implementation through a specific budget. An external advisory board advises the steering committtee of the Alliance on the priority, scientific merit and clinical feasibility of the trial proposals to be funded. Die Übertragung oder Translation von Ergebnissen der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung ist das wichtigste strategische Ziel der Helmholtz-Allianz Immuntherapie. Das Programm „klinische Studien“ in der Allianz erlaubt es, die am weitesten fortgeschrittenen Projekte mit einem eigenen Budget zu fördern. Über die Förderung entscheidet der Lenkungsausschuss zusammen mit dem wissenschaftlichen Beirat in einem mehrstufigen Prozess. Focusing on clinical proposals that should receive funding within the clinical study program, principal and associated investigators of the Alliance discuss at the level of the therapeutic platforms that are descibed on the following pages. In some platforms, for example the vaccination platform, projects have already reached clinical implementation. Die Fokussierung auf die Projekte für die eine Förderung beantragt werden soll, geschieht unter den Projektleitern und assoziierten Wissenschaftlern auf der Ebene der therapeutischen Ansätze und der technischen Plattformen, die auf den folgenden Seiten beschrieben sind. Bei einigen Plattformen wie der Vakzinierungs-Plattform sind Projekte so weit entwickelt, dass klinische Studien bereits begonnen wurden. SCIENTIFIC ADVISORY BOARD Prof. Dr. Fritz Melchers, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin The scientific advisory board of the Alliance advises the steering committee on all important decisions. The members of this board are internationally renowned medical oncologists and clinical and basic immunologists. Prof. Dr. Christoph Huber, Chairman of the CIMT Cancer Immunotherapy Consortium, Mainz WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT Der wissenschaftliche Beirat der HelmholtzAllianz Immuntherapie von Krebserkrankungen wird in alle wichtigen Begutachtungsund Entscheidungsprozesse eingebunden. Ihm gehören international renommierte Experten in den Feldern Imunologie und medizinische Onkologie an. Prof. Dr. Christian Brechot, Vice President for medical and scientific affairs, Mérieux Alliance, Lyon, France Prof. Dr. Federico Caligaris Cappio, Head of Oncology, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italy Prof. Dr. John Kirkwood, Director, Melanoma and Skin Cancer Program, University of Pittsburgh, USA Prof. Dr. Rainer Storb, Head of Transplantation Biology Program, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, USA 11 Apoptosis – a central pro- apoptose – ein zentraler cess in immunotherapy Prozess der Immuntherapie Tumor cells often develop resistance against apoptosis, which is based on increased expression of anti-apoptotic genes or changes in signalling pathways leading to proliferation. These specific changes have to be identified to re-establish sensitivity. The groups of Martina Müller-Schilling and Peter Schirmacher at the University Hospital Heidelberg use this approach. Peter Krammer´s group at the German Cancer Research Center investigates the influence of active compounds isolated from plants used in Traditional Chinese Medicine. For the substances Wogonin and Rocaglamide, it has already been shown that they are able to selectively resensitize tumor cells for apoptosis. The mechanisms of resensitization and combination therapies, which include these pharmaceuticals, are presently the subject of further research. Besides resistance to apoptosis undesired destruction of normal tissue is a major problem in immunotherapy. For example, the main complication in allogeneic stem cell transplantation is graftvs-host disease (GvHD), which is largely responsible for mortality. The critical mechanism responsible for GvHD-mediated tissue damage is apoptosis. Despite its clinical importance, prediction and diagnosis of GvHD as well as evaluation of its response to immunosuppressive treatment is often difficult, and laboratory markers suitable for measuring GvHD activity are lacking. However, CK18F, the caspasecleaved neo-epitope of cytokeratin 18 fragments released during apoptosis, might be a serum marker for quantitative assessment of the activity of hepato-intestinal GvHD. In a prospective approach, Peter Dreger and Thomas Luft at the University Hospital Heidelberg investigate whether it is possible to predict GvHD by CK18F measurement prior to specific symptoms and to predict non-responsiveness to standard steroid treatment. 12 Eine erfolgreiche Krebstherapie ist immer von einem erfolgreichen Abtöten der Krebszellen abhängig. Der programmierte Zelltod, die Apoptose, ist also ein zentraler Prozess in der Immuntherapie. Krebszellen haben oft Resistenzmechanismen entwickelt, die eine Auslösung der Apoptose verhindern. Die Aufklärung der Mechanismen und Signalwege, die in normalen Zellen zur Apoptose führen und in Krebszellen gestört sind, kann dazu beitragen, solche Resistenzen zu überwinden und Krebszellen wieder für den programmierten Zelltod zu sensibilisieren. Diesen Ansatz verfolgen Martina Müller-Schilling und Peter Schirmacher am Universitätsklinikum Heidelberg. In der Gruppe von Peter Krammer am Deutschen Krebsforschungszentrum wird der Einfluss von reinen Pflanzenstoffen aus der traditionellen chinesischen Medizin auf die Apoptose untersucht. Vielversprechend für einen therapeutischen Einsatz ist die Entdeckung, dass die Substanzen Wogonin und Rocaglamide Krebszellen für die Apoptose resensibilisieren können, normale Zellen aber fast nicht beeinflussen. Um einen möglichen Einsatz dieser Substanzen in Kombinationstherapien voranzutreiben wird an der Aufklärung der Mechanismen der Resensibilisierung durch diese Substanzen intensiv gearbeitet. Neben der Resistenz gegen den programmierten Zelltod ist auch der unerwünschte Zelltod von normalen Körperzellen ein großes Problem der Immuntherapie. Die bei der Übertragung von SpenderKnochenmark oft beobachtete und sehr gefährliche Reaktion gegen normale Körperzellen wird Graft vs. Host (Transplantat gegen Wirt) Reaktion genannt. Leider sind noch zu wenig Methoden verfügbar, rechtzeitig einen solchen unerwünschten Verlauf der Therapie vorauszusagen. Darauf zielt eine Studie ab, die an der Universität Heidelberg bereits im Gange ist. Peter Dreger und Thomas Luft untersuchen hier mit Hilfe eines Antikörpers gegen die Bruchstücke des Proteins Cytokeratin 18 (CK18), die bei Zelltod im Serum auftreten, ob sich mit Hilfe dieser Nachweismethode die Therapie für die Empfänger von Stammzelltransplantaten besser anpassen lässt. Design of therapeutic antibodies Design therapeutischer Antikörper Recently, the clinical efficacy of antibody treatment of cancer has clearly been demonstrated. Antibodies directed against the CD20 antigen on lymphomas, for example Rituximab, are routinely being applied in patients and have considerably improved chances of survival. Nevertheless, the situation has still to be improved. Researchers in the Alliance use refined methods of gene technology to design antibodies with better functions and safety. Unique expertise is available for developing recombinant and bispecific antibodies. These antibodies are artificial proteins that carry two different antigen-binding sites. Due to their dual specificity they can trigger effector cells via a membrane receptor and link the effector cells to the tumor cells at the same time, leading to their destruction. Mit Antikörpern gelangen bisher die eindrucksvollsten klinischen Erfolge der Immuntherapie. Rituximab ist ein Antikörper, der gegen das auf B-Zell-Lymphomen vorkommende Oberflächenmerkmal CD20 gerichtet ist. Seit seiner Zulassung haben sich die Überlebenchancen von Lymphompatienten sehr positiv entwickelt. Trotzdem sind nach wie vor Verbesserungen notwendig. Dazu greifen die Forscher tief in den gentechnischen Baukasten. Antikörper werden heute in all ihren Funktionen einem sorgfältigen Design unterworfen. So können zum Beispiel zwei Spezifitäten in ein und demselben Antikörper vereinigt werden. Mit einem seiner beiden Äste bindet ein solcher bispezifischer Antikörper eine T-Killerzelle und mit seinem anderen Ast die Leukämiezelle. So wird das Abtöten der Krebszelle optimiert. Gerhard Moldenhauer at the German Cancer Research Center in Heidelberg and Martin Lipp at the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in Berlin investigate alternative antigens to broaden the basis of immune recognition and attack in treatment of B cell malignacies with bispecific antibodies. The main focus is on the CD19 antigen and the cytokine receptor CXCR5, both broadly expressed on B cell lymphomas. The second arm of these bispecific antibodies is binding to the CD3 or CD5 molecules on cytotoxic T cells. Eine sorgfältige Auswahl der von den Antikörpern erkannten Oberflächenstrukturen ist wichtig, um die Sicherheit und die Einsatzmöglichkeiten der Antikörpertherapie zu verbessern. So hat das Oberflächenmerkmal CD19 durch seine weite Verbreitung auf Leukämie- und Lymphomzellen einige Vorteile gegenüber dem in der Therapie schon gebräuchlichen CD20. CD19 Antikörper werden in Kombination mit verschiedenen Spezifitäten auf der Seite der TKillerzelle im Labor von Gerhard Modenhauer am DKFZ entwickelt. To facilitate tissue penetration and to improve therapy efficacy recombinant bispecific antibodies are generated. These consist of only one single protein chain and are significantly smaller in size than conventional antibodies. Due to the history of their development, most antibodies contain rat or mouse sequences. Using gene technology they can be fully humanized before their potential clinical application. Die Gruppe von Martin Lipp am Max Delbrück Centrum in Berlin konzentriert sich auf bispezifische Antikörper, die auf der Seite der B-Zell-Leukämie gegen den Botenstoffrezeptor CXCR5 gerichtet sind. Um eine bessere Durchdringung des Zielgewebes zu erreichen, werden in beiden Gruppen auch Antikörperabkömmlinge getestet, die im Gegensatz zu klassischen Antikörpern nicht mehr aus mehreren Ketten und einem Stamm bestehen sondern nur noch auf die hintereinandergeschalteten Erkennungsregionen reduziert sind. Man spricht von “single chain” Antikörpern. Die meisten Antikörper und ihre Abkömmlinge enthalten auf Grund der Geschichte ihrer Entwicklung noch Sequenzen, die aus der Maus oder der Ratte stammen. Deshalb werden sie vor ihrem möglichen Einsatz im Menschen mit Hilfe von gentechnischen Methoden an die menschliche Sequenz angepasst. 13 Transplantation of reprogrammed killers – T cell therapy Transplantation von tumorspezifischen Killerzellen – T-Zell-Therapie The integration of scientific excellence is a prerequisite for the development of trend-setting immunotherapeutic strategies. An excellent example in the Alliance is the therapeutic platform of T cell therapy. Hans-Jochem Kolb at the Hospital of the Ludwig Maximilians University Munich was a pioneer in allogeneic stem cell transplantation in the 1970s and was, together with scientists from the Helmholtz Center Munich, significantly involved in development of adoptive T cell therapy since then. Die Vernetzung und Bündelung von Kräften ist die Voraussetzung für die Entwicklung zukunftsweisender immuntherapeutischer Strategien. Ein gutes Beispiel ist hier das Feld T-Zell-Therapie. Hans-Jochem Kolb vom Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München leistete bereits in den 1970er Jahren Pionierarbeit bei den ersten Knochenmarkstransplantationen. Zusammen mit Wissenschaftlern von der GSF (heute Helmholtz-Zentrum München) war er auch maßgeblich an der Entwicklung der adoptiven Immuntherapie beteiligt, die sich zunutze macht, dass T-Zellen eines Spenders Leukämiezellen eines Patienten zerstören können. A serious problem in T cell therapy with allogeneic cells is the fact that also normal tissue is attacked. The challenge today is to develop targeted therapies, e. g. to select tumor specific donor lymphocytes before transplantation or even to design cytotoxic T cells directed against tumor-specific antigens by gene transfer to autologous T cells. Several groups in the Alliance, Thomas Blankenstein at the MDC, Antonio Pezzutto at the Charité, Helga Bernhard at the hospital of the Technical University in Munich and Ulrike Protzer and Dolores Schendel at the Helmholtz Center Munich are engaged in isolating applicable T cell receptors from T cell clones directed against certain tumor antigens. Wolfgang Uckert at the MDC is involved in cloning the respective coding sequences and develops optimized vehicles for the transfer of T cell receptor sequences in human cells. And finally, Christof von Kalle at the NCT in Heidelberg is an expert in gene therapy and its risk asessment. Cooperation within the T cell therapy group of the Alliance has grown into a lively interaction that focuses on one or two T cell receptor sequences developed for production of human transgenic T cells. In this example, it becomes clear how scientific excellence in the Alliance is focused to achieve a common goal. Ein schwerwiegendes Problem der adoptiven T-Zell-Therapie resultiert daraus, dass auch normales Körpergewebe durch die Killerzellen angegriffen wird. Die Herausforderung besteht heute deshalb darin, nur T-Zellen einer ganz bestimmten Spezifität zu übertragen. Dies kann durch eine Selektion der Killerzellen eines Spenders geschehen oder noch gezielter durch die gentechnische Programmierung von patienteneigenen T-Zellen auf bestimmte Tumormerkmale. Verschiedenen Gruppen der Allianz - Thomas Blankenstein am MDC in Berlin, Antonio Pezzutto an der Charité in Berlin, Helga Bernhard an der TU München und Ulrike Protzer und Dolores Schendel am Helmholtz-Zentrum München - sind damit beschäftigt, geeignete T-Zell-Rezeptoren aus gegen Tumore gerichteten T-Zell-Klonen zu isolieren. Wolfgang Uckert am MDC ist an der Klonierung der codierenden DNA- Sequenzen beteiligt und entwickelt optimierte Vehikel für deren Transfer in menschliche Zellen. Christof von Kalle mit seiner Gruppe am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg (NCT) schließlich ist führend auf dem Gebiet der Entwicklung von Instrumenten für die Gentherapie und der Risikoabschätzung des Verfahrens. Innerhalb der T-Zell-Therapie-Gruppe besteht ein reger Austausch, der zur Fokussierung auf einen T-ZellRezeptor dient, der für eine Produktion für die klinische Anwendung ausgewählt wird. An diesem Beispiel wird deutlich wie in der Allianz wissenschaftliche Exzellenz mit Ausrichtung auf ein gemeinsames Ziel gebündelt wird. Innerhalb der T-Zell-Therapie-Gruppe besteht ein reger Austausch, der zur Fokussierung auf einen T-Zell-Rezeptor dient, der für eine Produktion für die klinische Anwendung ausgewählt wird. An diesem Beispiel wird deutlich wie in der Allianz wissenschaftliche Exzellenz mit Ausrichtung auf ein gemeinsames Ziel gebündelt wird. 14 Attracting the immune system to the tumor by vaccination Das Immunsystem durch eine Impfung auf den Tumor aufmerksam machen Several attemps have previously been made to attract the immune system to tumors by vaccination, e. g. by injecting modified tumor material. In a more targeted approach only certain antigens are used that are tumor associated. Proteins, peptides and the nucleic acids coding for them have been used as a vaccine. The protein is processed by antigen presenting cells that present the antigen in a specific context on their surface. This leads to an activation of cytotoxic T lymphocytes and ideally to an attack on the tumor. The most effective antigen presenting cells are dendritic cells, characterized morphologically by extensions. Schon lange versucht man, das Immunsystem durch Impfungen (Vakzinierungen) gezielt auf Tumore aufmerksam zu machen. Im einfachsten Fall wird modifiziertes Tumormaterial zur Injektion verwendet. Zielgenauer ist es aber, mit bestimmten Antigenen zu impfen, die ausschließlich oder hauptsächlich auf Tumorzellen vorkommen. Dies kann mit ganzen Proteinen oder Proteinbruchstücken oder auch mit dem dafür codierenden Erbmaterial geschehen. Die Vakzine werden jeweils von Antigen präsentierenden Zellen aufgenommen, verarbeitet und and der Oberfläche präsentiert. Dies führt zu einer Aktivierung von cytotoxischen T-Zellen und im Idealfall zum Angriff dieser Zellen auf den Tumor. Die effektivsten antigen-präsentierenden Zellen sind dendritische Zellen, die sich durch charakteristische Fortsätze auszeichnen, die ihre Oberfläche vergrößern. Dendritic cells can be isolated from patients, loaded with antigen ex vivo and reinjected. Jörg Westermann and Antonio Pezzutto conduct a clinical trial with such peptide-pulsed dendritic cells at the Charité in Berlin. Patients with chronic myeloid leukemia (CML) that suffer from minimal residual disease after first line treatment with the kinase inhibitor Imatinib are included in this study. A frequent cause for CML is a chromosome translocation leading to a fusion of the genes bcr and abl. For that reason, a peptide from the bcr-abl fusion can be used besides other antigens for pulsing the dendritic cells. An additional vaccination trial is planned for melanoma patients. A challenge in all vaccination studies is the production of the vaccine. Good manufacturing Practice (GMP) is a process that is recognized world wide for the control and management of manufacturing and qualitiy control of pharmaceuticals. Production under GMP conditions is a costly process, especially in the field of immunotherapy. Eine besondere Strategie ist es, dendritische Zellen ex vivo direkt mit Antigen zu beladen und den Patienten wieder zu injizieren. Eine Studie mit solchen peptid-gepulsten dendritischen Zellen wird an der Charité von Jörg Westermann und Antonio Pezzutto durchgeführt. Zielgruppe sind Patienten, die an chronischer myeloischer Leukämie erkrankt sind und nach einer ersten Therapie mit dem Kinaseinhibitor Imatinib noch an einer Resterkrankung leiden. Ursache für die CML ist meist ein Chromosomenumbau, der zu einer Fusion der Gene bcr und abl führt. Deshalb kann neben anderen tumorassoziierten Peptiden das bcr-abl Peptid als Antigen benutzt werden. Eine weitere Vakzinierungsstudie ist für Melanompatienten geplant. Eine besondere Herausforderung bei jeder Impfung ist die Herstellung der Vakzine, in diesem Fall der dendritischen Zellen aus Patientenmaterial unter behördlich kontrollierten, hochstandardisierten Reinraumbedingungen. Der englische Begriff „good manufacturing practice“, abgekürzt GMP, steht für diese aufwändige und teure Art der Herstellung. 15 interdisciplinary issues Events and Workshops Comprehensive Teaching and Career Development Intensive and successful collaboration in a scientific network depends on regular meetings. All members of the Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer meet once a year at a retreat, where scientific progress is presented and discussed. Satellite meetings along the therapeutic platforms complement the plenum sessions. Platform meetings also take place independently of the annual meeting. In addition, an internal seminar program provides opportunities for scientific discussion and information exchange on regulatory and technology transfer issues. Strength and sustainability of translational biomedical research depends on a stringent interdisciplinary concept for education and promotion of the best junior scientists. To strengthen the interface between basic and clinical research in immunology the Alliance has implemented a stipend program. A careful review process under the guidance of the steering committee and together with the scientific advisory board guarantees a high profile of accepted applicants. The segment “clinical leave” of the stipend program is designed for medical doctors in an advanced state of their speciality training and enables them to either take a leave of absence from their clinical position for a period of time or to combine research projects with clinical duties. With this type of funding the Alliance closes a gap, as comparable programs are rare. Both basic scientists and clinicians benefit from an open comprehensive lecture series, called HITS (Helmholtz-Immunotherapy Seminars) presenting external speakers that represent excellent basic research as well as successful clinical application. In the fall of 2009 the International Symposium on Immunodeficiency and Immunotherapy, organized by the Alliance together with the NCT and the Heidelberg University, was a further scientific highlight. International top scientists convened in Heidelberg. A homepage presents the Alliance to the public and is supplemented at irregular intervals by a newsletter for internal information. Another segment of the stipend program enables young basic scientists in immunology to gain more insight in clinical research by working as PhD students or postdocs in highly connected projects of the Alliance involving clinical partners. A scientific exchange program enables young scientists in the Alliance to spend a limited time in other laboratories and aims to strengthen technical expertise and networking within the Alliance. A separate workshop especially for the junior scientists in the Alliance is planned. In addition, all contributing centers have established graduate and postgraduate schools that are open for the members of the Alliance. Women are strongly represented in the Alliance at all academic levels. They form the majority of the junior scientists and 28 percent among the principal investigators are women. To further increase the number of women in leading positions in translational research the steering committee of the Alliance makes every effort to encourage recruitment of qualified women 16 querschnittaufgaben Veranstaltungen und Workshops Umfassende Ausbildung und Förderung Zu einer intensiven Zusammenarbeit in einem Forschungsverbund gehören regelmäßige Zusammenkünfte. Einmal im Jahr treffen sich alle Mitglieder der Helmholtz-Allianz Immuntherapie zu einer mehrtägigen Klausurtagung, bei der der wissenschaftliche Fortschritt vorgestellt und diskutiert wird. Am Rande dieser Tagung gibt es auch Satellitentreffen, entsprechend der therapeutischen und technischen Plattformen. Solche Plattformtreffen finden zusätzlich auch unabhängig von der jährlichen Vollversammlung statt. Ergänzt werden diese Veranstaltungen durch ein internes Seminarprogramm, das Raum gibt für wissenschaftliche Diskussionen und Information über Themen wie Technologietransfer und Zulassungsfragen. Eine wichtige Aufgabe der Allianz besteht in der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses in der translationalen Immunologie. Um die Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Klinik zu stärken, hat die Allianz ein Stipendienprogramm zur Förderung von jungen Ärzten aufgelegt, das sie zu einem gewissen Teil oder für eine gewisse Zeit von ihren klinischen Pflichten freistellt, um fundierte Erfahrungen in der immunologischen Laborforschung zu sammeln. Das Programm schließt eine Lücke, denn bislang gab es kaum Förderangebote, die entsprechende Mittel beinhalten. Ein umfangreiches, nach außen offenes Seminarprogramm unter dem Namen HITS (Helmholtz-Immunotherapy Seminars) versammelt Referenten, die sowohl erfolgreiche klinische Anwendung als auch hochkarätige Grundlagenforschung vertreten können, und kommt Ärzten und Grundlagenforschern zugute. Das gilt ebenso für das Internationale Symposium zu Immuntherapie und Immundefizienzen, das im November 2009 zusammen mit dem NCT und der Universität Heidelberg veranstaltet wurde. Hier versammelten sich internationale Spitzenforscher im Bereich Immuntherapie, was neben der Seminarreihe für eine Wahrnehmung der Allianz von außen sorgt. Nach außen und innen präsentiert sich die Allianz durch eine ständig aktualisierte Web-Seite. Für interne Informationen wird diese durch einen Newsletter ergänzt. Umgekehrt müssen junge Wissenschaftler in der immunologischen Grundlagenforschung verstärkt Einblick in die klinische Anwendung erhalten. Ein Stipendienprogramm für Doktoranden und Postdoktoranden fördert vor allem Netzwerkprojekte, die klinische und nichtklinische Partner mit einschließen. Über die Vergabe aller Förderinstrumente entscheidet der Lenkungsausschuss zusammen mit dem wissenschaftlichen Beirat in einem sorgfältigen Auswahlprozess. Über ein wissenschaftliches Austauschprogramm kann der kurzfristige Aufenthalt in verschiedenen Laboren der Allianz finanziert werden. Dies dient der Vernetzung innerhalb der Allianz und der Erweiterung der technischen Expertise des wissenschaftlichen Nachwuchses. Speziell für die jungen Wissenschaftler der Allianz wird ein eigener Workshop konzipiert. Alle Zentren haben zusätzlich Graduierten und Postgraduiertenprogramme, die den jungen Mitarbeitern der Helmholtz-Allianz Immuntherapie offen stehen. Unter den Doktoranden und Postdoktoranden der Allianz sind die Frauen in der Mehrheit, selbst bei den Projektleitern ist der Frauenanteil mit 28 Prozent überdurchschnittlich hoch. Der Lenkungsausschuss bemüht sich auch weiterhin aktiv, den Frauenanteil unter den zukünftigen Projektleitern im Feld der translationalen Immunologie zu erhöhen. 17 Partners in the Helmholtz Alliance on Immunotherapy of cancer Partner in der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen HELMHOLTZ CENTRE FOR INFECTION RESEARCH Inhoffenstraße 7 D-38124 Braunschweig Phone: +49 531 6181-0 Fax: +49 531 6181-2655 E-mail: [email protected] www.helmholtz-hzi.de HANNOVER MEDICAL SCHOOL www.mh-hannover.de • Prof. Dr. Michael Manns, Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology • Prof. Dr. Tim Greten, Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology • Dr. Dunja Bruder, Research Group Immune Regulation • Prof. Dr. Thomas Pietschmann, Department for Experimental Virology and TWINCORE Center Mannheim GERMAN CANCER RESEARCH CENTER Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg Phone: +49 6221 42-0 Fax: +49 6221 42-2995 E-mail: [email protected] www.dkfz.de • Prof. Dr. Peter H. Krammer, Division of Immunogenetics • Dr. Gerhard Moldenhauer, Division of Molecular Immunology • Prof. Dr. Christof von Kalle, Translational Oncology, National Center for Tumor Diseases Heidelberg (NCT) • PD. Dr. Christine Falk, Immune Monitoring Group, National Center for Tumor Diseases Heidelberg (NCT) UNIVERSITY HOSPITAL HEIDELBERG www.klinikum.uni-heidelberg.de • Prof. Dr. Alexander Enk, Department of Dermatology • Prof. Dr. Dirk Jäger, Medical Oncology, National Center for Tumor Diseases Heidelberg(NCT) • Prof. Dr. Peter Schirmacher, Institute of Pathology • PD. Dr. Martina Müller-Schilling, Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases • Prof. Dr. Peter Dreger, Department of Hematology and Oncology (principal investigator in a clinical trial cofinanced by the Alliance) UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM www.umm.de 18 • Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Department of Dermatology, University Hospitals Mannheim and Essen MEMBER OF THE HELMHOLTZ ASSOCIATION MAX DELBRÜCK CENTER FOR MOLECULAR MEDICINE (MDC), Berlin-Buch Robert-Rössle-Straße 10 D-13125 Berlin-Buch Phone: +49 30 9406-0 Fax: +49 30 949-4161 E-mail: [email protected] www.mdc-berlin.de Braunschweig Berlin Hannover • Prof. Dr. Martin Lipp, Department of Molecular Tumor Genetics and Immunogenetics • Prof. Dr. Thomas Blankenstein, Department of, Molecular Immunology and Gene Therapy • Prof. Dr. Wolfgang Uckert, Department of Molecular Cell Biology and Gene Therapy CHARITÉ MEDICAL SCHOOL, Berlin www.charite.de • Prof. Dr. Antonio Pezzutto, Department of Hematology, Oncology and Tumor Immunology and ECRC • PD. Dr. Jörg Westermann, Department of Hematology, Oncology (principal investigator in a clinical trial co-financed by the Alliance) Heidelberg München HELMHOLTZZENTRUM MÜNCHEN – German Research Center for Environmental Health Ingolstädter Landstraße 1 D-85764 Neuherberg Phone: +49 89 3187-0 Fax: +49 89 3187-3322 E-mail: [email protected] www.helmholtz-muenchen.de • Prof. Dr. Dolores Schendel, Institute for Molecular Immunology • Prof. Dr. Ulrike Protzer, Institute for Virology KLINIKUM RECHTS DER ISAR, TECHNICAL UNIVERSITY MUNICH www.med.tu-muenchen.de • Prof. Dr. Helga Bernhard, Departments for Hematology and Oncology, Munich and Darmstadt UNIVERSITY HOSPITAL, LUDWIGMAXIMILIANS UNIVERSITY MUNICH www.uni.muenchen.de • Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb, Jose Carreras Transplantation Unit 19 The Helmholtz Alliances The Helmholtz Alliances offer participating scholars and scientists the opportunity to explore new research areas with the necessary critical mass or to further develop current research topics in innovative ways. Together with several universities and other external partners, the Alliances are organized in associations with international visibility. They are designed as self-managed networks, performing internationally acclaimed research. The Alliances promote young talents and pursue strategic appointment procedures while operating on the basis of an equal opportunity policy. The Helmholtz Association contributes to solving grand challenges which face society, science and industry by performing top-rate research in strategic programmes in the fields of Energy, Earth and Environment, Health, Key Technologies, Structure of Matter, Aeronautics, Space and Transport. We research systems of great complexity with our large-scale facilities and scientific infrastructure, cooperating closely with national and international partners. We contribute to shaping our future by combining research and technology development with perspectives for innovative applications and provisions for tomorrow’s world. Die Helmholtz-Allianzen Die Helmholtz-Allianzen bieten den beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern eine attraktive Möglichkeit, neue Themen mit der erforderlichen kritischen Masse zu erforschen oder aktuelle Forschungsthemen in innovativer Weise weiterzuentwickeln. Gemeinsam mit verschiedenen Universitäten und anderen externen Partnern bauen die Allianzen Verbünde mit internationaler Sichtbarkeit auf. Die Allianzen sind als Netzwerke konzipiert, die über ein eigenes Management verfügen, internationale Spitzenforschung einbeziehen, eine gezielte Nachwuchsförderung sowie strategische Berufungsverfahren und die Förderung der Chancengleichheit betreiben. Die Helmholtz-Gemeinschaft leistet Beiträge zur Lösung großer und drängender Fragen von Gesellschaft, Wissenschaft und Wirtschaft durch strategisch-programmatisch ausgerichtete Spitzenforschung in den Bereichen Energie, Erde und Umwelt, Gesundheit, Schlüsseltechnologien, Struktur der Materie, Luftfahrt, Raumfahrt und Verkehr. Sie erforscht Systeme hoher Komplexität unter Einsatz von Großgeräten und wissenschaftlichen Infrastrukturen gemeinsam mit nationalen und internationalen Partnern. Die Helmholtz-Gemeinschaft trägt zur Gestaltung unserer Zukunft durch Verbindung von Forschung und Technologieentwicklung mit innovativen Anwendungs- und Vorsorgeperspektiven bei. 20 Imprint Published by The Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer Editors: Dr. Sigrun Mink German Cancer Research Center Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg, Germany Phone: +49 6221 42-2169 E-mail: [email protected] Design: Dagmar Anders, www.different-arts.de Printed by CITY-DRUCK HEIDELBERG Print run: 1,500 copies © Hemholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer 2009 All rights reserved Image Credits U1, left Helmholtz Zentrum München, Corporate Communications; U1, middle Karsten Mahnke, Institute for Dermatology, University Heidelberg; U1, right DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt; U2, left DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt; U2: right Helmholtz Zentrum München, Corporate Communications; P1: private; P2: picture-alliance/medicalpicture; P3: Dagmar Anders; P4: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P5, top: Klinikum rechts der Isar der TU München; P5, bottom: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P6: DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt; P7, top: Rasmol image, courtesy of Dr. J.Y. Sgro, UW-Madison USA from PDB 1QGT (http://virology.wisc.edu/virusworld); P7, bottom: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig; P8: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P9, top: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P9, bottom: Karsten Mahnke, Institute for Dermatology, University Heidelberg; P10: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig; P11, top: DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt; P11, bottom: Sigrun Mink; P12 top Peter H. Krammer, Nat Rev Cancer. 2002 Apr;2(4):277-88; P12, bottom: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P13, top left: Gerhard Moldenhauer, DKFZ Heidelberg; P13, top right: Sigrun Mink; P14, top left: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P14, top right: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; P15 top DKFZ Heidelberg; P15, bottom: Stefan Eichmüller, DKFZ Heidelberg; P16, top left: Sigrun Mink; P16, top right: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig; P17, top left: Sigrun Mink; P17, top left: DKFZ Heidelberg; P18, top DKFZ: Heidelberg/Yan de Andres; P18/19: Original: Helmholtz Association; edited version: DKFZ Heidelberg; P20: DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt; U4, left and middle: University Hospital Heidelberg, Medienzentrum; U4, right: DKFZ Heidelberg/Tobias Schwerdt. 21
