ImmunEngineering_Einsele, 2119 KB

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Zentrum Immun-Engineering
Medizin, Biologie, Chemie, Pharmazie, Physik, Mathematik, Informatik
Krebstherapien der nächsten Generation, neue Immuntherapien bei Infektionen,
Autoimmunerkrankungen, Herz-/Kreislauferkrankungen
Würzburg, 19. November 2015
Prof. Dr. Hermann Einsele
Medizinische Klinik II – Universitätsklinikum Würzburg
What is the Market?
DES PHARMA-MARKTES
Immuntherapie
Immuntherapie
Immuntherapie
Immuntherapie
Immuntherapie
Immuntherapie
Immuntherapie
Entwicklungsoptionen ?
Amgen Unternehmensmeldungen
Übernahme von Micromet durch Amgen
26.01.2012
Die Übernahme umfasst auch neuartige Medikamente (Immuntherapeutika,
Antikörper) gegen hämatologische Malignome, die derzeit in klinischen
Studien getestet werden.
Die patentgeschützte BiTE®-Technologie von Micromet hat das Potenzial, die
Behandlung verschiedener Tumorarten zu verbessern.
Der Übernahmepreis beläuft sich auf 1,16 Milliarden US-Dollar.
Entwicklungsoptionen ?
Celgene und Juno melden zehnjährige Kooperationsvereinbarung zur
Weiterentwicklung von potentiell bahnbrechenden Immuntherapien für Patienten
mit Krebs und Autoimmunerkrankungen
Breite strategische Zusammenarbeit unter Nutzung der vereinten fachlichen und
materiellen Ressourcen auf dem Gebiet der Immunologie für die Entwicklung und
Vermarktung neuartiger Immuntherapien zur Behandlung von Krebs und
Autoimmunerkrankungen (Investition: 1,5 Milliarden US-Dollar)
Außerdem:
Übernahme von 2 lokalen Ausgründungen (Cell Factory/Stage) für 40 bzw. 80 Mio. €
durch Juno/Celgene
Wissenschaftlicher Durchbruch: Krebsimmuntherapie
Meilensteine:
- anti-PD1 / anti-CTLA4 ‚Check-point Inhibitoren‘ führen zu einer unspezifischen
Dis-inhibition des Immunsystems, klinische Studien zeigen Ansprechen bei soliden
Tumoren (schwarzer Hautkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs, etc.)
(Topalian et al. NEJM 2012; Wolchok et al. NEJM 2013)
- Tumor-spezifische CAR T-Zellen induzieren langanhaltende komplette Remissionen
von fortgeschrittenen chemotherapie-refraktären Leukämien und Lymphomen
(Kalos et al. Science Transl. Med. 2011; Grupp et al. NEJM 2013)
Michael Hudecek, 2015
Exzellenz in Translationaler Forschung in Würzburg
BiTEs (Bispecific T-cell Engagers): from bench to bedside
Phase I/II
Pilot Studies
Pre-clinical
R&D
NHL and ALL (relapsed/refractory)
1st clinical proof-of-concept
Phase III
Clinical Study
Long-term remission after CD3x19 BiTE therapy
3 registration trials
T cell
Approval
in 2015:
Blincyto®
CD3
Tumor
Antigen
Tumor
Cell
Translation into
standard clinical care
Bargou et al., Science 2008
Topp et al., J Clin Oncol, 2011
Blinatumomab
Entwicklung durch dt. Biotechnologie-Unternehmen Micromet
Klinische Evaluierung an Med. Klinik II in Würzburg
2012: Übernahme durch Amgen
07/2014: FDA Approval für Blinatumomab: Breakthrough Therapy Designation
12/2014: Zulassung zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL
Jetzt auch Zulassung für den europäischen Raum !!
Michael Hudecek, 2015
BiTE® Moleküle sind bispezifische Single-Chain Antikörper
Immunzelle gegen
Grippevirus
VH
VL
α-CD3
Antibody
CD3
T Cell
Blinatumomab
BiTE®
Target Antigen
CD19
VH
α-CD19
Antibody
VL
Tumor
Cell
Zerstörung der
Tumorzelle
Bargou et al., Science, 2008
Löffler et al., Blood, 2000
Mack et al., PNAS, 1995
BiTE® Moleküle sind bispezifische Single-Chain Antikörper
Immunzelle gegen
Grippevirus
VH
VL
α-CD3
Antibody
CD3
T Cell
Blinatumomab
BiTE®
Target Antigen
CD19
VH
α-CD19
Antibody
VL
Tumor
Cell
Zerstörung der
Tumorzelle
Bargou et al., Science, 2008
Löffler et al., Blood, 2000
Mack et al., PNAS, 1995
Durchbruch in der Behandlung
78-jährige Patientin mit Chemotherapie-refraktärer ALL
Vorgeschichte:
78-jährige Patientin mit Fieber, Hautblutungen und deutlich
reduziertem AZ (Okt 2008)
Ausgeprägte Anämie, Thrombopenie
Diagnose:
Akute lymphoblastische Leukämie
Therapie:
11/2008 – 01/2009 3 Zyklen Chemotherapie (altersadaptiert)
01/2009 kein Ansprechen und rasche Zunahme der
Tumormasse
Subtotal bone marrow
Infiltration by leukemic blasts
Keine Therapiemöglichkeit
Lebenserwartung in Tagen bis Wochen
Topp et al., J Clin Oncol, 2011
Durchbruch in der Behandlung
78-jährige Patientin mit Chemotherapie-refraktärer ALL
Diagnose:
Akute lymphoblastische Leukämie
Therapie:
11/2008 – 01/2009 3 Zyklen Chemotherapie (altersadaptiert)
01/2009 kein Ansprechen und rasche Zunahme der
Tumormasse
Blinatumomab
Phase II study:
1st molecular CR
2009
5 Jahre nach Monotherapie mit Blinatumomab:
Anhaltende molekulare Remission
molecular CR
molecular CR
molecular CR
2010
2011
2011
Patientin in gutem AZ
und Leukämie-frei
2013
→ Patienten aus vielen Ländern (EU/Israel/USA/Australien/Neuseeland) nach Würzburg
Topp et al., J Clin Oncol, 2011
Weiterentwicklung
Exzellenz in Translationaler Forschung in Würzburg
Cutting edge: Next generation immunotherapy
Trites – Trispecific antibodies
Chimeric antigen receptor
(CAR) T-cell therapy
Tumor vaccines
CAR
T cell
Tumor
cell
Tumor
antigen
Multiple Phase I-III Trials
Pre-clinical R&D
Phase I/II Trials in
Vorbereitungsphase
Funding:
CCCMF
M4 Award
Appl. GoBio
Patente bei Uni Würzburg
 Ziel: Ausgründung
Supported by IZKF
Funding:
Krebshilfe / Philantropy (Crowd)
Appl. M4 Award
Lead Investor identified
3 Patentanmeldungen durch Uni Würzburg
 Ziel: Ausgründung
Phase I/II Trials
GMP (good manufacturing practise) Produktion
am Universitätsklinikum Würzburg
Forschung und Entwicklung
IgG / IgM Antikörper
BiTES
HemiBodies
 UKW weltweit führend
im Bereich Entwicklung
neuer Antikörpertherapien
(präklinisch)
GMP – Produktion
Early clinical trial unit
Erste klinische Anwendung
Herstellung GMP konformer Antikörper neue Antikörper im Patienten
= missing link
= Phase 1/2 Studien
Fehlt in Würzburg
→Weggang von Forschungsteams
→ frühe Abgabe eigener
Antikörperentwicklung nach Extern
→ Partnering vor Ort/Gründung
eigener Biotechnologieunternehmen
in Würzburg
 Am UKW vorhanden:
Größte Phase I-Unit in
Deutschland
Für klinische Studien ist
GMP Material erforderlich!
Bereits 8 Anfragen von Biotech/“Big Pharma“
> Ziel = Gründung eigener Biotechnologieunternehmen in Würzburg
Bumm, 2015
Auftragskiller: T-Zellen mit Chimären Antigen Rezeptoren (CARs)
- CARs binden spezifisch an Oberflächenmoleküle von Tumorzellen
- Herstellung von CAR T-Zellen für klinische Anwendungen unter GMP Bedingungen
Tumor-reaktiver
CAR
Tumor
T-Zelle
Turtle & Hudecek 2012
Tumor Antigen
 Personalisierte Medizin: einmalige Infusion von Patienten-eigenen CAR T-Zellen
Michael Hudecek, 2015
„CAR T-cell therapy is the next big thing“
 Würzburg eines von 4 Zentren in Europa mit Expertise für CAR T-Zellen
→ Würzburg eines von 3 Zentren für Exzellenz in Deutschland
für Novartis CD19 - CAR - T cell Trial
Michael Hudecek, 2015
Personalisierte Krebsimmuntherapie mit ROR1-CAR T-Zellen
Patient
Tumorscreening
Ex vivo Tumormodel
ROR1
BrCa
Triple-negative BrCa:
ROR1+
Zhang et al. 2012, Hudecek et al. 2013
CAR Panel mit untersch. /
steigender Reaktivität
CD8+ Killer TZelle
CD4+ Helfer TZelle
Prof. Heike Walles
(Tissue engineering)
 Maßgeschneidertes CAR T-Zellprodukt für max. effektive und sichere Therapie
Brustkrebs / Lungenkrebs / Bauchspeicheldrüsenkrebs
Michael Hudecek, 2015
KlinischeTranslation: Industriepartner für Kommerzialisierung
Forschung und Entwicklung
Etablierung der Zellherstellung
im Höchstreinlabor (GMP)
Genehmigung durch
regulatorische Behörden
GMP Labor
UKW/Frauenhofer
Antragstellung/Begutachtung
GMP/PEI
Klinische Studie
Klinische Pilotstudie
(Akademisches Setting)
BMBF ‚Individualisierte Medizin‘
EU Horizon 2020
Klinische
Industriepartner (Biomedica)
Weiterentwicklung mit
2014
2016
industriellen Partnern
Ziele: Ausgründung / Erste CAR-T-Zell Studie bei soliden Tumoren in EU
Michael Hudecek, 2015
Regulatorische T-Zellen (Treg Zellen)


unterdrückt
• Autoimmun-Reaktionen Hünig (TAB008) - Beilhack/Wajant (Tweak/Fn14)
• Überschießende Immunreaktionen
• Entzündungsreaktionen
unterdrückt
• Antitumor-Immunreaktionen (anti-Tweak/Fn14) (Beilhack/Wajant)
Maloy and Powrie,
Nature Imm. Rev. 2002
INNOVATIVE CONCEPT TO FIGHT AGAINST AUTOIMMUNE DESEASES
COMPANY: TheraMAB LLC
•
•
•
•
•
Incorporated in 2009 in Russia
Located in Moscow and Würzburg
Currently 10 employees
Invested around EUR 20M
15 patents and IP protection until 2034
PRODUCT: TAB08 (former TGN1412)
• First-in-Class humanized mAb
• CD28 T-cell receptor as a target
• TREG cells booster –
immunomodulation
AUTOIMMUNE DISEASE (AD) FACT SHEET:
→ First success: significant improvement in pts. with Rheumatoid Arthritis
Hünig 2015
Optimierung der Immuntherapie/Vorhersage der
Wirkung/Nebenwirkung der Immuntherapie
dSTORM in der Immunologie / Immuntherapie
Identifizierung und Quantifizierung von Antigenen mittels Super-Resolution Imaging
dSTORM Imaging einzelner Antikörper immobilisiert auf Glas
IgM
IgG
8-14 nm
70 nm
Sauer Lab
40-45 nm
70 nm
dSTORM in der Immunologie / Immuntherapie
Quantifizierung extrazellulärer Tumorantigene mittels Super-Resolution Imaging
Patienten IgM
Klassische
Mikroskopie
dSTORM
2-4 IgM
Focal plane
Sauer Lab
Neue Strategie: Viroimmuntherapie bei Tumoren
Viral painting
Increasing the specificity of oncolytic therapies
Approach #1: Vaccinia viral (VACV) surfaces are decorated by expression of proper epitopes for targeting
Approach #2: VACV surfaces are covalently painted with non-natural functional groups through
glycoengineering; surface decoration feasible with virtually any molecule(s) and unprecedented flexibility
Approach #3: VACV homing for improved oncolytic activity is improved by strategies #1 or #2; viral coproduction of immunotherapeutics at the site of the disease is another optional asset
Ausblick
Zentrum Immun-Engineering
Zum weiteren Ausbau der Vorreiterposition in Deutschland, Europa und weltweit
benötigen wir:
 Enge Kooperation von Universität, Hochschule, außeruniversitäre F&E,
Industrie
 GMP-Produktion von Antikörpern/Zellen
 Ausgründungen aus Universität/Universitätsklinikum (> 20
Patente/Patentanmeldung)
Erste klinische Studien
(ECTU) UKW/CCC
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