ImmunEngineering_Einsele, 2119 KB
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Zentrum Immun-Engineering Medizin, Biologie, Chemie, Pharmazie, Physik, Mathematik, Informatik Krebstherapien der nächsten Generation, neue Immuntherapien bei Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Herz-/Kreislauferkrankungen Würzburg, 19. November 2015 Prof. Dr. Hermann Einsele Medizinische Klinik II – Universitätsklinikum Würzburg What is the Market? DES PHARMA-MARKTES Immuntherapie Immuntherapie Immuntherapie Immuntherapie Immuntherapie Immuntherapie Immuntherapie Entwicklungsoptionen ? Amgen Unternehmensmeldungen Übernahme von Micromet durch Amgen 26.01.2012 Die Übernahme umfasst auch neuartige Medikamente (Immuntherapeutika, Antikörper) gegen hämatologische Malignome, die derzeit in klinischen Studien getestet werden. Die patentgeschützte BiTE®-Technologie von Micromet hat das Potenzial, die Behandlung verschiedener Tumorarten zu verbessern. Der Übernahmepreis beläuft sich auf 1,16 Milliarden US-Dollar. Entwicklungsoptionen ? Celgene und Juno melden zehnjährige Kooperationsvereinbarung zur Weiterentwicklung von potentiell bahnbrechenden Immuntherapien für Patienten mit Krebs und Autoimmunerkrankungen Breite strategische Zusammenarbeit unter Nutzung der vereinten fachlichen und materiellen Ressourcen auf dem Gebiet der Immunologie für die Entwicklung und Vermarktung neuartiger Immuntherapien zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen (Investition: 1,5 Milliarden US-Dollar) Außerdem: Übernahme von 2 lokalen Ausgründungen (Cell Factory/Stage) für 40 bzw. 80 Mio. € durch Juno/Celgene Wissenschaftlicher Durchbruch: Krebsimmuntherapie Meilensteine: - anti-PD1 / anti-CTLA4 ‚Check-point Inhibitoren‘ führen zu einer unspezifischen Dis-inhibition des Immunsystems, klinische Studien zeigen Ansprechen bei soliden Tumoren (schwarzer Hautkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Brustkrebs, etc.) (Topalian et al. NEJM 2012; Wolchok et al. NEJM 2013) - Tumor-spezifische CAR T-Zellen induzieren langanhaltende komplette Remissionen von fortgeschrittenen chemotherapie-refraktären Leukämien und Lymphomen (Kalos et al. Science Transl. Med. 2011; Grupp et al. NEJM 2013) Michael Hudecek, 2015 Exzellenz in Translationaler Forschung in Würzburg BiTEs (Bispecific T-cell Engagers): from bench to bedside Phase I/II Pilot Studies Pre-clinical R&D NHL and ALL (relapsed/refractory) 1st clinical proof-of-concept Phase III Clinical Study Long-term remission after CD3x19 BiTE therapy 3 registration trials T cell Approval in 2015: Blincyto® CD3 Tumor Antigen Tumor Cell Translation into standard clinical care Bargou et al., Science 2008 Topp et al., J Clin Oncol, 2011 Blinatumomab Entwicklung durch dt. Biotechnologie-Unternehmen Micromet Klinische Evaluierung an Med. Klinik II in Würzburg 2012: Übernahme durch Amgen 07/2014: FDA Approval für Blinatumomab: Breakthrough Therapy Designation 12/2014: Zulassung zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL Jetzt auch Zulassung für den europäischen Raum !! Michael Hudecek, 2015 BiTE® Moleküle sind bispezifische Single-Chain Antikörper Immunzelle gegen Grippevirus VH VL α-CD3 Antibody CD3 T Cell Blinatumomab BiTE® Target Antigen CD19 VH α-CD19 Antibody VL Tumor Cell Zerstörung der Tumorzelle Bargou et al., Science, 2008 Löffler et al., Blood, 2000 Mack et al., PNAS, 1995 BiTE® Moleküle sind bispezifische Single-Chain Antikörper Immunzelle gegen Grippevirus VH VL α-CD3 Antibody CD3 T Cell Blinatumomab BiTE® Target Antigen CD19 VH α-CD19 Antibody VL Tumor Cell Zerstörung der Tumorzelle Bargou et al., Science, 2008 Löffler et al., Blood, 2000 Mack et al., PNAS, 1995 Durchbruch in der Behandlung 78-jährige Patientin mit Chemotherapie-refraktärer ALL Vorgeschichte: 78-jährige Patientin mit Fieber, Hautblutungen und deutlich reduziertem AZ (Okt 2008) Ausgeprägte Anämie, Thrombopenie Diagnose: Akute lymphoblastische Leukämie Therapie: 11/2008 – 01/2009 3 Zyklen Chemotherapie (altersadaptiert) 01/2009 kein Ansprechen und rasche Zunahme der Tumormasse Subtotal bone marrow Infiltration by leukemic blasts Keine Therapiemöglichkeit Lebenserwartung in Tagen bis Wochen Topp et al., J Clin Oncol, 2011 Durchbruch in der Behandlung 78-jährige Patientin mit Chemotherapie-refraktärer ALL Diagnose: Akute lymphoblastische Leukämie Therapie: 11/2008 – 01/2009 3 Zyklen Chemotherapie (altersadaptiert) 01/2009 kein Ansprechen und rasche Zunahme der Tumormasse Blinatumomab Phase II study: 1st molecular CR 2009 5 Jahre nach Monotherapie mit Blinatumomab: Anhaltende molekulare Remission molecular CR molecular CR molecular CR 2010 2011 2011 Patientin in gutem AZ und Leukämie-frei 2013 → Patienten aus vielen Ländern (EU/Israel/USA/Australien/Neuseeland) nach Würzburg Topp et al., J Clin Oncol, 2011 Weiterentwicklung Exzellenz in Translationaler Forschung in Würzburg Cutting edge: Next generation immunotherapy Trites – Trispecific antibodies Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy Tumor vaccines CAR T cell Tumor cell Tumor antigen Multiple Phase I-III Trials Pre-clinical R&D Phase I/II Trials in Vorbereitungsphase Funding: CCCMF M4 Award Appl. GoBio Patente bei Uni Würzburg Ziel: Ausgründung Supported by IZKF Funding: Krebshilfe / Philantropy (Crowd) Appl. M4 Award Lead Investor identified 3 Patentanmeldungen durch Uni Würzburg Ziel: Ausgründung Phase I/II Trials GMP (good manufacturing practise) Produktion am Universitätsklinikum Würzburg Forschung und Entwicklung IgG / IgM Antikörper BiTES HemiBodies UKW weltweit führend im Bereich Entwicklung neuer Antikörpertherapien (präklinisch) GMP – Produktion Early clinical trial unit Erste klinische Anwendung Herstellung GMP konformer Antikörper neue Antikörper im Patienten = missing link = Phase 1/2 Studien Fehlt in Würzburg →Weggang von Forschungsteams → frühe Abgabe eigener Antikörperentwicklung nach Extern → Partnering vor Ort/Gründung eigener Biotechnologieunternehmen in Würzburg Am UKW vorhanden: Größte Phase I-Unit in Deutschland Für klinische Studien ist GMP Material erforderlich! Bereits 8 Anfragen von Biotech/“Big Pharma“ > Ziel = Gründung eigener Biotechnologieunternehmen in Würzburg Bumm, 2015 Auftragskiller: T-Zellen mit Chimären Antigen Rezeptoren (CARs) - CARs binden spezifisch an Oberflächenmoleküle von Tumorzellen - Herstellung von CAR T-Zellen für klinische Anwendungen unter GMP Bedingungen Tumor-reaktiver CAR Tumor T-Zelle Turtle & Hudecek 2012 Tumor Antigen Personalisierte Medizin: einmalige Infusion von Patienten-eigenen CAR T-Zellen Michael Hudecek, 2015 „CAR T-cell therapy is the next big thing“ Würzburg eines von 4 Zentren in Europa mit Expertise für CAR T-Zellen → Würzburg eines von 3 Zentren für Exzellenz in Deutschland für Novartis CD19 - CAR - T cell Trial Michael Hudecek, 2015 Personalisierte Krebsimmuntherapie mit ROR1-CAR T-Zellen Patient Tumorscreening Ex vivo Tumormodel ROR1 BrCa Triple-negative BrCa: ROR1+ Zhang et al. 2012, Hudecek et al. 2013 CAR Panel mit untersch. / steigender Reaktivität CD8+ Killer TZelle CD4+ Helfer TZelle Prof. Heike Walles (Tissue engineering) Maßgeschneidertes CAR T-Zellprodukt für max. effektive und sichere Therapie Brustkrebs / Lungenkrebs / Bauchspeicheldrüsenkrebs Michael Hudecek, 2015 KlinischeTranslation: Industriepartner für Kommerzialisierung Forschung und Entwicklung Etablierung der Zellherstellung im Höchstreinlabor (GMP) Genehmigung durch regulatorische Behörden GMP Labor UKW/Frauenhofer Antragstellung/Begutachtung GMP/PEI Klinische Studie Klinische Pilotstudie (Akademisches Setting) BMBF ‚Individualisierte Medizin‘ EU Horizon 2020 Klinische Industriepartner (Biomedica) Weiterentwicklung mit 2014 2016 industriellen Partnern Ziele: Ausgründung / Erste CAR-T-Zell Studie bei soliden Tumoren in EU Michael Hudecek, 2015 Regulatorische T-Zellen (Treg Zellen) unterdrückt • Autoimmun-Reaktionen Hünig (TAB008) - Beilhack/Wajant (Tweak/Fn14) • Überschießende Immunreaktionen • Entzündungsreaktionen unterdrückt • Antitumor-Immunreaktionen (anti-Tweak/Fn14) (Beilhack/Wajant) Maloy and Powrie, Nature Imm. Rev. 2002 INNOVATIVE CONCEPT TO FIGHT AGAINST AUTOIMMUNE DESEASES COMPANY: TheraMAB LLC • • • • • Incorporated in 2009 in Russia Located in Moscow and Würzburg Currently 10 employees Invested around EUR 20M 15 patents and IP protection until 2034 PRODUCT: TAB08 (former TGN1412) • First-in-Class humanized mAb • CD28 T-cell receptor as a target • TREG cells booster – immunomodulation AUTOIMMUNE DISEASE (AD) FACT SHEET: → First success: significant improvement in pts. with Rheumatoid Arthritis Hünig 2015 Optimierung der Immuntherapie/Vorhersage der Wirkung/Nebenwirkung der Immuntherapie dSTORM in der Immunologie / Immuntherapie Identifizierung und Quantifizierung von Antigenen mittels Super-Resolution Imaging dSTORM Imaging einzelner Antikörper immobilisiert auf Glas IgM IgG 8-14 nm 70 nm Sauer Lab 40-45 nm 70 nm dSTORM in der Immunologie / Immuntherapie Quantifizierung extrazellulärer Tumorantigene mittels Super-Resolution Imaging Patienten IgM Klassische Mikroskopie dSTORM 2-4 IgM Focal plane Sauer Lab Neue Strategie: Viroimmuntherapie bei Tumoren Viral painting Increasing the specificity of oncolytic therapies Approach #1: Vaccinia viral (VACV) surfaces are decorated by expression of proper epitopes for targeting Approach #2: VACV surfaces are covalently painted with non-natural functional groups through glycoengineering; surface decoration feasible with virtually any molecule(s) and unprecedented flexibility Approach #3: VACV homing for improved oncolytic activity is improved by strategies #1 or #2; viral coproduction of immunotherapeutics at the site of the disease is another optional asset Ausblick Zentrum Immun-Engineering Zum weiteren Ausbau der Vorreiterposition in Deutschland, Europa und weltweit benötigen wir: Enge Kooperation von Universität, Hochschule, außeruniversitäre F&E, Industrie GMP-Produktion von Antikörpern/Zellen Ausgründungen aus Universität/Universitätsklinikum (> 20 Patente/Patentanmeldung) Erste klinische Studien (ECTU) UKW/CCC
