Grundlagen der Pathophysiologie!
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Grundlagen der Pathophysiologie! für Pharmazeuten! WS 2012! Prof. Ulrike Müller! Inst. für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie! Abtl. Bioinformatik/ Funktionelle Genomik! In Neuenheimer Feld 364! Grundlagen der Pathophysiologie! Veranstaltung besteht aus 2 Teilen: ! 1. Teil WS 2012 , FS 5, Klausur 1! 2. Teil SS2012, FS 6, Klausur 2! Beide Klausuren müssen bestanden werden! um den Schein, bzw CP zu erhalten. ! Benutzer: pat Passwort: Alzheimer Material zur Vorlesung! Lehrbücher:! 1. Pathophysiologie/Pharmakologie:! Thews, Mutschler, Vaupel:! Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie ! des Menschen, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft,! Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Kortig:! Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft,! .! Rang, Dale, Ritter, Moore:! Pharmacology, Churchill Livingstone, ! Material zur Vorlesung! Lehrbücher:! 2. Pathophysiologie (medizinisch/klinisch):! Siegenthaler:! Klinische Pathophysiologie, Thieme Verlag, (10. Auflage), ! Silbernagel, Lang:! Taschenatlas der Patholphysiologie, Thieme Verlag ! extrem kompakt, zum Nachschlagen im Überblick! Material zur Vorlesung! Lehrbücher:! 3. Pathologie! Böcker, Denk, Heitz: ! Pathologie, Urban Fischer Verlag (6. Auflage), 2011! Material zur Vorlesung! Lehrbücher:! 4. Pathobiochemie/Zellbiologie! Löffler, Petrides:! Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag! Müller-Esterl:! Biochemie, Eine Einführung für Mediziner und Naturwissenschaftler,! Elsevier! Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter:! Molecular Biology of the Cell, Garland Science, ! (auch in deutscher Übersetzung)! Berg,Tymoczko, Stryer:! Biochemie, Spektrum Verlag! Material zur Vorlesung! Internet:! www.google.com! http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi! (PubMed: suche nach Schlagworten, reviews, Autoren)! Grundzüge der Pathologie! Einführung und Begriffsdefinitionen! • Gesundheit/Erkrankung! • Begriffsdefinitionen (Epidemiologie)! • Heilung ! • Tod! Zell und Gewebereaktionen I:! • Stammzellen und Differenzierung! • Regeneration und Zellersatz ! • morphologische Anpassungreaktionen! Material zur Vorlesung! Böcker, Denk, Heitz: ! Pathologie, Urban Fischer Verlag (3. Auflage), 2011! Kap 1.1: Krankheitsmechanismen! Kap 2.4. 2.5: Zelldifferenzierung, Regeneration! Thews, Mutschler, Vaupel:! Anatomie, Physiologie Pathophysiologie ! des Menschen, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, ! Kap 3: Grundzüge der Pathologie! Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter:! Molecular Biology of the Cell, Garland Science! Chapter 22: pp1305-1321, Chapter 23 tissues! Stammzellen und Differenzierung! Pathologie: wörtl. “Lehre von den Leiden”! Lehre der Erforschung von Krankheiten und deren Ursachen! • Wodurch entstehen Krankheiten (Ursache)? ! • Wie äußern sie sich (klinisches Erscheinungsbild)?! • Wie ist ihr Verlauf?! • Welche morphologischen und funktionellen! Veränderungen treten auf?! Ziel: Verständnis eines Ursache/Wirkungszusammenhangs! ! Interventionsmöglichkeiten, Therapie und Heilung! Gesundheit! WHO:! “Zustand völligen körperlichen, seelischen und! sozialen Wohlbefindens”! sehr enge Definition:! “Fähigkeit des Organismus auf Umwelteinflüsse adäquat zu reagieren ! und die Homöostase aufrecht zu erhalten.”! (Krankheiten als Regulationsstörungen)! auf rein körperliche Veränderungen beschränkt! z.B. keine Berücksichtigung psychosozialer Faktoren .! Ätiologie:! Lehre von den Krankheitsursachen, ! als auslösenden Faktoren einer Störung! 1) Endogen bedingt = genetisch bedingt:! • Manifestation vor/kurz nach der Geburt ! (kongenitale Erkrankungen, z. B. Downs Syndrom)! • Manifestation später (z. B. Muskeldystrophie)! Ursache:Veränderte Erbinformation (Chrom. Anomalien, Mutationen)! 2) Exogen bedingt, erworben:! • Manifestation vor/kurz nach der Geburt! (kongenital, Rötelinfektion während Schwangerschaft)! • Manifestation später (z. B. Raucherlunge)! Exogene, schädigende Faktoren (=Noxen):! • Verletzungen (Traumata)! • Chemische oder physikalische Schädigungen (=Noxen):! Chemikalien inkl. Medikamente, Hitze, Kälte, Strahlung, elektr. Strom! • Infektionen: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten! • Mangel oder Überangebot an Sauerstoff (Hypoxie, Hyperoxie)! • Mangel an physiologischen Bedarfsstoffen:! Spurenelemente, Vitamine etc.! • Psychosoziale Schäden: ! ! ! !Kindesmishhandlungen, Vernachlässigung,! !Suchterkrank., Psychosomatische E. u v. a.! Pathogenese: - Reaktionen des Organismus auf auslösende, ! ! !(ätiologische) schädigende Faktoren ! !! Pathol. Veränderungen/Läsionen und deren klinische Auswirkungen! Wichtiger Begriff: Pathogenesemechanismen.! • Verlauf dieser Reaktionen! • Funktionelle Störungen der Organe! • Zelluläre und molekulare Korrelate dieser Störungen! (Diagnostik, auch auf molekularer Ebene, Morphologie,! Histologie, Biomarker, gentische Marker etc)! damit verbundene Komplikationen und/oder dauerhafte Schäden.! (Tab1-2 aus Böcker, Pathologie) ! Disposition: erhöhtes Erkrankungs-Risiko einer Person oder Gruppe ! ! für eine bestimmte Erkrankung! Dispositionsfaktoren I:! 1. genetische Disposition:! • z. B. gehäuftes Auftreten von Melanomen bei Weissen gegenüber Schwarzen! 2. Altersdisposition:! • Kindheit typische Kinderkrankheiten (Masern, Mumps, Windpocken)! • höheres Lebensalter degenerative Erkrank. der Gelenke (Arthrose)! degenerative Erkrank. des Nervensystems (Alzheimer)! Gefäßerkrankungen (Arteriosklerose) ! Dispositionsfaktoren II:! 3. Geschlechtsdisposition: ! • Männer z. B. Gicht, Magengeschwüre! • Frauen z. B. Gallensteinleiden! 4. Umweltfaktoren:! • Schadstoffe (Gefahrstoffe am Arbeitsplatz, z.B .Asbest etc.)! • mangelnde Hygiene ! • Ernährung! 5. Bereits bestehende Erkankungen/Vorerkrankungen:! • z.B. Diabetes assoziiert mit erhöhtem Infektionsrisiko! Konsequenzen einer Erkrankung! Heilung:! ! ! ! !vollst. Wiederherstellung des unversehrten Zustands! !(Restitutio ad integrum)! !Defektheilung! !(bleibende morphologische/funktionelle Defekte)! Remission: ! !Vorübergehendes Verschwinden von Symptomen! ! bzw. pathologischen Veränderungen! Rezidiv:! ! !Wiederauftreten einer Erkrankung! !(nach längerer Phase der Gesundung)! Tod: !endgültiges Versagen aller lebenserhaltenden Vorgänge! ! Grundbegriffe der Epidemiologie! Morbidität:! Häufigkeit von Erkrankungen, wichtige Kenngrößen sind! Inzidenz und Prävalenz:! Inzidenz: ! Zahl der Neuerkrankungen/ pro Jahr und pro 100.000 Einw.! Prävalenz: ! Wieviele Menschen sind von einer Erkrankung betroffen?! häufigste Bezugsgröße: Zahl der Erkrankten/100.000 Einw.! (oder auch Prozentualer Anteil der Erkrankten an der Bevölkerung,! zu einem best. Zeitpunkt z. B. 2011 oder für eine best. Periode e.g 90er Jahre)! Grundbegriffe der Epidemiologie! Mortalität im Zuge einer Erkrankung:! Wie hoch ist die Sterberate innerhalb der Bevölkerung für diese Krankheit? ! Zahl der Todesfälle (z. B Brustkrebs) / pro Jahr und pro 100.000 Einw.! Letalität im Zuge einer Erkrankung:! Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Verlaufs?! Quotient: Zahl der Todesfälle/ Zahl der Erkrankten! Merke: Mortalität und Letalität nicht notwendigerweise korreliert!! Beispiel?! Zell und Gewebereaktionen! Teil I:! • Stammzellen und Differenzierung! • Regeneration und Zellersatz ! • morphologische Anpassungreaktionen! Teil II (nächste Vorlesung)! • Zellteilung und Zellproliferation! • Zelltod ! Differenzierung! = Prozess der Entwicklung verschiedener Zelltypen aus Vorläuferzellen:! Charakteristika differenzierter Zellen:! • spezialisierte Funktionen! • unterschiedliche Morphologie! • im ganzen Organismus ca. 200 verschiedene Zelltypen! • terminal differenzierte Zellen! sind nicht mehr teilungsfähig!! Beispiel: Vielfalt neuronaler Subtypen! • vielfältige Morphologie des Dendritenbaums,! • Klassifikation nach Funktion:! e.g. Transmittertyp (GABAerg, glutamaterg)! • Klassifikation nach Verschaltung,! !- Projektionsneurone und! !Interneurone.! !- Afferenzen, Efferenzen! Differenzierungsprozesse steuern die Entwicklung! komplexer Organismen! Zebrafisch! Huhn! Maus! Koordinierter Prozess der Zellteilung und Zellspezifikation ! Grundlegende Prozesse während der Entwicklung! Alberts Abb 21-1! morphogenetische Wanderungsbewegungen! Differenzierung als genetisch/epigenetisch verankertes ! Programm der räumlich und zeitlich regulierten Genexpression! Transkriptom der Zelle/Gewebes:! Summe aller exprimierten mRNAs und reg. RNAs! (qualitativ, quantitativ)! Proteom:! Summe aller exprimierten Proteine! (inkl. Proteinvarianten durch posttranskriptionelle! Modifikationen: z. B Phosphorylierung,! Glycosilierung, proteolytische Prozessierung etc)! Spezifikation von Zelltypen ! und Geweben! Zellkommunikation und Zelladhäsion! Ausbildung von Organen! Zellschiksal („fate“) und Zelldetermination! Frage: zu welchem Zeitpunkt erfolgt die Zellspezifikation?! Sieht man es den Zellen/Geweben an, daß sie spezifiziert sind?! Zelltypen können bereits funktionell determiniert und spezifiziert sein sein, obwohl sie morphologisch identisch aussehen Alberts Abb 21-7! Zellschiksal („fate“) und Zelldetermination! Frage: zu welchem Zeitpunkt erfolgt die Zellspezifikation(=Determination)?! Embryologie: Transplantationsexperimente! induktive (umgebungsabhängige) und zellautonome Spezifikation! anterior! posterior! Alberts Abb 21-7! Anteriores Donorgewebe! Anteriores Donorgewebe! Posteriores diff. Gewebe! Anteriores diff. Gewebe! Eine Zelle wird als determiniert bezeichnet wenn ihr intrinsisches Programm der Zelltypspezifikation bereits festgeschrieben ist , sie sich nach Transplantation zellautomom zu einem bestimmten Zelltyp/Struktur entwickelt, unabhängig davon welche Typen von Nachbarzellen sie umgeben. Nicht determinierte Zellen, haben grundsätzlich noch verschiedene Differenzierungspotentiale, und entwickeln sich je nach Umgebung (Induktion) zu unterschiedlichen Zelltypen Beispiel aus der Entwicklungsbiologie! Hühnerembryo: Tag 4 post coitum (pc)! Am Tag 4pc sind die Anlagen der extremitäten morphologisch nicht unterscheidbar.! Prospektives Oberschenkelgewebe (aus “leg bud“) ! wurde in die „Spitze“ der Flügelanlage! transplantiert.! Entwickelt sich zu Zehen! (und nicht zu Flügelspitze oder Oberschenkel)! Gewebe war bereits determiniert ein Teil des ! Beins zu werden.! Mechanismen der Determination:! Zellautonom! cytoplasmatische Faktoren, Transkriptionsfaktoren! Induktion (durch umgebendes Gewebe)! • Zell-Zell-Interaktionen (über Oberflächenproteine)! • Liganden/Rezeptor Interaktionen! • Konzentrationsgradient eines löslichen Liganden,! des Morphogens, kann über viele Zellschichten wirken! Konzentrations-Gradient! eines löslichen Liganden! (Morphogen)! z. B Retinsäure, sonic hedgehog! Signalmoleküle der Zelldifferenzierung! Stammzellen und Differenzierung! Eigenschaften von Stammzellen:! • NICHT terminal differenziert! • unbeschränkte Teilungsfähigkeit! ( alle anderen Zellen durchlaufen! lediglich eine begrenzte Zahl an Mitosen, ! z. B. primäre Fibroblasten in Kultur)! • Selbsterneuerungspotential: ! Mitose generiert 2 Tochterzellen,! eine Stammzelle und! eine differenzierte Zelle! Alberts Abb 22-4! Zwischenfrage:! Was sind eigentlich Zell-Linien?! Was ist der Unterschied zwischen ! primären Zellen und Zell-Linien?! Nennen Sie einige Beispiele für Zell-Linien...! Durch welche Signale kommt es zur Spezifikation der beiden Tochterzellen in Stammzelle und differenzierte Zelle? ! Umgebungsasymmetrie! Asymmetrie von! cytoplasmatischen oder! Membrankomponenten! Stammzelle bleibt häufig am Proliferationsort,! während determinierte Zellen auswandern und differenzieren! Alberts Abb 22-5! Durch welche Signale kommt es zur Spezifikation der beiden Tochterzellen in Stammzelle und differenzierte Zelle? ! Umgebungsasymmetrie! Teilungsasymmetrie! Asymmetrie von! cytoplasmatischen oder! Membrankomponenten! Stammzelle bleibt häufig am Proliferationsort,! während determinierte Zellen auswandern und differenzieren! Alberts Abb 22-5! Expansion eines Pools determinierter Zellen! (Proliferation der Vorläuferzellen)! Terminal diff. Zellen! Stammzelle! Proliferation determinierter! Vorläuferzellen! (transit amplifying cells)! • Seltene Teilung der Stammzellen! • Unbegr. Teilungsfähigkeit! • häufige Teilung determinierter Vorläuferzellen! • Expansion des Zellpools von Vorläuferzellen /Übergangszellen! • begrenzte Zahl an Mitosen, abschließende terminale Differenzierung! Die basale Zellschicht der Epidermis enthält! Stammzellen und sich vermehrende Übergangszellen! Epidermins erneuert sich ca. alle 4 Wochen!!! Stammzellen exprimieren β1-Integrin! Epiderms:! Mehrschichtiges! Epithel! Papillenstruktur ! der humanen! Dermis/Epidermins! Dermis:! Bindegewebe! Vorläuferzellen/Übergangszellen ! exprimieren Keratine Basalzellen ! Alberts Abb. 22-6! Stammzelldifferenzierung strikt kontrolliert! Wachstumsfaktoren: TGFβ, FGF, EGF, Wnt, Notch und andere! Hyperproliferation: Psoriasis, Hautkrebs (siehe APC und Wnt-Signalweg)! Frage:! Wie könnte man proliferierende Zellen sichtbar machen?! Wie könnte man ihre Wanderunsgbewegung beobachten? ! Psoriasis (Schuppenflechte)! Erscheinugsbild:! Epidermis verdickt sich, Zellen werden als Schuppen vorzeitig abgestoßen! Pathogenese:! Störung der Rate der Basalzellenproliferation ! (=Hyperproliferation der Keratinozyten).! Ursache: Autoimmunerkrankung (Selbstantigene nicht genau bekannt)! mit chronischer Entzündungsreaktion, TH1-vermittelte überschiessende Immunantwort! überschießende Produktion von Zytokinen, Mediatoren , Wachstumsfaktoren: ! regen Keratinozyten zur Teilung an.! Keratinozytenhyperproliferation, gestörte Differenzierung der Keratinozyten! Danke für Ihre! Aufmerksamkeit!! nach einen kurzen Pause! geht es weiter! Typen von Stammzellen I! Klassifikation nach Differenzierungspotential:! Totipotenz/Pluripotenz, oder lediglich Multipotenz? ! z. B. totipotente/pluripotente, embryonale Stammzellen (ES Zellen)! Besitzen uneingeschränktes Differzierungspotential, ! können sich zu sämtlichen Zelltypen differenzieren.! Abb: Maus ES-Zellkolonie (Zellhaufen) auf einem Rasen von „Feeder“Zellen! (Fibroblasten)! Isolation von ES Zellen! aus Blastozysten! (= Präimplantationsembryos)! Diffenzierung von ES Zellen! Zellersatztherapien! Problem: verbrauchende ! Embryonenforschung! Neuer Ansatz: iPS Zellen = induziebare pluripotente Stammzellen; ! aus adulten Zellen durch Expression von Oct4, myc, Sox2, Klx ! (Yamanaka et al., Cell 2007), Nobelpreis 2012 für Yamanaka und Gurdon!! Generierung von Neuronen und Glia aus ES Zellen der Maus! Differenzierung vno iPS Zellen veläuft analog zu ES Differenzierung.! Idee: patientenspezifische Zellersatztherapie! Typen von Stammzellen II! Embryonale Stammzellen sind totipotent/pluripotent! Adulte Stammzellen: nicht mehr totipotent, lediglich multipotent! (nur noch eingeschränktes Differenzierungspotential)! wichtig für Regeneration, Wundheilung! Knochenmark als Quelle zweier adulter Stammzeltypen:! hematopoetische Stammzellen ! (FACS fluorescence activated cell sorting: CD34+lymphoide und myeloide Zellen )! und Stroma-Stammzellen Bindegewebszellen (Knochen,Knorpel, Fett)! Typen von Stammzellen III! Pluripotente Stamzellen versus determinierte Vorläuferzellen! lymphoide Vorläuferzelle! pluripotente! hematopoetische! Stammzelle! CD34+ ! (Knochenmark)! myeloide Vorläuferzelle! 150 x 106 Erythrozyten! und 120 x 106 Granulozyten! pro Minute!!!! Dedifferenzierung! Dedifferenzierung geht einher mit Verlust von Differenzierungsmarkern! • veränderte Morphologie! • veränderte Genexpression, insbesondere von Oberflächenproteinen! • manchmal Wiedereintritt in den Zellzyklus! typisch für Tumorzellen! Klonierung! Ein extremes Beispiel für Dedifferenzierung! Alberts Abb.7-2:! Klonierte Spezies: e.g. Frosch, Schaf (Dolly), Rind, Maus, Hund, Katze, Rhesus Affe! Eizelle reprogrammiert den differenzierten Zellkern! Expressionsprogramm wird auf Tag 0 zurrückgesetzt!!! Nobelpreis 2012 für Gurdon: Klonierung von Fröschen! „Take home message“:! Im Prinzip enthält jede differenzierte Zelle alle genetischen ! Instruktionen um kompletten Organismus zu bilden! sofern es gelingt das Differenzierungsprogramm umzukehren.! Idee des therapeutischen Klonens, iPS Zellen! Oct4, myc, Sox2, Klx ! Yamanaka! Nobelpreis 2012! Modified from: Yamanaka Nobel-lecture slides! <http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/yamanaka-facts.html> ! Zell und Gewebereaktionen! Teil I:! • Stammzellen und Differenzierung ✔! • Regeneration und Zellersatz ! • morphologische Anpassungreaktionen! Regeneration und Zellersatz! Definition:! Regeneration = Wiederherstellung bzw. gleichwertiger Ersatz ! von abgestorbenen Zellen und Geweben! Voraussetzung: Pool teilungsfähiger Zellen! • Physiologische Regeneration: ! Ersatz von Zellen nach natürlichem Verschleiß! (z. B. Blutzellen, Epithelzellen)! • Reparative, pathologische Regeneration:! Ersatz von Zellen nach pathologischem ! Zellverlust/Gewebezerstörung! Wundheilungsprozesse! KIassifikation der Gewebe nach Proliferationskapazität! 1. Labile Zellen/Gewebe kontinuierliche Zellerneuerung! 2. Stabile Zellen/Gewebe geringe Anzahl mitotischer Zellen,! Induktion bei Schädigung/Hormone! 3.Terminal Differenzierte Zellen/Gewebe keine mitotische Aktivität,! daher kein Zellersatz möglich! Proliferationskapazität verschiedener Gewebe I! 1. Labile Zellen/Gewebe kontinuierliche Zellerneuerung! • Knochenmark und lymphatisches System! • Epidermis (unterliegt natürlicher Abschilfung)! • Schleimhäute und Epithelien: ! - des Urogenitaltrakts ! (Umbau der Uterusschleimhaut während des Menstruationszyklus)! - des Respirationstrakts (z. B Bronchien)! - des Magendarmtrakts (z. B Dünndarmepithel, wird alle 7 Tage erneuert!)! - Sinnesepithelzellen (olfaktorische Neurone werden ca. alle 2-3 Monate erneuert)! Kontinuierliche physiologische Regeneration: z. B. Dünndarmepithel! Einlagiges Epithel des Dünndarms wird alle 7 Tage vollständig ersetzt! ! 4 Typen differenzierter Zellen:! • Absoptive Zellen: Saumzellen = Enterozyten (mit Mikrovilli zur Oberflächenvergrößerung, Aufnahme der Nahrungsbestandteile) Enterozyten! • Schleimsekretierende Becherzelle (rot) • Paneth Zellen: unspez Immunabwehr sekretieren Defensine (Abtötung von Bakterien) • Enteroendokrine Zellen (Peptidhormone, Serotonin) Stammzellen: am Kryptengrund! Abb. 22-19 Alberts! Kontinuierliche physiologische Regeneration: z. B Dünndarmepithel! Abb. 22-19 Alberts! Dysregulation der physiologischen Zellerneuerung! des Darmepithels! Fehlende Proliferation:! z. B LEF-1 und TCF Knockout Mäuse (Transkriptionsf. des Wnt-Signalwegs), ! lethal, da sich Darmepithel nicht regenerieren kann! Hyperproliferation:! z. B. bedingt durch Überaktivierung des Wnt-Signalwegs! führt zu Darmkrebs ! Wichtiger Signalweg der Zellproliferation: Wnt-Signalweg.! Wnt: löslicher Ligand, signalisiert über Rezeptoren LRP5/6 und frizzled (GPCR).! Wnt Signalweg steuert Genexpression und somit u. anderem die Zelladhäsion.! Intrazelluläres Schlüssemolekül des Signalwegs ist βCatenin, welches als Transkriptionsfaktor wirken kann.! In Abwesenheit von Wnt: β Catenin wird durch GSK3β (im Komplex mit APC) phosphoryliert.! Phospho-βCatenin ist instabil und wird im! Proteasom abgebaut.! Nettoeffekt: ohne Wnt Signal keine die Proliferation induzierende Genexpression! (e.g. myc bleibt abgeschaltet).! Wichtiger Signalweg der Zellproliferation: Wnt-Signalweg.! In Anwesenheit von Wnt:! Aktivierung von dishevelled, das seinerseits die GSK3β inhibiert.! Nicht phosphoryliertes β-Catenin ist stabil,! wandert in den Zellkern und aktiviert! zusammen mit LEF-1 nachgschaltete Gene,! z. B. das myc Oncogen.! Mutationen des APC-Gens beim Colonkarzinom! APC: Adenomatöse Polyposis Coli, APC-Gen mutiert in 8O % der Colonkarzinomfälle;! Polypenartigen Wucherungen des Darmepithels, die sich zum malignen Tumor! entwickeln können.! Mechanismus:! APC/β-Catenin-Bindung essentiell für die Phosphorylierung und somit! den Abbau von phosphoriliertem β-Catenin! β-Catenin wandert NICHT in den Kern, Genexpression bleibt reprimiert.! Onkogene Mutationen/Verlust des APC-Gens blockieren β-Catenin Bindung! Reduzierte Menge an β-Catenin-P, daher unvollständiger Abbau! β-Catenin wandert in den Kern (auch ohne Wnt-Signal), ! Derepression der Genexpression,! z. B vermehrte Transkription des myc Onkogens. ! normales APC wirkt als Tumorsupressorgen (wirkt Tumorbildung entgegen).! Sein Funktionsverlust (Inaktivierung beider Genkopien =Allele)! führt zur Tumorentwicklung! Proliferationskapazität verschiedener Gewebe II! 2. Stabile Zellen/Gewebe geringe Anzahl mitotischer Zellen,! Induktion bei Schädigung oder hormonell! • Leber (z. B. Regeneration bei partieller Hepatektomie Organspende)! • Endokrine Organe (Brustdrüse während Schwangerschaft, Lactation)! 3.Terminal Differenzierte Zellen/Gewebe keine mitotische Aktivität,! kein Zellersatz möglich! • fast alle Nervenzellen! Ausnahmen: ! - Regeneration der sensor. Neuronen des Riechepithels und der! ! Neurone des Bulbus Olfactorius ! !Neuronale Stammzellen kleiden Ventrikel aus (SVZ),! !Neuronale Vorläiuferzellen wandern ! !zum Bulbus Olfactorius (Riechhirn) ! - Stammzellen des Hippocampus ! Zellersatztherapien! • differenzierte Skelettmuskelfasern! (Satellitenzellen dienen als adulte Stammzellen, nur begrenzte Regeneration möglich)! • Zellen der Augenlinse! Morphologische Anpassungsreaktionen! Noxen! Adaptation! Kompensation! Zellschädigung! Resistenz! Zelltod! Adaptationsreaktionen: Atrophie! Adaptation: Reaktion auf physiologische und pathologische Reize, ! einschließlich vermehrte oder verminderte Belastung ! Atrophie: Rückbildung von Organen, Geweben, Zellen ! • unter Erhalt der ursprünglichen Form und Funktion! • evt. Ersatz des Parenchyms durch Bindegewebe und Fett! • Verminderung der Zellmasse! • Verminderung der Zellzahl! Ursachen der Atrophie! Verminderte Belastung/Unterfunktion! z. B. A. der Skelettmuskulatur durch Inaktivität („Gipsbein“)! Verminderte Blutversorgung! z. B. A. der Hepatozyten als Folge von Serum Amyloid A-Amyloidose! (SAA Akutphasenprotein, chron. Entzündungen ! amyloide Ablagerungen in den Gefäßen)! A. der Niere in Folge Arteriosklerose! Störung der Innervation! A. der Muskulatur bei Lähmungen ! z. B bei Polio: Vorderhornganglienzellen (Zellkörper der sensorischen Neuronen) werden durch Poliovirus zerstört.! Verminderte endokrine Stimulation! z. B. Hodenatrophie im Alter! Ursachen der Atrophie! Inanitionsatrophie (Hungeratrophie)! Unzureichende Nahrungsaufnahme ! (red. Nahrungszufuhr, red. Resorption)! Abnahme des subkutanen Fettgewebes! und der Skelettmuskulatur! Altersatrophie! Physiologischer Alterungsprozess, ! besonders betroffen: Gehirn, Leber, Herz, Haut ! Atrophiefolgen! Zelluläre Ebene! • Verminderung von Zellorganellen (ER, Mitochondrien)! • Erhöhter Abbau von Zellkomponenten in Lysosomen! • Ausbildung von Residualkörpern (Lipofuszin)! nicht vollständig abgebautes Zellmaterial, peroxidierte Lipide, braune Färbung des Gewebes.! Funktionelle Ebene! • Funktionelle und akute Belastbarkeit reduziert! z.B Knochenfrakturen,! oder reduzierte Leistungsfähigkeit des Gehirns! Gehirnatrophie bei Alzheimer Demenz! MRT Diagnostik: Atrophie des Hippocampus (Ammonshorn), ! ! !und Vergrößerung der Ventrikel! ! !als spezifischer. früher Marker für Alzheimer Demenz! In fortgeschrittenen Stadien: 30 % aller Neuronen sterben!!! Adaptationsreaktionen: ! Vergrößerung von Zellmasse, Gewebe, Organen! einfache Hypertrophie:! Vermehrung der Zellkomponenten! Numerische Hypertrophie,! = Hyperplasie:! Zunahme der Zellzahl! (nur bei mitotisch aktiven Zellen)! Ursachen der Hypertrophie I! Physiologisch: Erhöhte Belastung/Beanspruchung! z. B. H. der Skelettmuskulatur und des Herzmuskels! Hypertrophie durch Kraftraining! Ursachen der Hypertrophie II! Pathologisch: Erhöhte Belastung infolge eines Krankheitsprozesses! z. B. Linksherzhypertrophie bei Bluthochdruck! Herzmuskel muß gegen erhöhten ! peripheren Widerstand anpumpen! erhöhte Belastung führt zu einseitiger! Hypertrophie! z. B. Muskulatur der Harnblase zeigt Hypertrophie! bei Harnblasenentleerungs-Störungen! (z. B. nach Prostatavergrößerung mit Verengung der Harnröhre)! Hyperplasie! Übergang zw. Hypertrophie und Hyperplasie oft fließend! Beispiele physiologischer Hyperplasien:! Schwangerschaft: Hyperplasie von Gebärmutter, Brustdrüse! Altersbedingte benigne (gutartige) Prostatahyperplasie! ( Harnstau, häufige fast chronische Blaseninfekte)! hormonell bedingt: erhöhter Östradiolspiegel/reduz.Testosteronspiegel! Pathologische Hyperplasie! z. B. maligne (bösartige) Prostatahyperplasie ! (ab 70 J. häufigster Krebs des Mannes)! Hyperplasie der Schilddrüsenfolikel (Struma = Kropf),! in Folge Jodmagel (Bedarf: 150-200 µg/Tag)! Kompensationsversuch um reduzierte Hormonsyntheserate der Thyronine auszugleichen Knotenstruma von 580g! Normalgröße 20-25 g! Metaplasie! Ersatz eines diff. Zelltyps/Gewebes durch ein anderes diff. Gewebe! metaplastische Gewebe häufig stabiler, ! aber funktionell minderwertiger! Ursache von Metaplasien: z. B. chronische Irritationen und Entzündungen! Bindegewebsmetaplasie:! immature Fibroblasten können in ! verschiedene Bindegewebszellen u.a.! Knorpel und Osteoblasten differenzieren ! z.B. knöcherne Metaplasie bei! arterioskl. Gefäßveränderungen,! -Myositis ossificans! (Knochen innerhalb des Skelettmuskels) Plattenepithelmetaplasie:! Ersatz von Zylinderepithel durch geschichtetes Plattenepithel! Flimmerepithel! Metaplasie des respiratorischen Epithels! in Folge chronischer Bronchitis ! des Rauchers! Verlust des Flimmerepithels! Plattenepithel! Verlust der Reinigungsfunktion! der Bronchien! Böcker, Abb. 2-16 Metaplasie des Bronchialepithels !
