Infektionen in der Schwangerschaft
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Infektionen in der Schwangerschaft Querschnittsbereich 4: Infektion und Immunologie 5. Juli 2006 Infektionen in der Schwangerschaft Während der Schwangerschaft verlaufen einige Infektionen schwerer als üblich oder reaktivieren. • Physiologische Immunsuppression der Schwangeren • Veränderte Schleimhaut (Hormone) • Neue Infektionsorte: Fetus - Plazenta - Brustdrüsen • Plazentabarriere • Unreifes fetales Immunsystem Infektionen in der Schwangerschaft Fetus als Transplantat, das nicht abgestoßen werden darf • • • • • Fehlende bzw. geringe Expression von MHC-Molekülen in der Plazenta Maskierung von Antigen durch blockierende Antikörper Physiologische Immunsuppression der Schwangeren Hormonelle Umstellung Unterernährung (→ Schwächung des Immunsystems, Störung der Integrität der Epithelien, Verminderung des Stoffwechsels) Infektionen mit schwererem Verlauf in der Schwangerschaft Malaria Immunsuppression (zellulär) Virushepatitis (HEV) zusätzliche metabolische Belastung Influenza-Grippe erhöhte Mortallität während der Saison Poliomyelitis häufiger paralytischer Verlauf HIV-Infektion Immunsuppression: raschere Progession HPV-Infektion Immunsuppression: Progression VZV-Infektion Pneumonie, Enzephalitis Candidiasis Vulvovaginitis Listeriose grippeähnliche Erkrankung Kokkidioidmykose häufige Todesfälle (bes. USA, Südamerika) Reaktivierung von Virusinfektionen in der Schwangerschaft Polyomviren (JCV, BKV) Virusausscheidung im Urin CMV Virusausscheidung im Urin, im Zervixsekret, in der Muttermilch HSV verstärkte Virusreplikation in Zervix- und Vaginalschleimhaut EBV verstärkte Virusausscheidung im Oropharynx erhöhte Antikörpertiter Immunabwehr des Feten • Keine Synthese von IgM- und IgA-Antikörpern im 1. Trimenon • Keine Synthese von IgG-Antikörpern • Zelluläres Immunsystem kaum entwickelt • Unzureichende Zytokinproduktion Impfungen in der Schwangerschaft 1. Trimenon 2./3. Trimenon nein nein Lebendvakzine grundsätzlich z.B. BCG, MMR, Varizellen Gelbfieber Typhus, Cholera nur bei strenger Indikationsstellung wenn indiziert wenn indiziert Totvakzine Tetanus Diphtherie, Typhus Pertussis, Hib, Cholera Polio (IPV) FSME Influenza, HepA, HepB Tollwut postexpositionell wenn indiziert wenn indiziert nein nein ja ja nur bei strenger Indikationsstellung wenn indiziert wenn indiziert wenn indiziert (postexpositionell) Intrauterine Infektion (congenital infection) Perinatale Infektion Postnatale Infektion , Infektionsorte Infektionswege Intrauterine Infektion Maternale Infektion Maternale Virämie Fehlgeburt, Spontanabort, intrauteriner Fruchttod Fetale oder embryonale Infektion Angeborene Missbildungen mit und ohne Symptomen beim Neugeborenen Neugeborenes gesund Neugeborenes zunächst gesund, erst später Entstehung von Symptomen Infektionsrisiken während der Schwangerschaft Hämatogene (diaplazentare) Virusinfektionen Röteln Ringelröteln (Parvovirus B19) primäre CMV-Infektion HIV Varizellen LCMV-Infektion Peripartale/perinatale und aszendierende Virusinfektionen HBV-Infektion CMV-Infektion (Reaktivierung) HSV-Infektion Infektionswege bei Infektionen in der Schwangerschaft Virus transplazentar peripartal post partum CMV Rötelnvirus Parvovirus HSV VZV Coxsackie B-Virus HBV HIV (unbehandelt) (behandelt) ++ ++ ++ + + + ++ + ++ ++ + + ++ ++ (+) ++ (+) (+) + (+) ++ + + (+) Virusinfektion und Schwangerschaft Transmission 1. 2. 3. Trimenon Infektionsweg konnatal, neonatal Rötelnvirus +++ CMV + + + ++ +++ HSV (+) VZV + HBV HCV HIV + Coxsackie-/ ECHO-Viren (+) (+) + - (+) (+) (+) + - +++ ++ ++ (+) ++ +++ Virämie, transplazentar Virämie, transplazentar aszendierend (Amnion/Kind), Muttermilch aszendierend (Amnion/Kind) Virämie, transplazentar maternofetale Mikrobluttransfusion Schmierinfektion Infektionshäufigkeit Virus Häufigkeit betroffene Neugeborene Therapie Rötelnvirus 0.1 30 keine H IV 0.2 5 ART HBV 0.7 15 Simultanimpfung PVB19 0.1 10 Bluttransfusion 3 20 keine 10 10 keine 0.4 <2 HIG i.v., ACV CMV (primär) (reaktiviert) VZV Embryo- und Fetopathien, perinatale Infektionen Rötelnvirus CMV Parvovirus B19 (Frühgeborene! Zervikalsekret, Rötelnembryopathie Muttermilch) Embryopathie, seltener bei Reaktivierung Hydrops fetalis, Abort Masernvirus Mumpsvirus Coxsackievirus Abort, Totgeburt Aborte im 1. Trimenon Neugeborenen-Myokarditis VZV HSV EBV (Varizellenpneumonie der Schwangeren im 2. Trimenon) selten Embryopathie, Neugeborenen-Varizellen Herpes-Sepsis bei Primärinfektion fraglich HBV HCV HIV (Simultanimpfung!) perinatale Infektion perinatale (und intrauterine) Infektion intrauterine und perinatale Infektion (Stillen!) Zytomegalie bei Neugeborenen Schwangere mit höherem sozioökonomischem Status 50 % immun < 0,5 % Infektion bei Reaktivierung keine auffälligen Befunde bei Kleinkindern 50 % nicht-immun Schwangere mit niedrigerem sozioökonomischem Status 10 % nicht-immun 1-5% Primär-Infektion der Schwangeren in 30 % fetale Infektion in 20 % der fetalen Infektionen schwere Symptome bei Geburt 90 % immun 1,5 % Infektion bei Reaktivierung 0 - 1 % auffällige Befunde bei Kleinkindern Pränatale CMV-Infektion Vertikale Übertragung auf den Fetus >> Embryo Neugeborenes mit kongenitaler CMV-Infektion Systemerkrankung thromozytopenische Purpura, Hepatitis inapparent geringes Geburtsgewicht Residualschäden gesunde Hepatosplenomegalie Virusausscheider Gleichgewichtsstörungen Enzephalitis (Verkalkungen) Taubheit Mikrozephalie mentale Retardierung Hydrozephalus Paralysen, Konvulsionen Mikrozephalie, schwere psychomotorische Retardierung und Hepatospenomegalie bei Intrauteriner Zytomegalie Zytomegalievirus Mikrozephalie Übertragungswege der CMV-Infektion • intra-uterin: bei 30 % der infizierten Mütter (Primärinfektion) 7% der infizierten Kinder: Wachstumsverzögerung, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, Enzephalitis (in ca. 20 % letal), Mikrozephalie 15 % mit Spätschäden: Innenohr, ZNS • perinatal: Muttermilch, Sekrete im Geburtskanal → Pneumonie (insbesondere Frühgeborene) • postnatal: Speichel und sexuell Pränatales Infektionsrisiko mit CMV Schwangere seronegativ Schwangere seropositiv Infektionsrisiko der Mutter während Schwangerschaft ca. 5 % CMV-Reaktivierung in 10 –20 % während der Schwangerschaft ≥ 2 % der Feten werden infiziert < 1 % der Feten werden infiziert davon 10 % mit schweren Erkrankungen davon 1 % als Kleinkinder - Hepatitis klinisch auffällig mit - Pneumonie - Hörschäden - Myocarditis - psychomotorischen - ZNS: Mikrozephalie, spast. Lähmungen, Lähmungen Blindheit, Taubheit, Krampfanfälle CMV-Risiko in der Schwangerschaft Reakivierung Primärinfektion Häufigkeit während 10 % der Schwangerschaft 3% Schädigungsrisiko <5% für das Neugeborene 5-30 % Infektionsrisiko sub partu 10 % (10%) Maßnahmen keine Amniozentese Zytomegalie prä- und perinatal intrauterin ZNS-Schäden perinatal Krampfanfälle ZNS-Befall selten Mikrozephalie periventrikuläre Verkalkung Hydrozephalus spastische Parese Entwicklungsstörung Schwerhörigkeit weitere Organ- Hepatitis manifestationen Hepatospenomegalie Hyperbilirubinämie Thrombozytopenie häufig mit Purpur Chorioretinitis Bronchitis, Pneumonie Mononukleose Hepatitis Hepatosplenomegalie Thrombozytopenie häufig mit Purpura Pneumonie (auch atypisch) Mononukleose Parvovirus B19 Übertragung: Tröpfchen, kontaminierte Hände, Blutprodukte (selten) Ausscheidung: bis Exanthembeginn Durchseuchung: Häufigkeitsgipfel 5-15 Jahre, 40-60 % bei Erwachsenen Inkubationszeit: 12-17 Tage Klinik: meist (75%) inapparent oder respiratorischer Infekt Ringelröteln (Erythema infectiosum) - Ohrfeigengesicht, nach einigen Tagen girlandenförmiges Exanthem an Rumpf und Extremitäten - Dauer für Tage bis Wochen Komplikationen: Polyarthritis (selbstlimitierend) an Knie-, Fuß- und proximalen Interphalangeal-Gelenken selten: Enzephalitis, Myokarditis, fulminante Hepatitis -ssDNA-Virus, keine Hülle, ikosaedrisch Humanes Parvovirus B19 unbehülltes ssDNA, 5000 Basen hohe Stabilität und Resistenz: pH 3 - 9; 56°C / 60 min Rezeptor: P-Antigen (Erythrozyten-Vorläuferzellen, Endothelzellen Plazenta, fetale Leber- und Herzzellen) Transmissionsweg: Aerogen (Nasopharynx), latente Infektion eines Spenderorgans, kontaminiertes Blut (-produkte) Apoptoseaktivität vermutlich durch NS-Protein Ringelröteln Parvovirus B19 Komplikationen: Aplastische Krise (bei hämolytischer Anämie) Chronische Anämie (bei immundefizienten Kindern) bei Erstinfektionen in der Schwangerschaft: 35 % der Feten infiziert, allermeist klinisch stumm bis zu 6,5 % Abort (im 2.Trimenon) Hydrops fetalis ca. 1 % Diagnostik: Antikörper, PCR in Blut und Knochenmark DD: Erythema anulare, Erythema exsudativum multiforme, SLE, allergische Exantheme Therapie: i.a. symptomatisch, ggf. Transfusion (bei Hb < 8 g/dl) Prophylaxe: Expositionsprophylaxe Virologische Befunde bei Parvovirus B19-Infektion Parvovirus B19-Infektion (Pathogenese) Transmissionsweg: aerogen (Nasopharynx) Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie Exanthem, Erythem Arthralgie/Arthritis 6-10 Tage > 3 Wochen Virämie: 108-1014 Kopien/ml Folge von Immunkomplexablagerungen Diagnostik von Parvovirusinfektionen • Humorale und zelluläre Immunantwort • IgM/IgA: 10d bis 2m pi, kann sehr lange persistieren • IgG: lebenslang, bei chronischen Infektionen oft kein oder nur sehr niedriges IgG (therapeutisch HIG) • EIA, IFT und WB NS1 VP-N • PCR (NS1-Gen) VP-C VP-1S Parvovirus B19-Infektion (Pathogenese) Symptome als Folge von Wechselwirkung zwischen Virus, Wirt (Zielzelle) und Immunsystem • Knochenmarkdepression: früh (während Virämie) • Beendigung der Virämie: neutralisierende Antikörper • Hauptsymptome: Folge der Immunreaktion, Koinzidenz mit Immunkomplexbildung Parvovirus B19-Infektion (persistierende Infektion) Führendes Symptom: Anämie • Kongenitale Immundefizienz (Nezelof) • Kinder mit lymphoblastischer Leukämie u.a. • AIDS • Organtransplantatempfänger Parvovirus B19-Infektion (Klinische Erscheinungsbilder) Erythema infectiosum (sog, Fifth disease, Ringelröteln) Arthralgie/Arthritis: (Erwachsene >> Kinder; DD: RA) Benigne Lymphadenopathie Transiente aplastische Krise (mit hoher Virämie) z.B. bei hämolytischer Anämie, Sphärozytose, Sichelzellanämie, Thalassämie PVB19-Infektion in der Schwangerschaft • Abortrate 12-16% • 9% Fetopathie bei Transmissionsrate 33% • 10% aller nonimmune Hydrops fetalis - typische zytopathische Veränderungen der Erythroblasten - Leukoerythroblastose in der Leber - Virusantigen- und DNA-Nachweis (Leber) • keine gesicherte Embryopathie nach PVB19 Allgemeine Hinweise für PCR-Anforderungen • Material: – Serum (10ml Monovette) – ggfs. Knochenmark, Fruchtwasser (5ml), Liquor (2ml), Biopsieproben – auch Autopsiematerial möglich • Transport/Lagerung: – Freisetzung von Störfaktoren der PCR aus Untersuchungsmaterial • Inhibitoren der PCR: – Heparin – Hämoglobin – endogene Nukleasen Parvovirus B19-Infektion (intrauterine Infektion) Hydrops fetalis • nicht immunologisch bedingt • Folge einer schweren Anämie - Leukoerythroblastose - Eisenablagerung in der Leber - typischer virusbedingte zytopathische Veränderungen der Erythroblasten - Nachweis von Virus-Antigen und -DNA (z.B. in der Leber) Parvovirus B19-Infektion (intrauterine Infektion) • Endothelzellschädigung assoziiert mit T-Zellinfiltraten • Fehlbildungen am Auge • Herz- und Skelettmuskeldegeneration • Virales Antigen und Virus-DNA in multiplen Organen (Herz, Leber, Gehirn, Milz, Thymus, Knochenmark) • Thrombozytopenische Purpura • Pure red cell anaemia (PRCA) Rötelnvirus Übertragung: Tröpfcheninfektion und vertikal Infektiösität: 1 Woche vor bis 1 Woche nach Exanthemausbruch Inkubationszeit: 14-21 Tage Klinik: bis 50 % asymptomatisch Lymphknotenschwellungen, Fieber, Exanthem Komplikationen: transiente Polyarthalgie/-arthritis (Finger & Knie) Thrombozytopenie (1:3.000), Enzephalitis (1:6.000), PRP; Embryopathie (Infektiösität bis 1 Jahr) Diagnose: Serologie, ggf. PCR (Amnionflüssigkeit, Urin) Prophylaxe: Impfung mit 12 und 24 Monaten Mutterschafts-Vorsorgeuntersuchung Organmanifestationen der Rötelnembryopathie • Mikrozephalie, zentrale Parese • Katarakt, Mikrophthalmus, Glaukom Retinopathie (Pseudoretinitis pigmentosa) • Herz- und Gefäßmißbildungen: Ductus arteriosus persistens, Septumdefekte • Innenohrschwerhörigkeit, Taubheit • Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie niedriges Geburtsgewicht Wachstumsretardierung (verkalkte Metaphysen) Purpura Pneumonie Virusaussscheidung im Urin (Virurie) Gregg‘sche Trias: Auge, Ohr, Herz Organmanifestationen bei Rötelnembyopathie Rautenhirn Mittelhirn Vorderhirn Auge ZNS Mikrozephalie, mentale Retardierung Auge Katarakt, Mikrophthalmie Ohr Innenohrschwerhörigkei (Corti’sches Organ) Herz Ductus arteriosus apertus, Ventrikel-Septum-Defekt Ohr Arm Herz Leber Hepatosplenomegalie, & Milz trombozytopenische Purpura, Anämie Nabelschnur Bein geringes Geburtsgewicht Wachstumsverzögerung erhöhte Kindersterblichkeit Rötenembryopathie (CRS)-Risiko Rötelninfektion der Schwangeren Gestationswoche Häufigkeit -4 bis -6< 4 % 1-6 7-9 10 - 12 13 - 16 17 - 21 (sehr selten) 56 % 25 % 15 % < 10 % < 5 % späte Hörschäden? vorübergehende postnatale Entwicklungsstörung? 22 - 40 <2% Katarakt bei Rötelnembryopathie Rötelnembryopathie Thrombozytopenische Purpura Pathogenese von Röteln in der Schwangerschaft Impfung Reinfektion Organe, Haut Leber LN Milz Makrophagen X X primäre Virämie X X X sekundäre Virämie Plazentabarriere X CRS RES Röteln-Epidemiologie Impfung zugelassen Rötelnfälle pro 100.000 Einwohner 24 21 18 Rötelnfälle insgesamt 15 10 12 9 Rötelnfälle im Alter von ≥ 15 Jahren 6 4 3 2 Rötelnembryopathie 0 0 1961 1969 1981 1993 CRS-Fälle pro 100.000 Geburten 18 27 Rubella virus exposure or infection with or without characteristic symptoms Screening assay: IgM +ve confirm by µ-capture assay E2 +ve and AVI >0.5 • no 1° infection • re-infection ? • IgM test result false reactive ? E2 - ve & AVI < 0.3 follow-up required AVI >0,3, <0.5 E2 +ve or -ve ask for follow-up sample • • 1° rubella • virus transmission to fetus ? • development of CRS ? suspect 1° infection false reactive IgM ? reinfection ? post-vaccination ? Further procedures in 1° rubella virus infection during pregnancy prenatal amniocentesis: PCR cordocentesis: fetal IgM , SP15 antibody postnatal, newborn Cord blood: IgM, PCR Serum: IgM, SP15 antibody Urine: virus isolation, PCR PBMCs: PCR asymptomatic late-onset disease negative results never preclude development of CRS CRS Intrauerine Infektionen Cytomegalievirus Konnatale Zytomegalie: Taubheit, mentale Retardierung Rötelnvirus Rötelnembryopathie: Greg’sche Trias Parvovirus B19 Hydrops fetalis HIV konnatale HIV-Infektion, AIDS Varizella-Zoster-Virus Hautnarben, Skelett- und ZNS-Defekte Treponema pallidum konnatale Syphilis (klassisch) Toxoplasma gondii konnatale Toxoplasmose Listeria monocytogenes konnatale Listeriose: Pneumonie, Sepsis, Meningitis Mycobacterium leprae konnatale Lepra (häufig wenn Mütter eine lepromatöse Lepra haben) Retinochorioiditis toxoplasmotica. Neben pigmentierten Netzhaut-/Aderhautnarben findet sich ein weißlich-gelber, frischer Retinochorioiditis-Herd, bedingt durch Toxoplasma gondii. Perinatale Infektionen Erreger Manifestation Symptome N.gonorrhoeae Konjunktiven Ophthalmia neonatorum C. trachomatis Konjunktiven, Atemwege Ophthalmia neonatorum neonatale Pneumonie HSV generalisiert Herpes neonatorum HBV Leber chronische Hepatitis HPV Atemwege Larynxpapillome? Streptokokken Atemwege E.coli etc. Sepsis Candida albicans Atemwege neonataler Mundsoor Neonatale Coxsackie-Myokarditis mit massiver Infektion (a) und Zell-zu-Zell-Ausbreitung (b) nach perinataler Infektion. In-situHybridisierung ikm autoptischen Herzen. Infektionsmodus: Schmierinfektion Medizinisch wichtige Chlamydien-Spezies Spezies Serotyp natürl. Wirt C.trachomatis A-C D-K L1-L3 Mensch Mensch Mensch Symptome Trachom Urethritis, Zervizitis, Proktitis, Konjunktivitis, neonatale Pneumonie Lymphogranuloma venereum C. psittaci Vögel, Säuger Pneumonie C. pneumoniae Mensch akute Atemwegserkrankung Chlamydien-Einschlußkörper in McCoy-Zellen. Anfärbung mit Jod, Braunfärbung durch hohen Glykogengehalt. Chlamydia trachomatis: Symptome und Komplikationen Infektion bei Symptome Komplikationen Männern Urethritis, Epididymitis, Proktitis, Konjunktivitis systemische Infektion Mb. Reiter (Urethritis, Konjunktivitis, Polyarthritis, Hautläsionen) Frauen Urethritis, Zervizitis, Bartholinitis, Salpingitis Konjunktivitis ektope Schwangerschaft Infertilität systemische Infektion: Perihepatitis, Arthritis, Dermatitis Neugeborene Konjunktivitis intersitielle Pneumonie Lebenszyklus von Chlamydien EB, Elementarkörperchen; RB, Retikulärkörperchen Lokale und systemische Ausbreitung der Gonokokkeninfektionen im Körper und ihre Komplikationen (a) Perinatale Infektionen (a) Staphylokokken-Infektion (scalded skin syndrome) mit großflächigen Epidermisdefekten (b) Ophthalmia neonatorum, Gonokokkeninfektion: Symptombeginn 2-5 Tage nach Geburt, Ödem und Entzündung sind stärker ausgeprägt als bei Chlamydieninfektionen (c) Tetanus: Risus sardonicus bei einem Neugeborenen (b) (c)
