Hepatitis C-Infektionen: Diagnose

Medizin
Hepatitis C-Infektionen: Diagnose-Defizit und hohe Dunkelziffer
Prof. Dr. Claus Niederau, Katholische Kliniken Oberhausen, St. Josef-Hospital, Oberhausen
Gründe für eine HCV-Übertragung
waren vor 1992 überwiegend kontaminierte Injektionen, medizinische Eingriffe
und Blutprodukte. Seit der Identifikation
des HCV 1989 und der Verfügbarkeit
eines Antikörpertests ab 1992 reduzierte sich die iatrogene Ausbreitung in
den Industrieländern drastisch. Heute
geschehen die meisten Neuinfektionen
im Rahmen des i.v. Drogenkonsums. Die
Neuerkrankungsrate geht zurück, die
Folgeerkrankungen der schon infizierten
Personen werden dagegen in den nächsten Jahren zunehmen. Bei etwa 20 % der
chronisch HCV-Infizierten bildet sich
eine Leberzirrhose, die ihrerseits ein
HCC-Risikofaktor ist. Schon heute geht
ein großer Teil der Zirrhosen, HCC und
Lebertransplantationen auf das Konto der
Hepatitis C. Allein in den USA werden in
den nächsten 40 – 50 Jahren fast 2 Millionen HCV-Patienten eine Zirrhose entwickeln 4), etwa 400 000 ein HCC 4 – 7). Und
etwa 1 Million Personen werden an HCVassoziierten Komplikationen sterben 7 – 8).
Unterschätzte Prävalenz
Die Daten aus dem US-amerikanischen
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), die einen reprä14
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013
corbis
Jährlich infizieren sich weltweit 3 – 4 Millionen Menschen mit dem Hepatitis
C-Virus (HCV). Die Infektion zeigt eine
hohe Chronifizierungsrate, sie zählt daher
zu den wichtigsten Leberkrankheiten.
Etwa 150 Millionen Menschen tragen
HCV-bedingt ein erhöhtes Risiko für eine
Leberzirrhose und ein hepato-celluläres
Carcinom (HCC) 1 – 3). In vielen Ländern
gibt es hochwertige diagnostische Tests
sowie Leitlinien zur HCV-Testung der Allgemeinbevölkerung und zum Screening
von Risikogruppen. Doch in der Praxis
mangelt es häufig an der konsequenten
Umsetzung oder ausreichenden Kenntnissen der Ärzte. Daher liegt die Dunkelziffer chronischer HCV-Infektionen extrem hoch – vermutlich sind es um die
80 % ! Diese Zahl alarmiert auch deshalb,
weil hochwirksame Medikamente zur
Heilung oder Verringerung der Spätfolgen
zur Verfügung stehen.
sentativen Querschnitt der Allgemeinbevölkerung zeigen, beziffern die Prävalenz
der HCV-Infektion (anti-HCV positiv)
auf 1,5 –1,7 %. Vermutlich jedoch ist dieser Wert um 1 Million chronisch Infizierter unterschätzt, da Risikogruppen wie
Inhaftierte und Obdachlose nicht eingeschlossen waren 9). In Europa leiden etwa
9 Millionen Menschen an einer chronischen Hepatitis C 10). Die HCV-Prävalenz
(anti-HCV positiv) schwankt von 0,4 %
(Schweden, Deutschland, Niederlande)
über 2 – 3 % (Mittelmeerländer) bis > 20 %
in einigen Regionen Süd-Europas 11, 12).
Nach Angaben des RKI gehört Deutschland mit 0,4 % zu den Niedrig-Prävalenzregionen, allerdings werden die eigenen
Zahlen kritisch kommentiert 13), da z.B.
Risikogruppen wie Drogenabhängige,
Inhaftierte und Migranten in bisherigen
Studien unterrepräsentiert waren. Neuere
Untersuchungen lieferten folgende Daten:
OIn einem Hamburger Labor wiesen
12,9 % der unselektierten Blutproben
eine erhöhte GPT auf, 6,3 % davon
waren anti-HCV positiv. In der Kontrollgruppe mit normaler GPT dagegen
lag dieser Anteil bei nur 1,7 % 14).
OIn den Jahren 2008 – 2009 wurden an
der Berliner Charité 13 328 Patienten
der Notaufnahme auf eine HCVInfektion untersucht. 66 % der Patien­
ten hatten erhöhte Transaminasen
und 2,5 % waren anti-HCV-positiv 15).
ONoch häufiger ließ sich eine HCVInfektion beim Screening von Migranten in 16 Hamburger Praxen und
5 Klinikambulanzen diagnostizieren:
die Prävalenz von anti-HCV betrug
5,8 % (Praxen) bzw. 6,3 % (Ambulanzen) 16).
OBei i.v. Drogenabhängigen ist die Prävalenz um ein Vielfaches höher – in einer
Untersuchung betrug die HCV-Rate in
Berlin 53 % und in Essen 80 % 17)!
Klare Screeningempfehlungen
Die Suche nach einer HCV-Infektion ist
mit der Antikörpermessung einfach und
verlässlich, so dass dieser Test bei immunkompetenten Personen in der Praxis ausreicht. Mit dem Antikörpertest erkennt
man etwa 99 % der HCV-Infektionen.
Nur bei Immungeschwächten oder in frühen Phasen der akuten Infektion findet
man eine positive HCV-RNA ohne Antikörpernachweis. Der Immunoblot hat für
die klinische Praxis keine Bedeutung. Bei
allen Patienten mit nachgewiesenem anti-
HCV sollte ein entsprechender RNA-Test
durchgeführt werden. Dadurch lässt sich
eine replikative Infektion von einer ausgeheilten Infektion bzw. einem unspezifisch
positiven Antikörperbefund abgrenzen.
Verschiedene Leitlinien 18, 19) und auch
das Robert-Koch Institut (RKI) 20) geben
bezüglich der Testung auf HCV-Infektion
folgende Empfehlungen ab:
OIn der Allgemeinbevölkerung sollten
(auch nur geringfügig) erhöhte Transaminasen (GPT) Anlass zur spezifischen Antikörper-Diagnostik sein.
OFür Risikogruppen ist ein HCV-Screening auch bei normalen Leberwerten
obligat.
Zu den typischen HCV-Risikogruppen
gehören
OPatienten, die vor 1992 Blutprodukte
erhalten haben
ODialyse-, Hämophilie- und transplantierten Patienten
Oi.v. Drogenkonsumenten
OPersonen aus Ländern mit endemischer Häufung der Hepatitis
Mangelnde Umsetzung
Die Screening-Empfehlungen der aktuellen deutschen S3-Leitlinie (Tab.) werden derzeit nur unzureichend umgesetzt. Besonders Migranten aus Ländern
mit hoher Hepatitis-Prävalenz sind in
Deutschland eine wichtige Zielgruppe
für systematisches Screening – auch
ohne Symptome und mit normalen
Leberwerten 13, 19). In zwei epidemio­
logischen Studien z.B. stammten nur
etwa 2/3 der in Deutschland lebenden
Hepatitis C-Patien­
t en gebürtig aus
Deutschland 21, 22). Das Screening dieses
Risikokollektivs hat sich als kosteneffektiv erwiesen 23). Bei i.v. Drogenabhängigen ist die Evidenz für ein HCV-Screening aufgrund der sehr hohen Prävalenz
noch klarer.
Die konsequente Umsetzung von Empfehlungen scheitert auch an mangelnden
Kenntnissen z.B. auf Seiten von Ärzten.
In der Praxis des Hausarztes sind erhöhte
Leberwerte „an der Tagesordnung“. In
einer bundesweiten Studie lagen dort
13,5 % aller GPT-Werte über dem Normwert 24). Lange Zeit galten leicht erhöhte
Transaminasen aber als „Kavaliersdelikt“, ohne Konsequenzen. Eine Ana-
lyse im hausärztlichen Bereich zeigte,
dass etwa 60 % der Hausärzte maximal
fünf Anti-HCV-Tests pro Jahr, mehr als
30 % überhaupt keinen Test durchgeführt haben 25). Erhöhte Leberwerte gehören jedoch abgeklärt, da sie nicht
„automatisch“ durch Alkoholkonsum
oder Leberverfettung entstehen 20).
Eine HCV-Diagnostik mit Bestimmung von antiHCV sollte erfolgen bei:
- Personen mit erhöhten Transaminasen und / oder
klinischen Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen
Lebererkrankung unklarer Genese
- Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992)
- Transplantatempfängern
- Hämodialyse-Patienten
- aktiven und ehemaligen i. v. Drogenkonsumierenden
- Insassen von Justizvollzugsanstalten
- HIV- und / oder HBV-Infizierten
-H
aushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCVInfizierter und Kindern HCV-positiver Mütter
-P
ersonen mit Migrationshintergrund aus Regionen
mit erhöhter HCV-Infektionsrate,
-m
edizinischem Personal
-B
lut-, Organ- und Gewebespendern
- jedem, der eine entsprechende Untersuchung
explizit wünscht (incl. adäquater Beratung)
Tab.: Screening-Empfehlung der aktuellen
deutschen S3-Leitlinie (modifiziert aus 19)
Die Bereitschaft von Hausärzten zur
Anforderung eines Antikörpertests korreliert mit der Höhe der GPT: Sie ist am
größten bei GPT-Konzentrationen über
dem Dreifachen des oberen Normwertes.
Dieses Vorgehen entspricht jedoch nicht
der medizinischen Realität. In einer prospektiven Untersuchung von 192 Hausarztpraxen lag die tatsächliche Zahl der
positiven HCV-Tests in der Gruppe mit
sehr hohen Leberwerten relativ niedrig 24). Demgegenüber können chronische
Lebererkrankungen mit normalen Transaminasen einhergehen und trotzdem in
eine Zirrhose münden. Auch die Symptomatik bei HCV-Infektion ist nicht eindeutig; das ergab eine Fragebogenanalyse
bei in Deutschland lebenden Patienten 26):
Etwa 30 % aller Personen mit chronischer
Hepatitis C waren asymptomatisch, ca.
60 % gaben nur unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit, Konzentrationsschwäche und Oberbauchbeschwerden
an. Bei Risikopersonen sollte daher auch
der Hausarzt unabhängig vom GPT- und
Beschwerdestatus eine HCV-Antikörpertestung veranlassen.
Mangelhafte Umsetzung und Kenntnisse
im Kontext der HCV-Diagnostik resultie-
ren in einem unzureichenden Screening.
Dies erklärt, warum so wenige HCVInfizierte von ihrer Infektion wissen. Im
Jahr 2011 hat das RKI 127 infektiöse Erreger hinsichtlich der Bedeutung für
die nationale Surveillance publiziert:
HCV erhielt den Rang 5 und gehört
damit in die Gruppe mit der höchsten
Priorität 27). Dieser enormen medizinischen und ökonomischen Bedeutung
der Hepatitis C muss in der täglichen
Praxis mehr Rechnung getragen werden.
Innerhalb Europas haben bisher nur
Frankreich und Schottland ein nationales
Programm, um das Hepatitis-Screening
in Risikogruppen zu verbessern 10).
Screening „Birth-Cohort“
Das „Center for Disease Control and
Prevention“ (CDC) in den USA hat im
Jahre 2012 die Screening-Empfehlung
auf die sogenannte „Birth-Cohort“
ausgeweitet 28). Es handelt sich um die
Geburtsjahrgänge 1945 bis 1965, bei
denen – aufgrund der vielfältigen iatrogenen Infektionsquellen vor 1990 – die
Prävalenz der chronischen Hepatitis C
bei > 3 % und damit im Vergleich zu
anderen Jahrgangsstufen 5-fach höher
liegt. Wie bei den anderen Risikogruppen soll innerhalb der „Birth-Cohort“
jede Person einmal auf HCV getestet
werden. Das Screening ist auch ökonomisch sinnvoll: die Kosten liegen bei
15.000 – 39.000 US-$ pro gewonnenem
Lebensjahr und damit in der Größenordnung anderer Vorsorgemaßnahmen
wie der präventiven Koloskopie und der
Mammographie 29, 30).
In Deutschland fehlen zwar verlässliche Zahlen zur HCV-Prävalenz in einer
„Birth-Cohort“, vermutlich aber sehen
die Daten zur Häufigkeitsverteilung in
unterschiedlichen Altersgruppen ähnlich
aus, zumal in anderen europäischen Ländern eine entsprechende „Birth-Cohort“
nachgewiesen wurde 31, 32). Da in Deutschland die HCV-Prävalenz insgesamt wahrscheinlich niedriger liegt als in den USA,
sind weitere Studien erforderlich und die
amerikanischen Richtlinien nicht einfach übertragbar. Zumindest aber sollten
in Deutschland die jetzigen Empfehlungen zum Screening von Risikogruppen
umgesetzt werden (Tab.), um die hohe
Dunkelziffer unerkannter Infektionen
zu senken. Das ist sehr oft nicht der Fall:
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013
15
verschiedene Untersuchungen beziffern
die tatsächliche HCV-Testung in Risikokollektiven auf 17 – 87 % 33, 34).
Hohe Dunkelziffer bekämpfen
Die bisherigen Screening-Strategien hatten weltweit keine erkennbare Wirkung
auf die hohe Dunkelziffer bei HCV-Infektionen
OIn den USA wissen 45 – 85 % der Infizierten nichts von ihrer Infektion 35 – 38).
OIn Europa kennen bis zu 90 % der
HCV-Infizierten ihren Infektionsstatus nicht 39).
ODie Rate unerkannter HCV-Infektionen
liegt in der Gruppe der i.v. Drogenabhängigen schätzungsweise bei 72 % 40).
Nationale Screening-Programme sind
essenziell, einerseits um die Virusaus-
breitung zu stoppen, andererseits, um
infizierte Personen über ihren Status
aufklären und ihnen eine adäquate
Therapie anbieten zu können. Die antivirale Therapie bei HCV-Infektionen
verringert das Risiko von Leberzirrhose, -karzinom, -transplantation und
Tod deutlich. In einer Studie mit 16 864
HCV-Patienten war die Ausheilung der
Infektion (Sustained Virologic Response / SVR) mit einer Halbierung der
Mortalität und einer deutlichen Reduktion des HCC-Risikos assoziiert 41). Die
diagnostischen und therapeutischen
Voraussetzungen zur Bekämpfung der
HCV-Infektion und ihrer Folgen stehen
zur Verfügung – die offiziellen Empfehlungen müssen allerdings auch konsequent und kompetent in der täglichen
Praxis umgesetzt werden!
Literatur
Die umfangreiche Literaturliste ist über die Redaktion
erhältlich.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Claus Niederau
Katholische Kliniken Oberhausen gem. GmbH
St. Josef-Hospital
Klinik für Innere Medizin
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg-Essen
Mülheimer Straße 83
46045 Oberhausen
[email protected]
Medizin – Für Sie gelesen
Patienten mit chronischer Hepatitis B
(CHB) tragen ein erhöhtes Risiko für
Leberzirrhose und Leberzellkarzinom
(HCC). Serumkonzentrationen der Hepatitis B Virus-DNA (HBV-DNA) und des
Hepatitis-B-Antigens (HBsAg) sind für die
Diagnose und Therapiesteuerung von
CHB etablierte Marker. Sind sie auch
prognostisch relevant? Diese Frage
beantwortete die große Kohortenstudie REVEAL*-HBV. 2006 beschrieben die Autoren bereits einen deutlichen Zusammenhang zwischen erhöhter HBV-DNA und der HCC-Inzidenz 1).
Neuere Daten identifizierten zusätzlich
HBsAg als unabhängigen Risikofaktor
für die Entwicklung eines HCC 2). Danach
können HBsAg-Tests bis dato „unsichtbare“ Gefahren identifizieren, denn
auch bei niedrigen HBV-DNA-Werten
besteht ein gewisses HCC-Risiko. Vor
allem für Patienten mit niedriger viraler
DNA im Serum ist HBsAg als komplementärer Prognosemarker von klinischer
Bedeutung.
Weltweit sind mehr als 350 Millionen
Menschen mit dem Hepatits B Virus
infiziert. Langzeitfolgen wie Leberzirrhose oder HCC betreffen schätzungsweise 25 – 40 % der chronisch Infizier16
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„Unsichtbare“ Gefahr für die Leber?
ten. Kommerziell verfügbare Methoden
zur Quantifizierung von HBV-DNA und
HBsAg unterstützen die Diagnose und
die Therapiesteuerung. Besitzen diese
Marker auch einen klinischen Wert für
die Risikostratifizierung hinsichtlich
HCC? Mit dieser Fragestellung beschäftigte sich die seit 1991 laufende REVEALHBV-Studie aus Taiwan. Ihre Daten
spiegeln den „natürlichen“ Krankheitsverlauf wider, da keine therapeutischen
Interventionen erfolgten.
Risikofaktor HBV-DNA
In einem Kollektiv aus 3 653 CHB-Patien­
ten – bis 2003 ohne Zugang zu therapeutischen Maßnahmen – wurde über
13 Jahre die HCC-Inzidenz beobachtet
und in verschiedenen Studiengruppen
miteinander verglichen 1). Maßgeblich
für die Gruppenzuteilung war die Ausprägung folgender HCC-Risikofaktoren:
Geschlecht, Alter, Nikotin- und Alkoholkonsum, Konzentration der Transaminasen, HBe-Antigen-Status, bestehende
Leberzirrhose sowie Konzentration der
HBV-DNA (gemessen mit dem COBAST
AMPLICOR HBV Test Kit von Roche aus
tiefgefrorenen Proben vom Beginn und
vom Ende der Studie).
Das Ergebnis war ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen HBVDNA und HCC:
OVerglichen mit Patienten ohne detektierbare HBV-DNA (d. h. unter 300 Kopien/
ml), lag das HCC-Risiko bei HVBDNA-Konzentrationen > 104 Kopien/ml
etwa 3-fach und bei > 105 Kopien/ml
etwa 10-fach höher. Bei HBV-DNAWerten < 104 Kopien/ml ließ sich dagegen kein größeres Risiko erkennen.
OHohe HBV-DNA-Titer korrelieren
häufig mit anderen oben genannten
Risikofaktoren. Daher wurde die
Unabhängigkeit des molekularen Markers hinsichtlich HCC-Risiko geprüft
und auch bestätigt: Verglichen mit
Patienten ohne detektierbare HBVDNA lag das angepasste HCC-Risiko
bei HVB-DNA-Konzentrationen > 104