Labormedizinische Aspekte wichtiger Infektionen im

Fortbildung
Mütterliche Infektionen mit dem Risiko der
prä- und perinatalen Übertragung – Teil I
Labormedizinische Aspekte wichtiger
Infektionen im Überblick
Gisela Enders
Im Rahmen der Schwangerschaftsbetreuung muss der Gynäkologe
verschiedene pränatal und perinatal übertragbare Infektionen
berücksichtigen, z.B. Röteln, Hepatitis B, Cytomegalie und
Toxoplasmose. Um mögliche Folgen für den Feten abzuwehren,
heißt es, diese Infektionen zu erkennen bzw. wenn nötig zu
intervenieren. Das geht nicht ohne entsprechende labormedizinische Diagnostik. Teil I des Artikels startet mit der Röteln- und
Hepatitis-B-Infektion. Die Fortsetzung zu Cytomegalie und
Toxoplasmose lesen Sie in Ausgabe 01/2006.
durchgeführt. Für die Toxoplasmose wird
ein Screening in den westlichen Bundesländern zwar seit mehr als zwei Jahrzehnten diskutiert, aber weitgehend abgelehnt,
während in den ostdeutschen Bundesländern bis zur Wiedervereinigung ein
obligatorisches Screening vorgeschrieben
war und auch heute noch inoffiziell praktiziert wird. Ein Antikörper-Screening in
der Frühschwangerschaft für die Cytomegalie, die derzeit bedeutendste Infektion in der Schwangerschaft, wurde bisher nicht in Betracht gezogen (Enders
2003).
Foto: Prof. G. Enders
Infektionsdiagnostik in der Schwangerschaft und beim Neugeborenen
Zeitgerecht entnommene Blutproben –
die Basis einer sicheren Serodiagnostik.
I
n der Mutterschaftsvorsorge sind in
Deutschland Untersuchungen für
fünf schwangerschaftsrelevante Infektionen obligatorisch (Tab. 1). Diese werden mit verschiedenen Testmethoden
38
In Hinblick auf das diagnostische Vorgehen bei der schwangeren Frau, beim
Feten sowie beim Neugeborenen sind für
eine gezielte Labordiagnostik anamnestische Angaben zur Schwangeren und
auch zum Neugeborenen äußerst hilfreich. Um Auffälligkeiten beim Fetus zu
erkennen bzw. auszuschließen, ist in
Deutschland das Ultraschallscreening der
DEGUM-Stufe 1 dreimal in der Schwangerschaft obligatorisch. Bei auffälligem
Befund wird die Schwangere zur Ultraschallkontrolle der DEGUM-Stufe 2/3
in ein pränataldiagnostisches Zentrum
überwiesen. Dort kann – wenn nötig –
auch eine invasive Pränataldiagnostik
durchgeführt werden.
Für die Mehrzahl der schwangerschaftsrelevanten Infektionen steht heute eine treffsichere Serodiagnostik in Form
sogenannter Basis- und Zusatztests zur
Verfügung. Während in der Schwangerschaft die serologische Diagnostik vorrangig ist, steht bei der invasiven Pränataldiagnostik der Erregernachweis im
Vordergrund. Dieser wird heute weitgehend mit molekularbiologischen Verfahren (Polymerase-Kettenreaktion, PCR)
durchgeführt. Mit letzteren sind – im
Vergleich zu den konventionellen Techniken, z.B. der Erregeranzucht – die
Befunde innerhalb von einem bis zwei
Tagen nach Probeneingang verfügbar.
Bei der Befundbewertung sowie bei
prognostischen Hinweisen zum Schwangerschaftsausgang muss aber stets auf die
Grenzen der jeweils angewandten Methode hingewiesen werden.
Bei Neugeborenen mit klinischen
Auffälligkeiten, besonders bei fehlenden
oder unvollständigen anamnestischen
Angaben, wird die sogenannte STORCHDiagnostik (Syphilis, Toxoplasmose, other
infectious organisms [z.B. Varizellen,
Parvovirus B19], Röteln, Cytomegalie,
Herpes simplex/Hepatitis/HIV) mittels
Erreger- und/oder IgM- und IgA-Antikörpernachweis durchgeführt (Klein u.
Remington 2001).
Diese Untersuchungen sollten möglichst sofort nach Geburt oder innerhalb
der ersten 14 Tage erfolgen. Nur so kann
eine pränatale von einer frühpostnatalen
Infektion unterschieden werden. Anhand
des Nachweises von IgG-Antikörpern zum
Ende des ersten Lebensjahres kann man
z.B. bei Röteln und Toxoplasmose auf
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005
Tabelle 1
Obligatorisches Infektionsscreening im Rahmen der
Mutterschaftsvorsorge in Deutschland
Infektion
Trimenon
Test
spez. Nachweis von
seit
Syphilis
1. Trim.
[3. Trim.]
TPPA
TPHA
Gesamt-AK
~1950
Röteln
1. Trim.
HAH
EIA
EIA
Gesamt-AK
IgG-AK
IgM-AK (unter best.
Voraussetzungen)
~1972
~1982
Hepatitis B [1. Trim.]
3. Trim.
EIA
EIA
HBsAg
(wenn pos., dann
Anti-HBC-gesamt
und IgM-AK)
selektiv seit 1987/90;
obligatorisch seit 1994
HIV 1,2
1. Trim.
[3. Trim.]
HIV-EIA
(= Suchtest d.
4. Generation)
Gesamt-AK
und p24-Ag
1987/88
seit 1990 vermehrt;
mit Einverständnis der
Schwangeren
Chlamydia
trachom.
1. Trim.
[3. Trim.]
SDA (strand
displacementamplification)
DNA
4/1995
[ ] = bei Risikofaktoren zusätzlich zu empfehlen
eine pränatale Infektion, bei Cytomegalie auf eine prä- oder frühpostnatal erfolgte Infektion schließen. Bei Hepatitis
B ist eine solche Schlussfolgerung aufgrund
der im 2. Lebensmonat beginnenden
Grundimmunisierung mit dem Hepatitis-B-Impfstoff nicht möglich.
Röteln: Labormedizinische Aspekte
Von allen Infektionen in der Schwangerschaft waren und sind die Röteln wegen
ihrer hohen Missbildungsrate besonders
gefürchtet. Die Übertragung des Erregers
erfolgt durch Tröpfcheninfektion. Die
Infektion ist mit Exanthem vergesellschaftet und verläuft bei Kindern oft
subklinisch und unerkannt.
So ist das Hauptrisiko für das Vollbild
der Rötelnembryopathie (RE) (klassisches
Rubella-Syndrom: Herzmissbildungen,
Augendefekte, Hördefekte; erweitertes
Rubella-Syndrom) mit bis zu 90 Prozent
auf akute Röteln in der 1. bis 10. Schwangerschaftswoche (SSW) begrenzt, zwischen
der 11. und 17. SSW kommt es in etwa
20 Prozent zu RE-Einzelmanifestationen,
vor allem von Hördefekten (Miller et al.
1982). Nach eigenen Untersuchungen
sinkt das Risiko für Hördefekte ab der
11. bis zur 17. SSW von 20 auf 8 Prozent.
Es gilt also, eine primäre Rötelninfektion
in den ersten 17 SSW zu diagnostizieren,
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005
um evtl. über eine invasive pränatale Diagnostik eine fetale Infektion nachzuweisen oder auszuschließen.
Derzeit liegt die Seronegativrate für
Röteln bei Frauen im gebärfähigen Alter
und bei Schwangeren in Deutschland bei
nur ca. 2 bis 3 Prozent, im Vergleich zu
11 Prozent im Jahr 1982 (Daten Labor
Enders). Damit ist das Risiko, an akuten
Röteln in der Schwangerschaft zu erkranken, stark gesunken und infolgedessen
auch das RE-Risiko. Die RE-Inzidenz
beträgt in Deutschland zurzeit 0,1/100.000
Lebendgeburten (Feb. 2005). Die Rötelnembryopathien (RE) waren schon vor
Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes
2001 meldepflichtig. Wie man weiß,
wurden und werden aber bis heute nicht
alle RE-Fälle gemeldet – vor allem die
nicht, bei denen RE-bedingte Hördefekte erst sehr spät erkannt werden.
— Screening in der
Mutterschaftsvorsorge
Laut Mutterschaftsrichtlinien (letzter
Stand vom 2003) muss bei der Erstuntersuchung im 1. Trimenon vom Frauenarzt die Anamnese der Schwangeren
erfragt und die Impfdokumente gesichtet
werden. In Deutschland wird zur Bestimmung der Rötelnimmunitätslage zur Zeit
noch der Hämagglutinationshemmtest
(HAH) verwendet. Bei niederen HAHTitern (1:8, 1:16) wird zur Absicherung
zusätzlich ein IgG-Test (enzyme-linked
immunosorbent assay = EIA) durchgeführt (Tab. 2). Die im EIA gemessenen
IgG-Antikörper werden anhand eines
WHO-Standards in IU bewertet.
In den meisten westeuropäischen
Länder und in den USA wurde der HAHTest durch den IgG-EIA-Test ersetzt.
Diese Bestrebungen sind auch in Deutschland im Gange. Dazu werden jedoch
aktuell genauere Richtlinien ausgearbeitet (Enders G, Pustowoit B, in Vorbereitung).
Bei einem HAH von 1:32 und unauffälliger Anamnese ist Immunität auch
für weitere Schwangerschaften anzunehmen. Dabei ist zu bedenken, dass im
Vergleich zur natürlichen Infektion durch
die Impfung eine schwächere Immunität
aufgebaut wird, die auch mit zunehmendem Abstand zur Impfung abnimmt. Bei
Auffälligkeiten in der Anamnese ist trotz
dokumentierter Vorbefunde eine RötelnAntikörperbestimmung im HAH- (bzw.
IgG-) und IgM-Test angebracht.
Auffälligkeiten müssen dem Labor
mitgeteilt werden, denn nur dann kann
der Laborarzt auch eine IgM-Antikörperbestimmung und evtl. Zusatzteste durchführen und abrechnen (Tab. 2). In Fällen,
in denen anamnestische Angaben fehlen
z.B. wegen Sprachbarrieren bei erst kürzlich zugewanderten Frauen aus Ländern
ohne Rötelnimpfprogramm oder bei
Notarztdiagnosen (z.B. V. a. Allergie),
sollten ebenfalls IgM-Antikörper bestimmt
und evtl. Zusatzteste durchgeführt werden.
Beispiele – auch aus letzter Zeit – zeigen, dass bei einem erstmals in der aktuellen Schwangerschaft bestimmten HAHTiter von z.B. 1:128 (bzw. IgG-Wert von
ca. 160 IU/ml) aufgrund unzureichender
Kommunikation zwischen Arzt und
schwangerer Frau Immunität angenommen wurde, aber dann Kinder mit dem
Vollbild der Rötelnembryopathie zur Welt
kamen. Drei solcher Fälle wurden im
Labor Enders in den Jahren 2003/2004
retrospektiv diagnostiziert.
— Infektionsdiagnostik
in der Schwangerschaft
Außerhalb des Screenings werden bei
Kontakt mit Röteln oder Verdacht auf
39
Fortbildung
Infektionen während der Schwangerschaft
Mutterschaftsvorsorge - Röteln-Antikörper-Screening
Tabelle 2
— Frauenarzt: Anamnese erfragen!
— frühere Röteln oder Impfung? Y Befunddokumente zu Immunstatus
und Impfung überprüfen u. in Mutterpass übertragen
— Kontakt, verdächtige Symptomatik aussschließen!
— Labor: Bestimmung des Immunstatus (HAH ggf. IgG-EIA):
HAH < 1:8,
Y keine Immunität
AK-Kontrolle 17.SSW, bei Kontakt/Symptomen sofort!
HAH ≥ 1:32,
Y Immunität anzunehmen
HAH 1: 8 / 1:16 mit Bestätigung im IgG-EIA:
IgG-EIA <15 IU/ml
Y fragliche Immunität
AK-Kontrolle bis 17.SSW empfohlen
IgG-EIA ≥15 IU/ml
Y Immunität anzunehmen
trotzdem AK-Kontrolle bis 17. SSW empfohlen
— auffällige Anamnese dem Labor mitteilen:
dann trotz pos. Röteln-Vorbefunde inbesondere bei hohen HAH-Titer (>1:128)
und IgG-Wert (ca. >160 IU/ml) IgM-AK-Bestimmung und Zusatzdiagnostik sowie
weitere serologische Kontolle zum Titerverlauf veranlassen
Röteln in der Schwangerschaft zunächst
HAH-/IgG- und IgM-Antikörper bestimmt. Dabei werden IgM-Antikörper
mit indirekten, heute aber vorrangig mit
µ-capture EIAs, z.T. mit rekombinanten
Antigenen, nachgewiesen.
Um asymptomatische Reinfektionen
– die ein kleines, nicht kalkulierbares
fetales Risiko beinhalten und die hauptsächlich durch sehr hohe Antikörpertiter
auffallen – erkennen zu können, sollten
die Seren zur Ermittlung der Endtiter im
HAH- bzw. IgG-Test austitriert werden
(Enders G, unveröffentlicht). Bei positivem IgM-Befund, der nicht immer mit
einer primären akuten Infektion gleichzusetzen ist, wird die Untersuchung durch
die Zusatzteste (IgG-Aviditätstest und
IgG-Immunoblot) ergänzt.
Mit dieser kombinierten Serodiagnostik lässt sich bei Einsendung der ersten Blutprobe bis zur 16. SSW, bei hohem
Aviditätsindex und dem Nachweis der
E2-Bande im IgG-Immunoblot, trotz
positiver IgM-Antikörper, eine akute
Infektion mit sehr hoher Treffsicherheit
seit Beginn der Schwangerschaft ausschließen. Ein positiver IgM-Befund bei nie40
derem Aviditätsindex und fehlender E2Bande spricht dagegen für eine akute
Infektion. Bei Entnahme der Blutprobe
bis zur 20. SSW ist die Treffsicherheit
dieser Diagnostik etwas geringer (Best J
u. Enders G 2006; Enders G 2006, zur
Veröffentlichung eingereicht).
Bei Ausschluss einer akuten Infektion
sind die Ursachen der positiven IgMBefunde meist langpersistierende IgMAntikörper nach früherer Infektion oder
Impfung, IgM-Antikörper nach kürzlicher
Impfung oder nach Reinfektion. Reinfektionen sind serologisch außer durch
die erwähnten sehr hohen HAH- bzw.
IgG-Werte auch durch einen erhöhten
Aviditätsindex und durch die Entwicklung
der E2-Bande nach Wildviruskontakt
charakterisiert.
Mit den langpersistierenden IgMAntikörpern in der Schwangerschaft, die
nicht selten mehr als drei bis sechs Jahre
nach früherer Infektion oder Impfung
persistieren, ist kein fetales Infektionsoder Rötelnembryopathierisiko verbunden. Dies konnte durch das Fehlen von
IgM-Antikörpern in Nabelschnurblutproben der Neugeborenen von Müttern
mit langpersistierenden IgM-Antikörpern
eindeutig bewiesen werden (Enders G,
unveröffentlicht 2005). Somit kann an
den Frauenarzt und seine Patientin die
Mitteilung erfolgen, dass mütterliche
langpersistierende IgM-Antikörper kein
Risiko für das Kind bedeuten. Dies gilt
auch für die Folgeschwangerschaften.
Aufgrund dieser effektiven Rötelnserologie ist eine invasive Pränataldiagnostik heute seltener indiziert als in den
Jahren bis 2002. Sie beschränkt sich in
der Regel auf labordiagnostisch verifizierte primäre Rötelninfektionen und gelegentlich auch bestätigte Reinfektionen
bis zur 17. SSW sowie auf den geringen
Prozentsatz von Schwangeren, bei denen
der Grund für den positiven IgM-Antikörperbefund trotz der Zusatzteste nicht
abklärbar ist.
Mit Hilfe der pränatalen Diagnostik
kann eine fetale Rötelninfektion durch
den Nachweis des Rötelnvirus mit der
RT-nPCR (zum Teil mit Bestätigung der
Virusanzucht in Zellkultur) in Chorionzotten (frühestens ab 11.–18. SSW),
im Fruchtwasser (ab 18. SSW) sowie im
Fetalblut (ab 21. SSW) erfolgen. Im
Fetalblut ist zusätzlich der Nachweis von
spezifischen IgM-Antikörpern ein treffsicherer Marker für eine fetale Infektion.
Ein unauffälliger Ultraschallbefund
der DEGUM-Stufe 2/3 schließt eine fetale Rötelninfektion nicht aus, da über
Ultraschallauffälligkeiten bei Röteln weltweit nur ausnahmsweise berichtet wurde
(Best u. Enders 2006).
— Infektionsdiagnostik beim Neugeborenen
Neugeborene, deren Müttern in der
Schwangerschaft akut an Röteln erkrankten, können die bekannte Voll- oder
Teilsymptomatik der Rötelnembryopathie aufweisen oder – trotz pränataler
Infektion – asymptomatisch sein. Auch
bei mütterlichen Infektionen nach der
20. SSW kommt es zu fetalen Infektionen, jedoch ohne Folgen für den Fetus.
Die Labordiagnose einer pränatalen
Rötelninfektion wird durch den Nachweis
spezifischer IgM-Antikörper im Nabelschnurblut gesichert. Diese sind bei ca.
98 Prozent der Neugeborenen mit pränataler Rötelninfektion mit oder ohne
Symptome vorhanden und bleiben in
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005
Fortbildung
abnehmenden Raten auch noch bis zum
4. bis 6. Lebensmonat nachweisbar. Im
selben Zeitraum ist bei diesen pränatal
infizierten Neugeborenen im Rachensekret und Urin Rötelnvirus-RNA mittels
RT-nPCR bzw. infektiöses Virus in der
Zellkultur festzustellen.
Maßnahmen bei verschiedenen
Rötelnproblemen
— Niedere HAH- oder IgG-Antikörperwerte vor allem nach früherer Impfung: Hierbei stellt sich die Frage
einer Schutzwirkung vor einer Reinfektion nach Kontakt mit Wildvirus.
Dieses Problem wird in Zukunft an
Bedeutung gewinnen, da sich, wie
erwähnt, mit zunehmender Durchimpfung der Anteil der Frauen mit
niederen Antikörperwerten besonders
im fortgeschrittenen Schwangerschaftsalter erhöht. Deshalb werden
bei niederen Titern vor geplanter
Schwangerschaft ein bis zwei weitere
Nachimpfungen meist mit dem
Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff
(MMR) empfohlen, wodurch jedoch
in der Mehrzahl kein bleibender
Rötelntiteranstieg erfolgt. In solchen
Fällen wird aber nicht dazu geraten,
eine gewünschte Schwangerschaft
aufzuschieben, weil man auf Grundlage langjähriger Beobachtungen
nach ein bis zwei Rötelnimpfungen
trotz niederer oder sogar negativer
Antikörperwerte eine Basisimmunität
gegen primäre Infektion annehmen
kann. Bei Eintritt der Schwangerschaft sollten aber serologische Kontrollen bis zur 17. SSW erfolgen, um
eine eventuelle Reinfektion zu erkennen.
— Impfung vor und in der Schwangerschaft: Bei Frauen mit Kinderwunsch
und ohne Impfanamnese sollte der
Rötelnimmunitätsstatus festgestellt
und dann seronegativen Frauen eine
Impfung mit Kontrolle des Impferfolgs angeboten werden. Dabei gilt
seit neuerem die Empfehlung, eine
Schwangerschaft innerhalb von vier
Wochen nach Impfung zu vermeiden. Sollte aber dennoch eine akzidentelle Impfung innerhalb von 4
Wochen vor Konzeption oder auch
in der Frühschwangerschaft erfolgt
sein, besteht keine Indikation zum
42
Infektionen während der Schwangerschaft
Schwangerschaftsabbruch (Enders G
2005).
— Freistellung in medizinischen, pflegerischen, erzieherischen und Lehrberufen: In Deutschland werden auf
Grundlage des Mutterschutzgesetzes
und der bestehenden Verordnungen
einheitlich in allen Bundesländern
seronegative Schwangere in Risikoberufen bis zur 20. SSW freigestellt.
Nach diesem Zeitpunkt besteht für
den Fall einer Rötelnprimärinfektion
kein Risiko mehr für bleibende Schäden beim Neugeborenen. Bei Frauen
mit fraglichen oder niederen HAHbzw. IgG-Werten, die nicht selten von
Labor zu Labor variieren, wird bei der
Befundinterpretation „Immunität
nicht gewährleistet“ von den Betriebsärzten häufig eine Freistellung beantragt. Seit Dezember 2002 wird eine
Immunglobulingabe zum Schutz von
seronegativen Schwangeren nach
Rötelnkontakt nicht mehr empfohlen. Erstens konnte der Schutzwert
dieser passiven Prophylaxe nie eindeutig bewiesen werden und zudem
wurde deshalb und wegen der geringen Nachfrage auch die Produktion
des hochtitrigen Röteln-Hyperimmunglobulins eingestellt.
— Mutterschaftsvorsorge: In mehreren
westeuropäischen Ländern, vor allem
in Skandinavien, Frankreich und England wurde oder wird aufgrund der
sehr guten Durchimpfung das offizielle antenatale Screening für Rötelnantikörper eingestellt. Dennoch lassen
z.B. in Schweden ca. 50 Prozent der
Schwangeren ihre Rötelnimmunitätslage auf eigene Kosten weiterhin bestimmen. Eine derartige Umstellung
kann in Deutschland erst bei optimaler Durchimpfung von Kleinkindern
und einer noch geringeren Inzidenz
von akuten Röteln in der Frühschwangerschaft in Betracht gezogen
werden. Deshalb sollte die obligatorische Mutterschaftsvorsorge für
Röteln noch eine Zeit lang aufrecht
erhalten werden.
Hepatitis B: Labormedizinische
Aspekte
Die Hepatitis-B-Infektion ist eine der
häufigsten Infektionskrankheiten. Sie
kann nach einem akuten Stadium ent-
weder ausheilen oder chronifizieren.
Nach Angaben der WHO haben etwa
2 Milliarden Menschen diese Infektion
durchgemacht und 5 bis 7 Prozent der
Weltbevölkerung (300–420 Mio. Menschen) sind chronisch infiziert.
Für chronisch Infizierte besteht das
Risiko im Laufe ihres Lebens eine Leberzirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln. Der Prozentsatz der
Hepatitis-B-Virusträger in Deutschland
liegt, wie auch in anderen westlichen Industrieländern mit niedriger Endemizität,
bei weniger als 1 Prozent.
Übertragungswege des
Hepatitis-B-Virus
Die Hepatitis-B-Infektion wird im
Wesentlichen parenteral durch Blut, bei
Sexualverkehr durch bluthaltige Sekrete
von akut-infizierten Patienten oder Hepatitis-B-Trägern oder vertikal von der
Mutter auf das Kind übertragen. Eine
frühpostnatale Infektion kann durch engen Kontakt von Neugeborenen mit
infizierten Eltern erfolgen. In Ländern
mit hoher Hepatitis-B-Endemizität ist
– neben einer Infektion in der frühen
Kindheit – die vertikale Transmission am
häufigsten.
In Ländern mit niedriger Endemizität,
wie beispielsweise Deutschland, sind die
hauptsächlichen Risikofaktoren zum Erwerb einer Hepatitis-B-Infektion der
Drogenmissbrauch (i.v.) und hohe Promiskuität im Jugend- und Erwachsenenalter. Aber auch die vertikale Übertragung
ist in Deutschland von Bedeutung, da
nach unseren Ermittlungen ohne die Simultanimpfung jährlich mehr als 1.200
HBV-infizierte Neugeborene zu erwarten
wären.
Nach perinataler Infektion werden
90 Prozent der Kinder zu chronischen
Trägern, im Vergleich zu nur 5 bis 10
Prozent der Personen, die sich erst nach
dem 12. Lebensjahr infizieren.
Die Übertragung der Hepatitis-BInfektion von der Mutter auf das Kind
erfolgt in über 90 Prozent intrapartum
und nur in 10 Prozent intrauterin gegen
Ende der Schwangerschaft. Risikofaktoren für die spätintrauterine Transmission
sind akute Infektionen im 3.Trimenon
mit hoher HBV-DNA-Konzentration
und drohende Frühgeburtlichkeit. Da
die Haupttransmission intrapartum erfolgt,
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005
Fortbildung
ist eine invasive pränatale Diagnostik
nicht indiziert. Wird eine solche aus genetischer Indikation durchgeführt, kann
während der mütterlichen virämischen
Phase eine iatrogene Infektion des Feten
nicht völlig ausgeschlossen werden (Geipel A. et al. 2001).
Die Transmissionsrate beträgt bei
asymptomatischen, chronisch infizierten,
sogenannten „Carrier-Müttern“ ca. 10 bis
20 Prozent und bei HBsAg-positiven
Müttern mit positivem HBeAg-Befund
bzw. mit hoher HBV-DNA-Viruslast
80 bis 90 Prozent.
Da die perinatal infizierten Kinder
in 90 Prozent zu chronischen Trägern
– mit dem damit verbundenem Risiko
für Spätschäden – werden, ist das obligate
HBV-Screening in der Mutterschaftsvorsorge gerechtfertigt. Damit können
die akut- bzw. chronisch-infizierten HBVMütter erkannt und durch die Simultanimpfung perinatale Hepatitis-BInfektionen bei Neugeborenen verhütet
werden.
— Screening in der
Mutterschaftsvorsorge
In Deutschland ist das HBsAg-Screening
seit Oktober 1994 obligatorisch. Die
Untersuchung erfolgt ab der 32. SSW,
also möglichst nahe am Geburtstermin,
mit einem Test, der mindestens 5 ng/ml
HBsAg nachweisen kann. Der Befund
muss zur Information des Geburtshelfers
in den Mutterpass eingetragen werden.
Die Untersuchung kann entfallen,
wenn Immunität besteht z.B. nach Schutzimpfung (international >10 IU/ml, in
Deutschland >100 IU/ml anti-HBsAg).
Mitte 1999 wurde in Deutschland bei
HBsAg-Positivität die Untersuchung auf
HBeAg (bisher der Marker für aktive
Virusvermehrung) und auf Anti-HBe
eingestellt. An deren Stelle wird gegenwärtig der DNA-Nachweis mittels PCR
zur Beurteilung der Infektiosität und
Erfassung der Mutanten eingesetzt.
Eine obligate Anti-HBc-Bestimmung
ist in Deutschland im Gegensatz zur
Schweiz nicht empfohlen, da eine isolierte Anti-HBc-Prävalenz von nur 1,4 Prozent bei HBsAg-Negativität in der deutschen Population mittleren Alters besteht.
In dieser Gruppe sind allerdings 7,7 Prozent HBV-DNA-positiv und damit infektiös (Jilg u. Hottenträger 2001).
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005
Infektionen während der Schwangerschaft
Hepatitis B-Screening in der Schwangerschaft und Maßnahmen
Laborparameter
HBsAg
Anti-HBc
Diagnose
Meldepflicht
Tabelle 3
Neugeborene:
Simultanimpfung?
Anti-HBc-IgM
negativ Y nicht
erforderlich
nicht
erforderlich
kein Anhalt für –
eine Infektion
nein
positiv Y positiv
negativ
chronische
Infektion
nein
ja, noch im Kreißsaal
innerhalb von 12 h!
positiv Y positiv
positiv
auf Wunsch
HBV-DNA
quantitativ
akute/
kürzliche
Infektion
ja
ja, noch im Kreißsaal
innerhalb von 12 h!
Diagnostik der verschiedenen Stadien der Hepatitis-B-Infektion
Tabelle 4
HBsAg
Anti-HBc
Laborparameter
Anti-HBc Viruslast
IgM
HBV-DNA
(LightCycler-PCR)
Anti-HBs
Akute Infektion
pos.
pos.
pos.
pos.
neg.
Chron. Infektion
pos.
pos.
neg.
pos./neg.
neg.
Ausgeheilte Infektion
neg.
pos.
neg.
neg.
pos.
Sonderfälle:
Akute/chron. Hep. B
bei Mutanten
neg.
pos.
pos./neg.
pos.
neg.
Status
Bei welchen Befunden im Rahmen
der Hepatitis-B-Testung in der Mutterschaftsvorsorge eine Meldepflicht besteht
und wann eine Simultanimpfung des
Neugeboren erfolgen soll, ist aus Tabelle
3 ersichtlich. Ein positiver HBsAg-Befund
muss durch Wiederholungsuntersuchung
bestätigt und im Anschluss Anti-HBc und
Anti-HBc-IgM bestimmt werden.
Die Laborparameter für die Diagnose der verschiedenen Stadien der Hepatitis-B-Infektion können aus Tabelle 4
entnommen werden. Bei akuter Infektion wird bei bestimmter Sachlage der
Nukleinsäurenachweis zur Feststellung
der Viruslast mittels LightCycler-PCR
durchgeführt (Infektiosität <100.000
cop/ml gering, <500.000 cop/ml mittel,
>500.000 cop/ml hoch).
— HBsAg-positive Mütter/Mütter mit
unbekanntem HBsAg-Status
Bei Neugeborenen von HBsAg-positiven
Müttern ist unabhängig vom Geburtsgewicht innerhalb von 12 Stunden die
Aktiv-/Passiv-Simultanimpfung vorgeschrieben. Eine serologische Voruntersuchung ist nicht erforderlich. Die 2. und
3. Impfung erfolgt in der 4. Lebenswoche
und im 6. Lebensmonat. Erstaunlich ist,
dass in Deutschland trotz des ScreeningAngebots ca. 20 bis 29 Prozent der
Schwangeren ohne dokumentierte
HBsAg-Testung zur Entbindung kommen (Dausch E u. Jilg W 2001, Parasher
et al. 2001).
Bei Neugeborenen von Müttern,
deren HBsAg-Status nicht bekannt und
bei denen noch vor bzw. sofort nach der
Geburt die serologische Kontrolle nicht
möglich ist, wird ebenfalls unmittelbar
post partum zunächst nur die Grundimmunisierung mit dem HB-Impfstoff
begonnen. Bei nachträglicher Feststellung
einer HBsAg-Positivität der Mutter kann
beim Neugeborenen innerhalb von sieben
Tagen postnatal noch die passive Immunisierung nachgeholt werden.
Durch die Hepatitis-B-Simultanimpfung der Neugeborenen von Hepatitis-B-infizierten Müttern kann in über
95 Prozent eine Infektion des Neugeborenen vermieden werden. Die spätintrauterin infizierten Neugeborenen profitieren allerdings nicht mehr von dieser
postpartalen Simultanimpfung. Außerdem
45
Fortbildung
kann es in weniger als 3 Prozent durch
sogenannte Vaccine-HBsAg-escapeMutanten zu einer späteren Hepatitis-BInfektion kommen. An das RKI wurden
im Jahr 2001 26, 2002 acht und 2003
sieben Fälle von HBV-erkrankten Kindern
im ersten Lebensjahr – teils trotz erfolgter Passiv- oder Simultanimpfung – gemeldet.
Nicht geimpfte, perinatal oder frühpostnatal infizierte Neugeborene von
chronisch infizierten Müttern sind wie
auch die Simultangeimpften zunächst bei
Geburt HBsAg-negativ, werden aber innerhalb der ersten drei Lebensmonate
HBsAg-positiv.
Bisherige Langzeitbeobachtungen
über einen Zeitraum von bis zu zehn
Jahren zeigen, dass diese Kinder langfristig – trotz teilweise erhöhter Leberwerte
– asymptomatisch bleiben. Allerdings
sollten alle HBsAg-positiven Kinder in
gewissen Abständen serologisch und klinisch überwacht werden.
— Nutzeffekt der Simultanimpfung
Nach unseren Daten zur Mutterschaftsvorsorge von 1994 bis 1999 für 131.266
Schwangere mit 21 Prozent Ausländeranteil lag die durchschnittliche jährliche
Positivrate für HBsAg bei 0,87 Prozent
und für HBeAg bei 0,1 Prozent (unveröffentlichte Daten).
Durch Hochrechung auf die mittlere Geburtenrate (783.000) in diesem
Zeitraum ergibt sich unter Berücksichtigung der jeweiligen Transmissionsrate
(bei nur HBsAg- bzw. HBsAg- und HBeAg-positiven Schwangeren), dass durch
die Simultanimpfung bei Geburt rein
rechnerisch jährlich bei mehr als 1.200
Neugeborenen eine Hepatitis B-Infektion verhütet wird. Deshalb ist das HBsAgScreening im 3. Trimenon eine sehr
wichtige und Kosten/Nutzen-effiziente
Mutterschaftsvorsorgeuntersuchung.
Für den Zeitraum Juni 1999 bis Januar 2005 (153.827 Schwangere) konnte bei einer ähnlichen HBsAg-Positivrate
von 0,83 Prozent infolge des Wegfalls
der HBeAg-Testung (1999) eine entsprechende Analyse nicht mehr erfolgen.
Probleme und Hinweise
— Impfschutz: Ein Wert von >10 IU/ml
anti-HBsAg-Antikörper wird international – außer in Deutschland
46
Infektionen während der Schwangerschaft
(>100 IU/ml!) – als schützend angesehen. Die Schutzdauer nach Impfung wird mit mehr als 10 Jahren
angenommen, sodass eine Boosterimpfung nach Kleinkinderimpfung
im Jugendalter wahrscheinlich nicht
notwendig ist. Wesentlich ist, dass für
die Elimination der HBV-Transmission hohe Impfraten bei Säuglingen,
Kleinkindern, Jugendlichen und Erwachsenen erzielt werden.
— Mutterschaftsvorsorge: Frauenärzte
sollten bei der Schwangerschaftsvorsorge die HBsAg-Testung ihren Patientinnen nachdrücklich ans Herz
legen, damit bei Entbindung die Immunitätslage bekannt ist, um unnötige und kostenaufwändige Impfungen und Nachtestungen zu vermeiden
— Impfung in der Schwangerschaft: Die
Hepatitis-B-Impfung ist in der
Schwangerschaft nicht kontraindiziert. So wird bei HBsAg-negativen
Schwangeren bei Intimkontakt zu
HBsAg-positiven Partnern oder engem Kontakt zu HBsAg-positiven
Heimkindern eine Simultanimpfung
(aktiv/passiv) mit Fortführung der
Impfserie empfohlen. Im Hinblick auf
Maßnahmen für das Neugeborene,
muss dann vor Entbindung die Immunitätslage überprüft werden.
— Therapie: Eine Therapie mit Lamivudin in der Schwangerschaft, ist in
Deutschland nicht zugelassen. Sie
wurde aber schon in Studien (z. B. in
den Niederlanden) bei hochvirämischen Müttern im letzten Schwangerschaftsmonat durchgeführt. Durch
Senkung der Viruslast und Reduktion
des Transmissionsrisikos sollte so eine
fetale Infektion verhindert werden,
was jedoch nicht in allen Fällen gelang.
— Entbindung: Bei Hepatitis-B-Infektion in der Schwangerschaft wird eine
Sectio nicht generell empfohlen. Sie
ist nur in Sonderfällen z.B. akute Infektion in Spätschwangerschaft und
hoher HBV-DNA-Viruslast indiziert.
— Immunstatus nach Impfung: Bei der
Regelimpfung im Kindes- und Jugendalter wird eine serologische Kontrolle nicht empfohlen. Nach Simultanimpfung von Neugeborenen von
Müttern mit positivem oder unbekanntem HBsAg-Status sollte einen
Monat nach Abschluss der Grundimmunisierung (3. Impfung) der Impferfolg laut STIKO kontrolliert werden
(HBsAg, anti-HBs, anti-HBc). Davon
wird leider kaum Gebrauch gemacht!
— Stillen: Bei Neugeborenen von Müttern mit chronischer Hepatitis-BInfektion besteht nach regelrecht
durchgeführter Simultanimpfung
kein Infektionsrisiko durch das Stillen. Bei einer hochinfektiösen Mutter
(HBsAg und HBeAg positiv bzw. mit
erhöhter HBV-DNA-Viruslast) wird
in Österreich vom Stillen abgeraten,
nicht so in Deutschland, England
oder Skandinavien.
— Prophylaxe: Im medizinisch-pflegerischen Bereich muss zum Schutz vor
einer Ansteckung durch Nadelstichverletzungen oder durch anderen
Blutkontakt vom Arbeitgeber eine
Untersuchung zum Hepatitis-BImmunstatus und ggf. eine Hepatitis-B-Impfung angeboten werden.
Dies wird von den Angestellten nicht
immer wahrgenommen, was in der
Vergangenheit nicht selten zu nosokomialen HBV-Infektionen geführt
hat. Im Allgemeinen sind im Fall
einer Exposition die von der STIKO
empfohlenen Maßnahmen zu beachten.
— Ausblick: Auf Grund der Impfung der
jüngeren Alterskohorten wird die Verbreitung von Hepatitis B voraussichtlich innerhalb der nächsten 10 bis
20 Jahren deutlich zurückgehen.
Literatur unter
www.gynundgeburtshilfe.de
Für die Mithilfe bei der Fertigstellung
dieses Beitrags möchte ich mich bei den
Diplom-Biologinnen Simone Exler, Marion
Biber, Veronika Rilling und Anja Daiminger
sehr herzlich bedanken.
Prof. Dr. med. Gisela Enders
Labor Prof. G. Enders und Partner
Institut für Virologie, Infektiologie und
Epidemiologie e.V.
Vorsitzende G. Enders
Rosenbergstraße 85
70193 Stuttgart
gynäkologie + geburtshilfe
6·2005