Regulation of proliferation in the hippocampus of adult mice

7. Zusammenfassung
Das Dogma, im Gehirn würden keine neue Neurone generiert werden, gehört der
Vergangenheit an. Heute wird es als Tatsache angesehen, dass während der gesamten
Lebensspanne von Vögeln, Nagetieren, Primaten und sogar Menschen kontinuierlich neue
Neurone geboren werden. Es existieren zwei Bereiche im erwachsenen Gehirn, in denen die
Neurogenese stattfindet. Zum einen entstehen neugeborene Zellen in der subventrikuären
Zone (SVZ) der Seitenventrikeln, die durch die sog. „rostral migratory stream“ (RMS)
wandern und sich zu reifen Neuronen des Bulbus olfactorius (BO). Zum anderen teilen sich
Vorläuferzellen in der sog. „subgranular zone“, die die Zwischenschicht zwischen dem
Stratum polymorphe und dem Stratum granulosum im Gyrus dentatus des Hippokampus
darstellt. Diese neu entstandenen Zellen senden apikale Dendriten zum Stratum molekulare
und wandeln sich zu Körnerzellen, die ins Stratum granulosum aufgenommen werden. Zu
diesem Zeitpunkt, so nimmt man an, schicken diese o.g. Zellen ihre Axone zur CA3 Region.
Schließlich werden sie völlig in den Regelkreis integriert, erhalten synaptische Impulse und
haben ähnliche elektrophysiologische Eigenschaften wie ontogenetisch ältere Körnerzellen.
Jedoch überleben die meisten dieser Zellen lediglich zwei oder drei Wochen und erreichen
nicht das differenzierte Stadium älterer Zellen. Bislang wurden viele Faktoren gefunden, die
die Proliferation der Vorläuferzellen und das Überleben der neu generierten Neurone
regulieren. Dennoch ist sehr wenig über die Mechanismen, die diesen Regulationen
zugrunde liegen bekannt. In meiner Dissertation lege ich den Schwerpunkt auf die Tatsache,
dass diese Regulationen arts-, alters- und kontext-abhängig sind. Die funktionelle Relevanz
dieser neu generierten Neurone ist noch unklar. Jedoch wurden inzwischen Beweise
erbracht, die auf die Wichtigkeit dieser Neurone zum Lernen und zur Gedächtnisbildung
hindeuten, und dass die reduzierte Proliferation für das Entstehen von Depressionen
verantwortlich sein könnte.
SynRas Mäuse tragen ein Konstrukt mit konstitutiv aktiviertem Ras, das von einem
Synapsin I Promotor reguliert wird, und sie wurden als Tiermodel zur Erforschung der
Einflüsse konstitutiv aktivierten Ras in differenzierten Neuronen etabliert. Ich habe diese
Arbeit auf der Grundlage einer vorherigen Arbeit begonnen, die demonstriert hat, dass
während das SVZ-RMS-BO System nicht beeinflusst zu sein scheint, die hippokamaplale
Neurogenese, vor allem was die Proliferation anbelangt, in den synRas Mäusen stark
reduziert ist.
Im ersten Teil meiner Arbeit, fokkussiere ich auf die Regulation der Proliferation in
den synRas Mäuse. Mit dem Alter sinkt die Zellproliferation im adulten Gehirn, was
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allgemein bekannt ist. Ich zeige in meiner Arbeit, dass diese Zellproliferation in den synRas
Mäusen stärker reduziert ist, als dies in den Wildtyp Mäusen der Fall ist. Jedoch geht aus
meiner Arbeit ebenfalls hervor, dass die reduzierte hippokampale Zellproliferation in den
adulten synRas Mäusen bei freiwilliger physischer Aktivität reversibel ist, wobei trotzdem
ein signifikanter Unterschied in der Proliferationsrate zwischen synRas- und Wildtyp-Läufer
Mäusen bestehen bleibt. Daraus geht hervor, dass die Mechanismen, die während der basalen
Neurogenese involviert sind, sich von den proliferations-fördernden Mechanismen während
körperlicher Tätigkeit unterscheiden. Hier zeige ich auch, dass körperliche Aktivität die
Verzweigung der Dendriten unreifer Neurone fördert. Dies ist besonders in den synRas
Mäusen augenfällig, deren Doublecortin-positiver Zellen ärmlich ausgebildete dendritische
Verzweigungen aufweisen. Bei den vielfältigen Einflüssen körperlicher Aktivität führt diese
unter anderem auch zu Veränderungen der elektrischen Aktivität des Gehirns. Diese
Veränderungen können den Ras-MEK-ERK Pfad aktivieren oder zu Verschiebungen der
Expression neurotrophischer Faktoren und Wachstumsfaktoren führen. Auf diese Hypothese
basierend, habe ich die Expression von brain-derived neurotrophic factor, vascular
endothelial growth factor, insulin-like growth factor I and erythropoietin nach körperlicher
Aktivität untersucht. Dabei musste ich zuerst überprüfen, ob die Expression einer dieser
Faktoren auf körperliche Aktivität ansprach, und zweitens, ob eine mögliche Up- oder DownRegulation mit der durch den Laufrad induzierten Zellproliferation korrelierte. In der Tat
führt körperliche Aktivität zu einem Anstieg des BDNF Spiegels, und ich konnte die
Expression des TrkB Rezeptors in den proliferierenden Zellen im Gyrus dentatus und damit
deren Ansprechen auf den BDNF Anstieg zeigen.
Im zweiten Teil meiner Dissertation, zeige ich, dass obwohl die motorischen
Fähigkeiten der synRas Mäuse während der Entwicklungsphase verzögert ablaufen, keine
Behinderung der motorischen Lernfähigkeit im adulten Stadium zu beobachten sind.
Trotzdem
haben
synRas
Mäuse
große
Schwierigkeiten
im
Objekt-Erkennungs
Gedächtnistest. In diesem Test, scheinen weibliche synRas Mäuse im Angesicht unbekannter
Umwelt und unbekannter Objekte mit Angst zu reagieren. Ausgehend von diesen
Ergebnissen, bei denen die synRas Mäuse Züge einer erhöhten Angstbereitschaft zeigen,
könnten diese Tiere als ein Borderline Tiermodel für Angst und Depression betrachtet
werden.
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