Document
Werbung
Lehrbuchempfehlung: “IMMUNOLOGIE” Janeway, Travers, Walport, Shlomchik Spektrum-Verlag INFORMATIONEN UNTER: http:// www.uniklinik-duesseldorf.de/immunbiologie NATÜRLICHES IMMUNSYSTEM Pathogene: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten, Tumorzellen, Toxine // Allergene Granulo MΦ DC fast jede Körperzelle NK EC Sofortabwehr mit invariablen Rezeptoren (viele Typen pro Zelle) „Pattern-Recognition“ + Y ZWEI Signale: ohne inffla Signal IL-6 IL-10 Antigen-Erkennung + inflammat. Signal Toleranz Adhäsionsmoleküle. Prostaglandine, Chemokine, etc. Th0 Treg Th2 MHC MΦ Fc-Rez. Suppression Y B-Ly PMN Beteilungung bei zellulärer + humoraler Immunität T-Zell-Rez. IL-4 IL-5 Y zytotoxische ZellZell-Kontakte Y Ty,δ NK U Tcyt IL-10, TGF-ß Y humorale Immunität Y zelluläre Immunität U IL-2 IFN-γ Antikörper U Th1 Y REGULATION Aktivierung von Regulator T-Zellen Y EFFEKTOR EBENE IL-1 IL-12 TNF-α etc. B-Ly Y Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie DC MΦ + fakultativ fast alle anderen Zellen Y ANTIGEN PRÄSENTATION Aktivierung des adaptiven Immunsystems (Gedächtnis, aggressiver durch bessere Kontrolle) NK-Zell-Rez. First line of defense Säuremantel, Lipide, Defensine, Kommensurale Flora, Enzyme Zell-Zell-Verbindungen MΦ Residente Gewebs-Makrophagen z. B. Histiozyten, Kupferzellen, dermale Makrophagen, u.a. Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Toll-like Rezeptoren, verschiedene TLR-1 bis TLR-11 Andere R. Scavenger-R. CD14, … MΦ MΦ Karbohydrat-spezifische R.: Mannose-Rezeptor u.a. „PATTERN RECOGNITION“ MΦ Mehrere Rezeptoren erkennen Pathogenspezifische Oberflächeneigenschaften. Je mehr Rezeptoren binden, desto stärker das Signal: Phagozytose und Entzündung Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie „REISSVERSCHLUSS“ Mannose-Reste Endotoxin kan y l og e t Pro MΦ Proteasen, Lipasen, etc NO Saurer pH ROI „Killing“ im Phagosom Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie NO ROI Proteasen etc „Killing“ im Phagosom Lysosom Lysosomaler Abbau Lysosomaler Abbau: In das Phagosom werden der Inhalt von primären Lysosomen eingeschleust. Inhalt: Lysosomale Enzyme, das sind abbauende Enzyme mit saurem pHOptimum: Proteasen, DNasen. RNasen, Lipasen… Proteasen etc Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Mannose-Reste Endotoxin lykan g o e t P ro RUBOR TUMOR DOLOR CALOR MΦ Mediatoren der Entzündung = Zytokine + Chemokine und weitere Faktoren: Tumornekrose-Faktor-α (TNF- α), Interferon-γ (IFN- γ), Interleukine: IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, (IL-23) Chemokine: verschiedene Andere Faktoren: Prostacycline, NO … Kooperation zwischen Antigenpräsentierender Zelle und TLymphozyt für eine Immunantwort TH1-Zytokine IL-12 Antigen ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 T-Ly, CD4+ P ro l Akt iferati on iv i e run g APC IL-10 TH2-Zytokine Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie HAUPTHISTOKOMPATIPILITÄTSANTIGENE Stellen eine Art Tablett dar, mit dem FREMD =Antigen dem Adaptiven Immunsystem dargeboten wird. Wir unterscheiden zwischen MHC Klasse I und MHC Klasse II MHC Klasse I ist hauptsächlich für die Präsentation von intrazellulären Antigenen zuständig. MHC Klasse II ist hauptsächlich für die Präsentation von endozytierten oder phagozytierten Antigenen verantwortlich. Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Invariante Kette (Ii) HLA-DM = Hilfsmolekül rauhes Endoplasmatisches Retikulum HLA-DR = MHC Klasse II besteht aus α- und ß-Kette + Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Plasmamembran aussen innen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Calnexin TAP = transporter of antigenic peptides Tapasin rauhes Endoplasmatisches Retikulum ß2-Microglobulin MHC Klasse I Plasmamembran = aussen Calretikulin Erp57 rauhes Endoplasmatisches Retikulum Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie GENSTRUKTUR DES MHC DP* ß DM DN α α α LMP/TAP ß DO DQ* ß ß α DR* ß Klasse II HLA Klasse I A Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie C B ß α Klasse III TAP-BP (HUMAN = HLA, AUF CHROMOSOM 6) Die humanen MHC Klasse II und Klasse I sind hochpolymorph Jan 2004 Klasse II Klasse I 559 440 303 108 150 56 20 DPß + α 25 3 DQß + α DRß + α Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie B C A Polygenie und Polymorphismus führen zur Expression von durchschnittlich 8 verschiedenen MHC Klasse II und 4 verschiedenen Klasse I Molekülen MΦ Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Zweite Signale sind für eine Immunantwort entscheidend TH1-Zytokine IL-12 Antigen ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 T-Ly, CD4+ P ro l Akt iferati on iv i e run g APC IL-10 TH2-Zytokine Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie NachT-Zell Aktivierung wird IL-2 gebildet, das die Proliferation treibt T T IL-2 T T IL-2 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Das Fehlen von Zweiten Signalen induziert Toleranz Antigen LFA-1 T-Ly, CD4+ B7 APC Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Ane Tol rgie era nz TGF-ß T-Zell-Rezeptor MHC Klasse II Antigen APZ TLymphozyt Adaptor-Molekül: CD4 oder CD8 Erkennungs-Stellen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Gen-Loci für beiden T-Zellrezeptor-Ketten 61 ~ 70-80 L1 Vα 1 L Gen für die α-Kette Vß 1 L Gen für die ß-Kette J Cα Chr. 14 52 L1 J Vα Dß1 Vß J Chr. 7 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie 7 Dß2 6 Cß1 J Cß2 Somatische Rekombination der DNA der ß-Kette 6 ~ 70-80 Lß Vß Lß Vß DNA D Lß Vß8 Lß J 7 C ß1 D Vß8Dß2JßCß2 C ß2 Cß2 D J Vß8 D J J Cß2 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Schritte der T-Zellrezeptor-Synthese DNA Lß Vß D J Cß RNA Lß Vß D J Cß RNA gespleisst Protein LH VH D J Cß ß α Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie AAAAA AAAAA T-Zell-Rezeptor MHC Klasse II Antigen APZ X X TLymphozyt X: MHC nicht erkannt = Elimination Hochaffine Bindung an “Selbst” = Elimination im Thymus Erkennungs-Stellen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Nekrose Apoptose Verlust der Chromatin- Membranintegrität (mitochondrial/ zellulär) Kondensation Kern- und DNAFragmentierung Anschwellen der Zellschrumpfung/ Zelle bzw. der Zellorganellen pygnosis Verlust der Ausbildung von Unregulierter DNA- Fragmentierung Auslaufen des Phagozytose durch Membranfunktion „Blebbs“ Zusammenbruch (Integrität/Funktion) Zellinhalts ENTZÜNDUNG! der Zelle in „apoptotic bodies“ Phagozytose benachbarte Zellen => Vermeidung einer Entzündungsreaktion Die zwei Hauptwege der Apoptose Über Membranrezeptoren oder aus dem Mitochondrion heraus Nach Hengartner, Nature 2000 Primäre humane Keratinozyten nach UVBestrahlung Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Antigen VL Antigen J VH Fab-Teil = Fragment CL antigen-binding Fc-Teil = Fragment constant Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie leichte Kette J D CH schwere Kette Gen-Loci für leichte und schwere Kette Chr. 22 bis 4 ~ 30 L1 Vλ 1 L Leichte Ketten L1 Vκ 1 J Vλ Cλ ~ 40 L Vκ Cκ J Chr. 2 Schwere Kette 27 ~ 65 LH VH Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie D 6 J Chr. 14 Cµ Somatische Rekombination der DNA für die schwere Kette 27 ~ 65 LH VH D 6 Cµ J ~ 65 LH VH DNA D J LH VH D J Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Cµ Cµ Schritte der Antikörper-Synthese DNA LH VH D J Cµ RNA LH VH D J Cµ RNA gespleisst LH VH D J Cµ Protein Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie AAAAA AAAAA prä-B-Zelle Umordnung der leichten Kette pro-B-Zelle Umordnung der schweren Kette Knochenmark Stammzelle Y Y btk = Bruton’s Tyrosin-Kinase Y Y Y Y Y Y Reife B-Zelle Unreife B-Zelle Elimination autoreaktiver Zellen Peripherie Wenn bei der Umordnung kein funktionierendes Molekül entsteht, werden die Zellen eliminiert mit IgM aussen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie DIE HUMORALE IMMUNANTWORT IgM Thymus-abhängig IgD Y Y Y Antigen T-Helfer Zelle (CD4+) Reife B-Zelle Cytokine, IL-4, IL-5, IL-6 Y Klonale Aktivierung! Y Y Y CD40 + CD40L Y Y Y Memory B-Zelle Y Y reife Plasmazellen Y Proliferation Y Y Y Y Y Y Y Y DIE HUMORALE IMMUNANTWORT Thymus-unabhängig IgM Y Y Y IgD T Antigen (TI) T Y YY T Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Aktivierung durch: Vernetzung von B-Zellrezeptoren durch repetitive Antigene und/oder Bindung an TLR Anordnung der Gene für die konstante Region der schweren Kette Cµ Cδ IgM Cγ3 Cγ1 IgD IgG3 IgG1 Cα1 Cγ2 IgA1 Immer damit beginnend IgG2 Cγ4 Cε Cα2 IgG4 IgE danach dann „Switch“ zu einem der anderen Isotypen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie IgA2 Die Antikörper-Isotypen unterscheiden sich in ihren Fc-Teilen Struktur von IgA und IgM Figure 4-23 Anordnung der Gene für die konstante Region der schweren Kette Cµ Cδ IgM Cγ3 Cγ1 IgD IgG3 IgG1 Cα1 Cγ2 IgA1 Immer damit beginnend IgG2 Cγ4 Cε Cα2 IgG4 IgE danach dann „Switch“ zu einem der anderen Isotypen Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie IgA2 Warum sind Antikörper protektiv? 1. Neutralisation von Toxinen 2. Anti-adhäsiv (Bakterien, Viren) 3. Markieren zum Abräumen/Fressen 4. Aktivieren “Killing” über Antikörperabhängige cytotoxische Lymphozyten (ADCC) 5. Aktivieren die Komplementkaskade Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Fc-Rezeptoren auf verschiedenen Zellen FcγRI FcγRII-A FcγRII-B2 FcγRII-B1 FcγRIII CD64 CD32 CD32 CD32 CD16 Makrophagen Neutrophile Eosinophile Dend.Z. Thrombos Langerh. B-Ly Mastz. NK-Z Eos Makr. Mastz Neutro Mast-Z Eos Baso Phagocytose, Endozytose Aktiv. Degran. Deaktiv. Block Deaktiv Kill Degran. Kill Phagoz. Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie FcεRI FcαR1 CD89 Makr. Neutro Eos Fcε R1 auf Mastzellen: die Ausnahme von der Regel! NK-T Zellen können Kranke/fremde Zellen abtöten über einen Antikörper-abhängigen Prozess Zielzelle: z.B. Tumorzelle, Virus-infizierte Zelle, Fremdzelle ADCC = Antibody-dependent cellular cytotoxicity Y Y FcRIII NK-T Lymphozyt Y Y IFN-γ, Apoptose IFN-α, IFN-ß IL-12 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Granzyme B, Perforin u.a. Die Komplement-Kaskade KLASSISCHER WEG ALTERNATIVER WEG LEKTIN WEG C3b Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie ZELL-LYSE PHAGOZYTOSESIGNAL Die klassische Komplement-Kaskade Antikörper-Antigen-Komplex C1q + C1r + C1s C1INH C4 C4a C4b C2 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Komplex C2b C2a C4aC2b = C3 Konvertase C3 C3a C4BP C3b MCP Der Lektin-Weg Mannosereste auf der Oberfläche des Pathogens Mannan-bindendes Lektin (MBL) + MASP-1, MASP-2 C4 C4a C4b C2 Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Komplex C2b C2a C4aC2b = C3 Konvertase C3 C3a C4BP C3b MCP Der alternative Weg C3 spontane Hydrolyse C3(H2O) + B + D C3(H2O)Bb = C3 Konvertase C3 C3a C3b DAF decay accelerating factor Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Die Komplementrezeptoren CR1:CD35 Phagozytose, Transport Auf Ery, MΦ, Granulos, CR1 B-Ly und andere C3 C3b C3a-Rezeptor: Aktiviert G-Protein auf Endo, Mastz., MΦ CR4 C3a CR 3 CR4: CD11c,CD18 Phagozytose auf MΦ, Granulos, Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie CR3: CD11b,CD18 Phagozytose auf MΦ, Granulos, Der Membran-Attacke Komplex C3b = C5 Konvertase C5 C5a C5b C6 C7 CD59 Protectin C8 C9 Membran Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie Defizienzen der Komplement-Kaskade KLASSISCHER WEG Defizienzen: C1, C2, C4, C3 = Immunkomplex-Erkrankungen ALTERNATIVER WEG Defizienzen: Faktor D, P = Infektionen mit pyogenen Bakt., keine ImmunkomplexErkrankungen Defizienz: C8 = nur Neisseria Infektionen LEKTIN WEG Defizienz: MBL = gehäuft Infektionen, meist nur im Kindesalter C3b ZELL-LYSE PHAGOZYTOSESIGNAL Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie NATÜRLICHES IMMUNSYSTEM Pathogene: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten, Tumorzellen, Toxine // Allergene Granulo MΦ DC fast jede Körperzelle NK EC Sofortabwehr mit invariablen Rezeptoren (viele Typen pro Zelle) „Pattern-Recognition“ + Y ZWEI Signale: ohne inffla Signal IL-6 IL-10 Antigen-Erkennung + inflammat. Signal Toleranz Adhäsionsmoleküle. Prostaglandine, Chemokine, etc. Th0 Treg Th2 MHC MΦ Fc-Rez. Suppression Y B-Ly PMN Beteilungung bei zellulärer + humoraler Immunität T-Zell-Rez. IL-4 IL-5 Y zytotoxische ZellZell-Kontakte Y Ty,δ NK U Tcyt IL-10, TGF-ß Y humorale Immunität Y zelluläre Immunität U IL-2 IFN-γ Antikörper U Th1 Y REGULATION Aktivierung von Regulator T-Zellen Y EFFEKTOR EBENE IL-1 IL-12 TNF-α etc. B-Ly Y Kolb-Bachofen, Einführung in die Immunbiologie DC MΦ + fakultativ fast alle anderen Zellen Y ANTIGEN PRÄSENTATION Aktivierung des adaptiven Immunsystems (Gedächtnis, aggressiver durch bessere Kontrolle) NK-Zell-Rez.
