IFN

Interferon-gamma
Ein Zytokin mit Januskopf
02. Mai 2012, 15:00 Uhr
Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Wer produziert IFN-gamma?
1. CD4+ TH1-Lymphozyten
2. CD28+CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten
3. Aktivierte Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)
4. Dendritische Zellen (nur im Gewebe, nicht im Blut !)
Das bedeutet, dass erhöhte Werte im Blut spezifisch auf eine
TH1- bzw. zytotoxische T-Zellaktivierung schließen lassen.
IFN-γ ist das Zytokin der „Angriffsseite“ des
spezifischen Immunsystems
Lymphozyten
B-Lymphozyten
Plasmazellen
T-Lymphozyten
Antikörper
CD4-Lymphozyten
(Helferzellen)
TH1-Helferzellen
CD8-Lymphozyten
CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL)
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127 Treg-Zellen
CD8+CD28- suppressorische T-Zellen
TH17-Helferzellen
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
CD4-Lymphozyten
(Helferzellen)
TH1-Helferzellen
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127
Treg-Zellen
TH17-Helferzellen
„Angriffszellen“
sezernieren nach Aktivierung IFN-γ
Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer TZellen, Elimination von infizierten,
veränderten und vermeintlich veränderten
Körperzellen
„Immunmodulierende Zellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5
Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der
Soforttypallergie
„Toleranzinduzierende Zellen“
„Bremszellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-10
Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von
Immunreaktionen, Toleranzerhaltung
„Kontrollzellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-17
Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der
dauerhaften Kontrolle wenn diese
nicht aus dem Körper entfernt werden
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Aktivierte CD4 (TH1)- und CD28+/CD8+ Lymphozyten sind
die entscheidenden Produzenten des IFN-γ
44
463
22
1133
759
374
0,41
92
557
481
18
45
22
19
Bakterien
LPS
Makrophage
Pilze
TNF-α
IL-1
Partikel
(z.B. Titanoxid)
IL-6
IL-8 u.a.
Myelomonozytäre
Entzündung
Immunkomplexe
Viren
intrazellulär
persistierende
Bakterien
Xenobiotika
(z.B. Metalle,
Acrylate,
Biozide usw.)
IFN-γ
T-Lymphozyt
IL-17
IL-4
IL-10 u.a.
Lymphozytäre
Entzündung
(TH1-Immunaktivierung)
Allergene
(bei Sensibilisierung)
Bakterien
Pilze
Xenobiotika
(z.B. Flammschutzmittel,
Biozide usw.)
Mastzelle
Histamin
Leukotriene
TGF-β
Serotonin u.a.
Entzündung durch
Mastzellaktivierung
(Typ I)-allergische
Entzündung
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ ist ein Glykoprotein aus 143 Aminosäuren
Wirkt durch Bindung an IFN-γ-Rezeptoren auf:
- T-Lymphozyten
- Natürlichen Killerzellen
- Granulozyten
- Makrophagen
- Lymphozyten
- Endothelzellen
- Nervenzellen
IFN-γ gehört zu den Typ-II-Interferonen
(Typ I-Interferone sind IFN-α und IFN-β)
IFN-γ wirkt pleiotrop (d.h. auf verschiedene Zellen)
über spezifische Rezeptoren
TH1-Zelle
IFN-γ
Granulozyt
T-Zelle
TH1-Priming
CD8+/ Zytolyse
Makrophage
NK-Zelle
Endothelzelle
AdhäsionsMoleküle
„Homing“
Respiratory
Burst
Entzündung
APC
Entzündung
Zytolyse
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wird immunzellaktivierend:
- aktiviert Makrophagen u.a. zur Steigerung der MHC-II-Expression
⇒ Verbesserung der Antigenpräsentation
- fördert die Produktion von bakteriziden Substanzen wie
Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffverbindungen
⇒ Verbesserung des Respiratory Burst der Monozyten,
Makrophagen und Granulozyten
⇒ Essentiell für die Abtötung intrazellulärer Erreger in
Makrophagen (v.a. Mykobakterien aber auch Borrelien,
Chlamydien, Mykoplasmen etc.)
ABER: auch Verstärkung des oxidativen Stress
Eine verminderte TH1-Immunkompetenz hat nicht selten eine
reduzierte Radikalbildung in Granulozyten zur Folge
d.h. eine antioxidative Therapie kann immunsuppressiv sein !
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt immunaktivierend:
- steigert in Synergismus mit IL-2 und TNF-α die Zytotoxizität von
CD28+/CD8+ zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen
Eine intakte TH1-Hilfe ist Voraussetzung für
eine gute NK-Zellfunktion
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt immunmodulierend:
IFN-γ hemmt die TH2-Lymphozyten und bremst IL-4
⇒ Verhinderung der TH2-Dominanz
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt immunmodulierend:
IFN-γ fördert die Synthese der IgG1 und IgG3-Subklassen
TH1-Milieu ⇒
IFN-γ
⇒
TH2-Milieu ⇒
IL-10 + IL-4
IgG1/IgG3
⇒
IgG2/IgG4
TH1-Milieu ⇒
IFN-γ
⇒
TH2-Milieu ⇒
IL-10 + IL-4 ⇒
IgG1/IgG3
IgG2/IgG4
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt immunstabilisierend:
- fördert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel der Antikörper
von IgM zu IgG
⇒ Verbesserung der humoralen Immunität
z.B. ist bei Patienten mit chronischer Borreliose bekannt, dass ein
IFN-γ-Defizit in Folge einer TH2-Dominanz dazu führen kann,
dass die protektiven OspC-IgG-Antikörper nicht gebildet werden.
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt selbst zytotoxisch:
⇒ antivirale und antitumorale Wirkung
Masernvirus
CD4
TH1
CD8
Masern
spezifische
T-Zelle
Antigen-spezifische
Erkennung
Aktivierung
Zellteilung
Entzündung
IFN-γ
Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen
„nutzen“ die selben Mechanismen !
IFN-γ
Perforine
Granzyme
Nickelionen
CD4
TH1
CD8
Nickelspezifische
T-Zelle
Aber: IFN-γ trägt auch zur chronischen
Immunaktivierung bei
Bakterien
Makrophagen
Pilze
Partikel
TNF-α
IL-1
(z.B. Titanoxid)
Y
Immunkomplexe
+
Viren
IFN-γ
intrazellulär
persistierende
Bakterien
Allergene
T-Lymphozyten
(bei Sensibilisierung)
Xenobiotika
(z.B. Flammschutzmittel,
Biozide usw.)
gestörte Regulationsfunktion u.a.
von Immunzellen, v.a. Treg-Zellen
chronische
Immunaktivierungen/
systemische Entzündung
gestörte
Immuntoleranz
Allergien, Autoimmunreaktionen,
chronische (ungebremste)
Infektionen und Entzündungen
IFN-γ ist für zahlreiche systemische
Entzündungseffekte verantwortlich
IFN-γ fördert die chronische Entzündung im
Rahmen der Multisystemerkrankung
Stressoren wie z.B. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene,
Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata,
schwerer psychologischer Stress
Nitrosativer Stress
Stickstoffmonoxid ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
silent
Inflammation
IL-1, TNF-α
IL-6, IL-8
IFN-γ
Mitochondriopathie
ATP ↓
NFkB ↑
Oxidativer Stress
z.B. Malondialdehyd ↑
Verlust von
Treg-Zellen
Gestörte
Immuntoleranz
…..das heißt, dass IFN-γ auch Ursache der
Multisystemerkrankung ist.
Was macht IFN-gamma?
IFN-γ wirkt zentralnervös:
- Limbisches System
⇒ Induktion von Fatigue und Appetitlosigkeit
- Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)
⇒ Störung der Serotoninsynthese im ZNS
IFN-γ aktivierte die IDO-Aktivität und hemmt damit den
Tryptophan-Serotoninweg im ZNS
IFN-γ (auch TNF-α)
Tryptophan
+
Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)
+
Serotonin:
Kynurenine:
• Stimmung
• Neurotoxische Wirkung
• Schlaf
• Glutamat-Rezeptor-Wirkung
• Appetit
• Hemmung des Tryptophan-Transports über
die Blut-Hirn-Schranke
• Sexualverhalten
Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci 2010
depressive
Symptomatik
Deshalb sollte bei erhöhter IDO-Aktivität
kein Tryptophan oder 5-HTTP substituiert werden !!!
Interferon-gamma-Nachweis im Labor?
1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1Immunaktivierung
Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst
2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der Verteilung von
TH1/TH2/TH17 und Treg-Zellen
3. Nach in vitro-Stimulation von Patientenlymphozyten mit
Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur:
a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators
b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen
T-Lymphozyten
Ein normales IFN-γ im Blut (Serum) schließt eine
TH1-Immunaktivierung nicht sicher aus
IP-10 ist ein idealer Serummarker für das Ausmass der
TH1-Immunaktivierung in den letzten Tagen
aktivierte
TH1-CD4-Zelle
IFN-γ
IP-10
sehr niedrige und
schwankende
Serumspiegel
stabil im Serum
messbar
pg/ml im Serum
IP-10
IFN-γ
Stunden
Tage
IP-10 = IFN-γ-inducible protein 10
Das IP-10 ist auch sensitiver als das früher verwendete
Neopterin (bei gleicher Aussage)
Interferon-gamma-Nachweis im Labor?
1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1Immunaktivierung
Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst
2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der
Verteilung von TH1/TH2/TH17 und Treg-Zellen
3. Nach in vitro-Stimulation von Patientenlymphozyten mit
Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur
a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators
b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen
T-Lymphozyten
Die T-lymphozytären Zytokine sind im Gegensatz zu
Makrophagenzytokinen erst nach einer in-vitro
Zellstimulation messbar
Interferon-gamma-Nachweis im Labor?
1. als Entzündungsmarker im Serum zum Nachweis einer TH1Immunaktivierung
Achtung: IP-10 ist sensitiver als IFN-γ selbst
2. Nach Vollblutstimulation zur Analyse der Verteilung von
TH1/TH2/TH17 und Treg-Zellen
3. Nach in vitro-Stimulation von Patientenlymphozyten
mit Antigenen bei der Effektorzelltypisierung zur
a: Auswahl eines individuell geeigneten TH1-Stimulators
b: Charakterisierung von allergen- oder antigenspezifischen
T-Lymphozyten
Eine in vitro-Stimulation von IFN-γ spricht dafür, dass
TH1-Lymphozyten durch das Immunpräparat stimuliert werden
Zusammenfassung
IFN-γ wird von aktivierten TH1-CD4-Zellen, zytotoxischen
CD28+/CD8+T-Lymphozyten, aktivierten NK-Zellen und (bedingt)
dentritischen Zellen sezerniert.
IFN-γ aktiviert CD28+/CD8+ zytotoxische T-Zellen, NK-Zellen,
Makrophagen und Granulozyten zu ihren Effektorzellantworten
IFN-γ fördert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel von IgM zu IgG
IFN-γ stimuliert v.a. die IgG-1 und IgG-3-Subklassen
ABER:
Zusammenfassung
ABER:
IFN-γ ist bei chronischen Entzündungen auch der Vermittler von
Entzündungssymptomen (z.B. Fatigue, Anorexie, Schmerz,
Depression)
Eine TH1-Immunaktivierung hat direkte und indirekte Auswirkungen
auf das gesamte Neuro-Endokrino-Immunsystem (ATP, MDA-LDL,
TH1/TH2, Tryptophan/Kynurenin, Glutathion u.a.)
Im Labor kann die IFN-γ Entzündungsaktivität im Organismus am
sichersten über das IP-10 bestimmt werden.
Die Verteilung von TH1-Zellen in Relation zu TH2 oder TH17-Zellen
wird im stimulierten Zytokinprofil untersucht.
Nächste online-Fortbildung am
Mastzellen
Bedeutung für die Immunabwehr beim Gesunden sowie
ihre Rolle bei Allergien, Urtikaria und chronischen
Entzündungen
16. Mai 2012, 15:00 Uhr
Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]