Pressemitteilung - the Leibniz Institute on Aging

Information für die Presse
05.11.2012
Vorstand
Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph
Wissenschaftlicher Direktor
Neuer Regulator der Immunabwehr identifiziert
Dr. Daniele Barthel
Administrativer Vorstand
Für die erworbene, erlernte Immunantwort sind MHCII-Moleküle,
die
sich
auf
der
Oberfläche
von
Immunzellen befinden, von zentraler Bedeutung. Sie
Pressekontakt
Dr. Kerstin Wagner
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+49 (0)3641 – 65-6378
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+49 (0)3641 – 65-6351
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Prof. Dr. Peter Herrlich
Wissenschaftlicher Direktor
helfen, zwischen „gut“ und „böse“ zu unterscheiden und präsentieren
Bruchstücke potentieller Erreger, damit diese erkannt und vom
Körper
Dr. Daniele Barthel
Administrativer Vorstand
entsprechende Abwehrmaßnahmen eingeleitet werden können. Forscher des
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Dr. Kerstin
Wagner
Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
in Jena
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identifizierten nun einen Mechanismus, wie die Synthese (Transkription) von
MHC-II-kodierenden RNAs an speziellen Strukturen im Zellkern, den PMLKernkörperchen, reguliert wird. J Cell Biol. 2012, 199(1), 49-63.
Unser Immunsystem besteht aus zwei wichtigen Komponenten: der angeborenen,
unspezifischen und der erworbenen (erregerspezifischen) Immunabwehr. Ihr perfektes
Zusammenspiel schützt uns in der Regel sehr gut vor Krankheitserregern. Damit der
Körper schnell auf eine Vielzahl extrem anpassungsfähiger Erreger reagieren kann, ist
unsere Immunabwehr auf der Ebene der Gene mit einer hohen Variabilität ausgestattet.
Hier handelt es sich um eine Gruppe von Genen (Gencluster) auf unserem Chromosom 6,
die u.a. für die Gewebeverträglichkeit (Histokompatibilität) bei Transplantationen und die
immunologische Individualität wichtig ist; der „major histocompatibility complex“ (MHC).
Die Genprodukte, MHC-Proteinkomplexe der Klasse I und II, regulieren immunologische
Vorgänge und sitzen auf der Zelloberfläche. Sie kennzeichnen die Zellen als zum Körper
gehörig und tragen eine Art Vertiefung, um kleinere Bruchstücke unerwünschter
Eindringlinge, z.B. ein Stück der Außenhülle eines Bakteriums, zu präsentieren
(Antigenpräsentation). Sie helfen damit dem Immunsystem, zwischen fremd und eigen zu
unterscheiden und stellen darüber hinaus sicher, dass weitere Zellen des Immunsystems
auf den Krankheitserreger aufmerksam und effiziente Abwehrmaßnahmen vom Körper
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eingeleitet werden. Für die erworbene Immunantwort sind insbesondere die MHC-IIMoleküle auf der Oberfläche von Immunzellen von zentraler Bedeutung.
Die Umsetzung von genetischer Information in Proteine (Transkription und Translation)
erfolgt über mRNAs (Boten-RNAs) als Informationsüberträger. Es ist bekannt, dass die
Synthese der mRNAs, die für MHC-II-Moleküle kodieren, an den sogenannten PMLKernkörperchen stattfindet; einer bestimmten Sorte einer Familie unterschiedlicher
Kernkörperchen in menschlichen Zellkernen. Über deren Funktion herrscht aber
Unklarheit. Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
in Jena untersuchten nun die biologische Bedeutung der Positionierung von MHC-IIGenen an PML-Kernkörperchen. „Für unsere Untersuchungen verwendeten wir eine
Kombination
aus
unterschiedlichen
biochemischen,
molekularbiologischen
und
Lebendzellmikroskopie-Methoden“, berichtet Dr. Peter Hemmerich vom FLI. „Wir
beobachteten, dass die künstlich hervorgerufene Eliminierung der PML-Kernkörperchen in
Zellkulturzellen nach Stimulation, z.B. durch Interferon-Gabe, zu einer deutlich
verminderten Synthese von MHC-II-Molekülen führt“.
Das Protein CIITA ist der Hauptregulator für die Transkription von MHC-II-Genen
(Transkription = Synthese eines neuen RNA-Strangs von einem spezifischen DNAAbschnitt). Da die Syntheserate von MHC-II-mRNAs direkt proportional zur Menge an
vorhandenen CIITA-Molekülen im Zellkern ist, vermutete die Forschergruppe einen
direkten Zusammenhang zwischen CIITA und den PML-Kernkörperchen. „Wir konnten
nachweisen, dass PML-Kernkörperchen in der Lage sind, CIITA zu stabilisieren, indem sie
dieses Protein vor dem proteolytischen Abbau im Zellkern schützen“. „Diesen direkten
Zusammenhang zwischen der Menge an MHC-II, CIITA und PML-Kernkörperchen kannte
man so vorher nicht“, so Hemmerich weiter. „In den Lebendzell-Experimenten konnten wir
dann auch nachweisen, dass sich ein stabiler Komplex zwischen CIITA und dem Protein
PML-II an den Kernkörperchen bildet“. Dieser gebildete Komplex sorgt wahrscheinlich für
den Schutz von CIITA vor dem proteolytischen Abbau.
„Aus unseren Beobachtungen ergibt sich daher die Hypothese, dass PML-Kernkörperchen
eine funktionelle Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems spielen und somit - ebenso
wie die MHC-II-Moleküle - wichtig für unsere Immunabwehr sind“, unterstreichen die
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Jenaer Forscher. Die neuen Beobachtungen wurden während einer „simulierten“
Immunantwort durch die Zugabe von Interferon gemacht. Daher müsste als nächstes
aufgeklärt werden, ob PML-Kernkörperchen auch bei einer „echten“ Immunreaktion, z.B.
gegen Bakterien, beteiligt sind.
Kontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351, E-Mail: [email protected]
Originalpublikation:
Ulbricht T, Alzrigat M, Horch A, Reuter N, von Mikecz A, Steimle V, Schmitt E, Krämer OH,
Stamminger T, Hemmerich P. PML promotes MHC class II gene expression by stabilizing the class
II transactivator. J Cell Biol. 2012, 199(1), 49-63. doi: 10.1083/jcb.201112015.
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Bild:
Modell für die Regulation von MHC-II-Genen an PML-Kernkörperchen (PML body), die
möglicherweise bei der Immunabwehr eine Rolle spielen.
(A) In menschlichen Zellen ist der MHC-II-Genlokus (rote Signale) an einem der PMLKernkörperchen (grüne Signale) positioniert; Abbildung (B) gibt einen Ausschnitt dieser
Positionierung wieder. Abbildung (C) zeigt im Modell wie CIITA, der Hauptregulator für die
Transkription von MHC-II-mRNAs durch eine feste Bindung an PML-Kernkörperchen
stabilisiert wird. (rote Boxen: MHC-II-Gene; grüne Pfeile: Transkription der MHC-IImRNAs) (Grafik: K. Wagner / FLI; Foto: www.panthermedia.de)
Hinweis:
Das zur Verfügung gestellte Bildmaterial darf nur im Zusammenhang mit dieser Pressemitteilung genutzt
werden. (Quelle u.a. panthermedia.de)
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Hintergrundinfo
Als Proteolyse (von griechisch lysis, „Auflösung“) bezeichnet man den biochemischen Abbau von
Proteinen.
MHC steht für "major histocompatibility complex" bzw. Haupthistokompatibilitätskomplex (auch:
Hauptgewebeverträglichkeitskomplex). Der MHC auf dem menschlichen Chromosom 6 umfasst
eine große Zahl von Genen, deren Proteinprodukte für die Immunerkennung, die
Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen und die immunologische Individualität wichtig sind.
MHC-Proteinkomplexe wirken als Oberflächenmoleküle auf jeder Körperzelle, um eine
immunologische Unterscheidung zwischen eigenen und fremden Proteinen zu bewerkstelligen. Die
MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Moleküle spielen für die Funktion des Immunsystems eine
zentrale Rolle. Die Synthese von MHC-Klasse-II-kodierenden mRNAS steht unter der Kontrolle
des Transkriptionsfaktors CIITA ("class II transactivator").
PML ist die Abkürzung für "promyelozytische Leukämie". Im Zusammenhang mit dieser Form der
Leukämie wurde das PML-Protein zum ersten Mal beschrieben. In diesen Leukämiezellen sind die
Gene für PML und den Retinsäure-Rezeptor-Alpha (RARa) durch eine ChromosomenTranslokation fusioniert. Die pathologischen Fusionsproteine (PML-RARa bzw. RARa-PML)
bewirken einen Differenzierungsblock der Myelozyten (Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen).
Das PML-Protein ist in der nicht-pathologischen Situation der Grundbaustein der sogenannten
PML-Kernkörperchen. Die Funktion von PML-Kernkörperchen ist weitgehend unbekannt.
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche
Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330
Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und
altersbedingten Krankheiten. Näheres unter www.fli-leibniz.de.
Die Leibniz-Gemeinschaft (WGL) verbindet 86 selbständige Forschungseinrichtungen. Deren
Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-,
Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute bearbeiten
gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnisund
anwendungsorientierte
Grundlagenforschung.
Sie
unterhalten
wissenschaftliche
Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt
Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit.
Leibniz-Institute pflegen intensive Kooperationen mit den Hochschulen - u.a. in Form der
Wissenschaftscampi -, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen
einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund
ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der LeibnizGemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 16.500 Personen, darunter
7.700 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei 1,4
Milliarden Euro. Näheres unter www.leibniz-gemeinschaft.de.
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