Pressemitteilung - the Leibniz Institute on Aging

Qualitätskontrolle in Muskelzellen
Information für die Presse
11.01.2011
Vorstand
Prof. Dr. Peter Herrlich
Wissenschaftlicher Direktor
Die Guten ins Töpfchen – die Schlechten ins
Dr. Daniele Barthel
Administrativer Vorstand
Kröpfchen
Qualitätskontrolle in Muskelzellen
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Pressekontakt
Dr. Kerstin Wagner
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Durch das korrekte Zusammenspiel von Acetylcholin mit
dem Acetylcholin-Rezeptor können Befehle von den Nerven auf unsere Muskeln übertragen und Kontraktionen ausgeführt werden. Wird dieses Zusammenspiel gestört, sind meist Krankheiten die Folge. Der Acetylcholin-Rezeptor ist
ein hochkomplexes, aus mehreren Protein-Untereinheiten bestehendes Molekül. Da ein fehlerhafter oder unvollständiger Zusammenbau zu Funktionsverlust führen kann, unterliegt der Acetylcholin-Rezeptor sowohl bei der Synthese
als auch beim Zusammenbau einer strikten Qualitätskontrolle. Spezielle Kontrollmechanismen gewährleisten, dass nur richtig zusammengebaute Rezeptoren an die Oberfläche der Zelle gelangen dürfen, während fehlerhafte zurückbehalten werden.
Wissenschaftlern aus Jena und Karlsruhe ist es nun gelungen, eine wichtige
Komponente dieser Qualitätssicherung im Muskel von Mäusen zu finden und
seine Rolle bei der Kontrolle nachzuweisen; ein erster Schritt zum Verständnis
dieser komplexen Prüfmechanismen.
Sollen Arme oder Beine bewegt werden, dann signalisieren Nervenzellen den Muskeln, sich zu kontrahieren. Diese Reizübertragung erfolgt an den motorischen Endplatten. Von den Nervenzellen wird der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) freigesetzt, der anschließend an die Acetylcholin-Rezeptoren (nikotinische AChR), den „Antennen“ der Muskeln, bindet und dadurch die Kontraktion einleitet.
Der nAChR besteht aus 5 Untereinheiten: zwei α-Untereinheiten und jeweils einer β-,
δ- und γ- oder ε-Untereinheit. Diese bilden an der Kontaktstelle zwischen Nerv und
Muskel einen Ionenkanal, der sich durch Bindung von ACh öffnet und Na+-Ionen in
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den Muskel einlässt. Das daraus resultierende elektrische Signal führt dann zur Kontraktion der Muskelfasern.
Im endoplasmatischen Retikulum (ER) werden die nAChR-Untereinheiten synthetisiert und zum nAChR-Komplex zusammengebaut. Das ER fungiert dabei wie eine
Fabrik: alle für die Plasmamembran oder die Umgebung der Zelle bestimmten Proteine werden hier hergestellt und vor Auslieferung durch spezielle Kontrollmechanismen auf ihre Qualität hin überprüft. D.h. nach dem Aschenputtel-Prinzip dürfen nur
fertig zusammengebaute Komplexe (Die Guten...) die Zelle verlassen, während defekte Komplexe oder einzelne Bausteine (Die Schlechten...) daran gehindert und zurücktransportiert werden. Obwohl nAChR eines der wichtigsten und am besten
untersuchten Moleküle ist, ist dennoch wenig über die Kontrollmechanismen, die Art
und Weise des Zusammenbaus und den daran beteiligten Proteinen bekannt.
Forschern um Dr. Christoph Kaether vom Leibniz-Institut für Altersforschung - FritzLipmann-Institut (FLI) in Jena und Dr. Rüdiger Rudolf vom Karlsruher Institut für
Technologie (KIT), zusammen mit Instituten in Kiel und Padua (Italien), gelang es
nun, eine wichtige Komponente dieser Kontrollmechanismen zu entschlüsseln und
seine Rolle bei der Qualitätsprüfung im Muskel nachzuweisen; ein erster, wichtiger
Schritt für das Verständnis, wie die Qualitätssicherung funktionieren könnte. Diese
Forschungen wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt und
die Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der anerkannten Fachzeitschrift “PNAS“
(December 27, 2010; DOI: 10.1073/pnas.1001624108) publiziert.
"Uns gelang der Nachweis, das Rer1, ein neuartiges Sortier-Protein, durch Bindung
an die α-Untereinheiten von nAChR dafür sorgt, dass diese im ER bleiben, bis sie in
einen Rezeptor-Komplex eingebaut werden. Rer1 ist folglich an der Qualitätskontrolle
beteiligt und steuert den Zusammenbau von nAChR-Komplexen im Muskel", so Dr.
Christoph Kaether, Nachwuchsgruppenleiter der AG Membrantransport am FLI.
Die Forscher konnten in Zellkulturen und Mäusen zeigen, dass nach Entfernung von
Rer1 die Qualitätskontrolle nicht mehr richtig funktionierte und freie α-Untereinheiten
das ER verließen, ohne in einen Komplex eingebaut worden zu sein. "Dieser Rer1-
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Mangel führte bei Mäusen zu kleineren neuromuskulären Endplatten und dünneren
Muskelfasern, was auch eine Störung der Signalübertragung vermuten lässt", deutet
Kaether an. "Mit diesen neuen Erkenntnissen haben wir nicht nur eine wichtige Komponente des Kontrollmechanismus identifiziert, sondern wir verstehen nun langsam,
wie dieser funktionieren könnte, was gerade im Hinblick auf krankheitsbedingte Fehlfunktionen des Muskels ein wichtiger Ansatz wäre."
Der mit dem Alter einhergehende Schwund von Muskelmasse und -kraft, der durch
einen passiven Lebensstil noch verstärkt werden kann, wird allgemein als Muskelschwund (Sarkopenie) bezeichnet. "Wir stellen uns die Frage, ob es womöglich einen
Zusammenhang zwischen Sarkopenie und dem Vorhandensein bzw. Fehlen von
Rer1 im gealterten Muskel gibt", merkt Christina Valkova an. Die Post-Doktorandin in
der Kaether-Gruppe hat bereits mit den Arbeiten zu dieser Fragestellung begonnen.
Kontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656371, Fax: 03641-656335, E-Mail: [email protected]
Originalpublikation:
Ch. Valkova, M. Albrizio, I.V. Röder, M. Schwake, R. Betto, R. Rudolf, Ch. Kaether:
Sorting receptor Rer1 controls surface expression of muscle acetylcholine receptors
by ER retention of unassembled {alpha}-subunits. Proc Natl Acad Sci USA. (2010),
Dec 27, DOI: 10.1073/pnas.1001624108
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Bild:
Mikroskopische Aufnahme der neuromuskulären Endplatten eines Bauchfellmuskels
der Maus mit den zugehörigen Nervenfasern. Der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor
(nAChR) in den Endplatten ist rot gefärbt, die Nervenfasern grün.
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Hintergrundinfo
Nervenzellen (Neuronen) sind hochspezialisierte Zellen, die für die Aufnahme, Weiterleitung
und Verarbeitung von Nervenimpulsen zuständig sind. Die Reizübertragung erfolgt über sogenannte Synapsen (Kontaktstellen) zwischen Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelfasern
sowie Sinneszellen und Nervenzellen. Von den Nervenzellen werden chemische Botenstoffe
(Neurotransmitter) freigesetzt, die an Rezeptoren (den „Antennen“) der benachbarten Zelle
andocken und somit den Reiz weiterleiten.
Eine wichtige, zentrale Rolle bei der Regulation vieler Körpervorgänge spielt der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh). Er ist z.B. bei der Erregungsleitung zwischen Nervenzellen bzw.
zwischen Nerven- und Muskelzellen der Skelettmuskulatur beteiligt und scheint auch für die
Gedächtnisleistung unentbehrlich zu sein (Acetylcholin-Mangel bei Alzheimer-Demenz).
Acetylcholin-Rezeptoren sind Transmembran-Rezeptoren in verschiedenen Bereichen des
Nervensystems, die als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden. Man unterscheidet nikotinische (nicotinerge) Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) und muskarinische
(muscarinerge) Acetylcholinrezeptoren (mAChR); erstere reagieren auf Nikotin empfindlich,
die zweiten dagegen auf das Pilzalkaloid Muscarin.
Die neuromuskuläre Signalübertragung kann durch angeborene (genetische) oder erworbene (immunologisch bedingte) Defekte gestört sein. Bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia
gravis bildet der Körper Autoantikörper, die sich gegen bestimmte Abschnitte der α-Untereinheit des nAChR richten und zu Symptomen wie Muskelschwäche und leichte Ermüdbarkeit
führen. Durch Mutation hervorgerufene Veränderungen der AChR-Untereinheiten können
ebenfalls zu angeborenen myasthenischen Syndromen führen.
Durch den Alterungsprozess bedingt und zusätzlich verstärkt durch einen passiven Lebensstil, verliert der Mensch bis zum 80. Lebensjahr ca. 20-40 % seiner Muskelmasse. Die
Muskelfasern schwinden, werden durch Fett und Bindegewebe ersetzt und sind dadurch
schlechter durch die Signale des Nervensystems erregbar. Als Folge sind die Muskeln der
meisten älteren Menschen kleiner, schwächer und ermüden schneller. Diese mit dem Alter
verbundene Änderung der Muskelproteinquantität und -qualität, die die Muskelstruktur, den aufbau und die -funktion negativ beeinflussen, wird als Sarkopenie ("Armut des Fleisches")
bezeichnet.
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste
deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 300 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von
Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter www.fli-leibniz.de.
Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 86 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen
für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute
reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozialund Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten
strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam.
Näheres unter www.leibniz-gemeinschaft.de.
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