2. Vorlesung Immunologie
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2. Vorlesung Immunologie Nur zum persönlichen Gebrauch 2. Vorlesung Immunologie Einführung Angeborene und erworbene Immunität Zellen und Organe des Immunsystems Reifung der Lymphozyten - Apoptose Antikörper (Ak) - Entstehung der Ak-Variabilität Herstellung und Nutzung von Antikörpern T-Zell-Rezeptoren (TcR) und T-Zellen MHC (major histocompatibility complex) -Moleküle Regulationsmechanismen (Vermeidung von Reaktionen gegen "Selbst") Evolution des Immunsystems Zusammenfassung: Immunologie I; 1. Vorlesung (1/1) 1. Die Immunologie beschäftigt sich mit der Erforschung der Struktur und Funktion des Immunsystems der Wirbeltiere sowie dessen Nutzung. 2. Die Aufgabe des Immunsystems besteht in der Erhaltung der Integrität des Organismus. Die wichtigste Aufgabe ist die Abwehr von Infektionserregern; das Immunsystem spielt auch eine Rolle bei der Beseitigung abnormaler Zellen. 3. Die Abwehrvorgänge können in eine angeborene oder natürliche Immunität (die auch bei Nichtwirbeltieren anzutreffen ist) sowie in eine erworbene Immunität (die charakteristisch für Wirbeltieren ist) unterschieden werden. Beide Mechanismen wirken bei Wirbeltieren koordiniert zusammen. 4. Verschiedene Schutzmechanismen verhindern normalerweise, dass das eigene Gewebe geschädigt wird. 5. Die Rezeptoren der angeborenen Immunität werden von Keimbahn-Genen kodiert. Angeborene (natürliche) Immunität – physikalische und chemische Barrieren: Haut, pH, Fettsäuren Abwehr erfolgt relativ schnell Zellen: Phagozyten, NK-Zellen zelluläre Faktoren: Pattern-recognition receptors (PRRs; TLR), RNA interference (RNAi), toxische Sauerstoff- und Stickstoff-Metabolite lösliche Faktoren: Akute-Phase-Proteine, Interferone, Lysozym, antimikrobielle Peptide Fieber Rezeptoren werden durch Keimbahn-Gene kodiert [wurde früher als "unspezifisch" bezeichnet] Fig. 1.1 Most of the infectious agents that an individual encounters do not penetrate the body surface, but are prevented from entering by a variety of biochemical and physical barriers. The body tolerates a number of commensal organisms, which compete effectively with many potential pathogens. Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Fig. 1.4 Myeloid cells in innate and adaptive immunity. … Macrophages and neutrophils are primarily phagocytic cells that engulf pathogens and destroy them in intracellular vesicles, a function they perform in both innate and adaptive immune responses. … Macrophages can also present antigens to T lymphocytes and can activate them. Fig. 1.5 Many organisms contain phagocytic cells derived from blood monocytes which are manufactured in the bone marrow. Monocytes pass out of the blood vessel and become macrophages in the tissues. Resident phagocytic cells of different tissues were previously referred to as the reticuloendothelial system, but they too appear to belong to the monocyte lineage. Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Fig. 2.25 Intravenously injected particles localize in the reticuloendothelial system. A mouse was injected intraveneously with fine carbon particles and killed 5 minutes later. Carbon accumulates in organs rich in mononuclear phagocytes – lungs (L), liver (V), spleen (SP) and areas of the gut wall (GW). Normal organ colour is shown in the control mouse (left). Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Fig. 2.8 Macrophages are activated by pathogens and both engulf them and initiate inflammatory responses. Macrophages derive from circulating monocytes. They have many of the same characteristics but acquire new functions and new receptors when they become resting cells in connective tissues throughout the body. Macrophages express receptors for many bacterial components, including bacterial carbohydrates (mannose and glucan receptors), lipids (LPS receptor) and other pathogen-derived components (Toll-like receptors (TLRs) and scavenger receptor). Binding of bacteria to macrophage receptors stimulates the phagocytosis and uptake of pathogens into intracellular vesicles, where they are destroyed. Signaling through some receptors, such as the Toll receptors, in response to bacterial components causes the secretion of ‘proinflammatory cytokines’ such as interleukin-1β (IL1β), IL-6, and tumor necrosis factor-α (TNF-α). 2. “Vermeidung" von Reaktionen gegen "selbst" (eine Art „Selbsterkennen“) 2.1. Schutzmechanismen a) Schutzmoleküle an Zelloberflächen (z.B. CD59 -Protectin), um Komplementaktivierung zu verhindern 2.2. Erkennung von "selbst“, um Reaktionen gegen "selbst" zu verhindern a) Erkennung von MHC-Molekülen durch NK cells (KIR) b) Erkennung von CD47 durch Makrophagen (SIRPα) 2.3. Toleranz und Regulationsmechnanismen a) Elimininierung von selbst-reaktiven B- und TLymphozyten in den primären lymphatischen Organen (“Lernprozess“) b) Regulation der Aktivität der B- und T-Lymphozyten Phagozytose Ligand Rezeptor Makrophage + _ Somatische Zelle CD47 - SIRPα Inhibition der Phagozytose CD - cluster of differentiation SIRP - signal regulatory protein L.A.J. O‘Neill: After the toll rush. Science 303 (2004) 1481-1483 Fig. 16.3 A comparison of the Drosophila and mammalian Toll signaling pathways. The components of the mammalian Toll-like receptor signaling pathway that culminates in the activation of NFκB have direct parallels in the components of the signaling pathway from the Toll receptor of Drosophila. Toll-Like Rezeptoren in Drosophila, Säugern und Pflanzen Pilze, G(+)Bakterien Spätzle Unmethylierte bakterielle Peptidoglykan, LPS:LBP bakt. Lipoprotein DNA Flagellin MD-2 CD 14 TLR4 TLR9 TLR2 TLR5 Toll Xa21; CF-9; etc. DIF Drosophila NF-κB Transkription + Immunantwort Säuger – z.B. Makrophagen Pflanzen Acute phase proteins CRP Complement Interferons Activation by - sponaneously (“tick over”) - MBL - Ag-Ab complexes Roitt et al., Immunology, Slide Atlas, Mosby 1993 & Roitt et al., Immunology 5/e, Mosby 1998 Phosphocholin Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Activation by - MBL - Ag-Ab complexes - sponaneously (“tick over”) Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 Fig. 1.8 When host cells become infected by virus, they may produce interferon. Different cell types produce interferon-α. (IFNα) or interferon-β (IFNβ ); interferon-γ (IFNγ) is produced by some types of Iymphocyte (T) after activation by antigen. Interferons act on other host cells to induce a state of resistance to viral infection. IFNγ has many other effects as well. Roitt, Brostoff & Male: Immunology. 5th ed. Mosby1998 2. “Vermeidung" von Reaktionen gegen "selbst" (eine Art „Selbsterkennen“) 2.1. Schutzmechanismen a) Schutzmoleküle an Zelloberflächen (z.B. CD59 -Protectin), um Komplementaktivierung zu verhindern 2.2. Erkennung von "selbst“, um Reaktionen gegen "selbst" zu verhindern a) Erkennung von MHC-Molekülen durch NK cells (KIR) b) Erkennung von CD47 durch Makrophagen (SIRPα) 2.3. Toleranz und Regulationsmechnanismen a) Elimininierung von selbst-reaktiven B- und TLymphozyten in den primären lymphatischen Organen (“Lernprozess“) b) Regulation der Aktivität der B- und T-Lymphozyten Offensichtlich reichen „Pattern-recognition receptors“ (PRR; TLR) gegen PAMP (pathogen-associated molecular patterns; lebenswichtige Strukturen für die Infektionserreger) für eine Verteidigung nicht aus, da sich Infektionserreger ständig durch Mutationen und Rekombinationen verändern und auch „Gegenmaßnahmen“ entwickeln. Mehrzeller haben deshalb nach weiteren Abwehrwegen „gesucht“. In den Vorfahren der Wirbeltiere wurde die erworbene Immunität „erfunden“ und als erfolgreiche Variante weiterselektiert. Hierbei wurden, neben relativ wenigen Rezeptoren für viele Krankheitserreger (angeborene Immunität), zusätzlich sehr viele Rezeptoren für individuelle Krankheitserreger (erworbene Immunität) „geschaffen“! Unterscheidung von “selbst" und “fremd" 1. Reaktion gegen “fremd" a) "generelle" Rezeptoren für konventionelle fremde Strukturen [PAMP - pathogen-associated molecular patterns] (Pattern-recognition receptors (PRRs, z.B. LPS-bindendes Protein; TLR) b) sehr viele "spezifische" Rezeptoren für verschiedene unterschiedliche fremde Strukturen (Ak und TcR*) *TcR erkennen “fremd" und "selbst“ Erworbene (adaptive, „vorhersehende“) Immunität Lymphozyten Antikörper charakteristisch ist eine riesengroße Vielzahl von Rezeptoren Rezeptoren (Ak und TCR) entstehen auf somatischer Ebene Immunisierung (aktiv, passiv, adoptiv) [wurde früher als "spezifisch" bezeichnet] Antigen Antikörper - Generator Charakteristika der erworbenen Immunität - Unterscheidung von Selbst und Nicht-Selbst - Adaptivität - Vielfalt und Spezifität (Erkennung sehr, sehr vieler Fremdstrukturen - Antigene) - Gedächtnis The course of a typical antibody response Edward Jenner. Portrait by John Raphael Smith. Berliner Zeitung No. 17, Mi. 21.Jan. 1998 Vaccination was not without its critics. In this cartoon from 1802, the British satirist James Gillray implied that vaccination caused people to become part cow. THE JENNER MUSEUM, BERKELEY, GLOUCESTERSHIRE; From MICROBIOLOGY TODAY, VOL30/FEB 03, p.23 Fig. 1.2 The eradication of smallpox by vaccination. After a period of 3 years in which no cases of smallpox were recorded, the World Health Organization was able to announce in 1979 that smallpox had been eradicated, and vaccination stopped. A few laboratory stocks have been retained, however, and some fear that these are a source from which the virus might reemerge.
