Kompetenzfeld Allergie Immunologische Grundlagen der Allergie O. Utermöhlen Inst. Med. Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene Definitionen Allergie (Pirquet) Veränderte, d.h. gesteigerte oder verminderte Reaktionsweise („Andersempfindlichkeit“) des Organismus, die zu Immunreaktion (Überempfindlichkeitsreaktion) aufgrund einer Sensibilisierung durch ein Allergen führt. Hypersensitivität verstärkte Reaktionsbereitschaft auf exo- oder endogene Reize, Allergie Atopie Griech.: "das Ungewöhnliche" oder auch "seltsame Menschen„ Æ ein Atopiker zeigt eine ungewöhnliche Bereitschaft, auf Umwelteinflüsse allergisch zu reagieren. Definition Allergene Substanzen, die eine Allergie d. h. Hypersensibilitätsreaktion auslösen natürliche A.: Insektengifte Milben und Hausstaub Pollen Schimmelpilze Tierhaare . . chemische A.: Arzneimittel Amalgam Gummi Kosmetika Nahrungsmittel Nickel Textilien . Allergie und Autoimmunität sind Überreaktionen des Immunsystems Hypersensibilität Allergie Autoimmunität Immunsuppression Immundefekt Zellen des Immunsystems T Helfer-Zelle adaptive / spezifische zytotoxische TZelle Lymphatische Stammzelle Immunantwort B-Zelle Dendritische Zelle Hämatopoetische Stammzelle Makrophage neutrophiler Granulo. eosinophiler G. Myeloische Stammzelle angeborene / unspezifische Mastzelle Immunantwort basophiler G. Thrombozyten Erythrozyten Hypersensibilitäts-Reaktionen Typ I-IV nach Gell und Coombs s b m o C d n u Antikörper Janeway, Travers, Walport, Capra: Immunobiology, 4th edition 1999 T Zellen Hypersensibilität Typ I - Allergie vom Soforttyp - häufigster Typ: ~ 90% aller Allergien - Symptome sofort (15-30 min) oder 2 – 24 h nach dem Kontakt adaptive / spezifische Immunantwort B-Zelle angeborene / unspezifische Immunantwort verursacht durch Degranulation von Mastzellen Mastzelle Hypersensibilität Typ I IgE - vorwiegend in Geweben - bindet spontan an FcεRI auf Mastzellen Basophilen Eosinophilen - bei Bindung des Antigens: Aktivierungssignale bewirken ÆDegranulation: Freisetzung von Mediatoren Hypersensibilität Typ I - wie kommt es zur Bildung von IgE ? Isotype-switch zum IgE wird in B-Zellen durch CD4+ Typ 2-Helferzellen gesteuert: Leitzytokin IL-4 Hypersensibilität Typ I - warum werden gegen einige Antigene bevorzugt IgE gebildet? Eigenschaften von Inhalationsantigenen, gegen die oft IgE gebildet wird: - Proteine aktivieren T Helferzellen - niedrige Dosis begünstigt die Bildung von Typ 2 T Helferzellen (IL-4)- -niedriges Molekulargew. kann im Schleim aus Partikeln diffundieren - gute Löslichkeit löst sich gut aus Partikeln - stabil bleibt in Staub lange wirksam Hypersensibilität Typ I - Mastzellaktivierung - IgE ist an FcRεRI gebunden Hypersensibilität Typ I - Mastzellaktivierung - IgE ist an FcRεRI gebunden - Antigen bindet an IgE auf Mastzellen - Antigen vernetzt FcRεRI Funktion von Mastzellen • Mastzellen sind überall im Körper – außer im Gehirn • Zellen des angeborenen Immunsystems zur Detektion von Antigenen an Körperoberflächen • bei Antigenbindung an IgE: Degranulation innerhalb von Sekunden - Histamin „Alarmsirene“ • Neusynthese und Sekretion von Lipid-Mediatoren, Prostaglandinen, Zytokinen • Rekrutierung / Aktivierung von Basophilen und Eosinophilen „Verstärker-Effekt“ • Muskelkontraktion (z.B. Erbrechen, Diarrhoe) • gesteigerte Lymphdrainage zu den regionalen Lymphknoten ruhende Mastzelle degranulierte Mastzelle Mediatoren der Hypersensibilität vom Typ I in Granula gespeichert: Histamin Bronchokonstriktion Mukussekretion Vasodilatation Erhöhung der vaskulären Pemeabilität Tryptase, Vasodilatation Kinogenase Erhöhung der vaskulären Permeabilität Ödem chemotaktisch für Eosinophile und Neutrophile ECF-A (Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis) chemotaktisch für Eosinophile Sofortreaktion 5-10 Minuten nach Kontakt: Blutgefässe permeabel, Einstrom von Flüssigkeit Æ Ödem Gefäßdilatation in der Umgebung Æ Rötung Mediatoren der Hypersensibilität vom Typ I neu synthetisiert: Leukotriene chemotaktisch für Basophile Kontraktion der glatten Muskulatur Mukussekretion Erhöhung der vaskulären Pemeabilität Prostaglandine Vasodilatation Ödeme Aggregation von Blutplättchen Mikrothromben PAF (platelet activation factor) Aktivierung von Neutrophilen, Eosinophilen, Thrombozyten Bronchokonstriktion verzögerte Phase: 2 - 4 h nach der Sofortreaktion Akkumulation von Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen und TH2- Zellen Höhepunkt der Entzündung nach ca. 24 h Dosis und Weg des Allergens bestimmen die Symptomatik der IgE-vermittelten allergischen Reaktion. Intravenös Æ allgemeine Freisetzung von Histamin Æ systemische Anaphylaxie Subkutan Æ lokale Freisetzung von Histamin Æ erythematöse Quaddelbildung Inhalation Æ Freisetzung von Histamin in oberen Atemwegen Æ erhöhte Schleimproduktion, Reizung der Nasenwege, allergische Rhinitis Æ Freisetzung von Histamin in unteren Atemwegen Æ Konstriktion der glatten Bronchialmuskulatur, erhöhte Schleimsekretion Æ Asthma bronchiale Ingestion Æ Freisetzung von Histamin im Darmtrakt Æ Kontraktionen der glatten Muskulatur Æ Erbrechen; Ausströmen von Flüssigkeit in den Darm Æ Durchfall; Antigen diffundiert in Blutgefäße Æ Urticaria Anaphylaxie Hypersensibilitätsreaktion II – antikörpervermittelte Zytotoxizität - - seltene Nebenwirkung einiger Pharmaka (Penicillin, Chinidin, Methyldopa) - Pharmakon bindet an Zelloberfläche, z.B. Erythrozyten oder Thrombozyten Æ Zielstruktur für IgG - Complement-Lyse (Minuten bis Stunden) Æ hämolytische Anämie oder Thrombozytopenie - Makrophagen räumen die opsonisierten Trümmer ab Hypersensibilität Typ III - Immunkomplexbildung - pathogenes Potential von Immunkomplexen abhängig von Größe, Menge, Affinität, Ig-Isotyp -große Komplexe: - binden Complement; werden phagozytiert -kleine Komplexe: - bilden sich bei Antigenüberschuß - lagern sich in Endothel ein - binden an Fc-Rezeptor von Leukozyten: Aktivierung, Gewebsschädigung Hypersensibilität Typ III – Pathomechanismus: Lokale Reaktion – ( Arthus Reaktion ) Hypersensibilität Typ III – Pathomechanismus: systemische Reaktion – ( Serumkrankheit ) Hypersensibilität Typ IV - Zelluläre Reaktion vom verzögerten Typ - Hypersensibilität Typ IV - Tuberkulinreaktion - Hypersensibilität Typ IV - Kontaktallergie - Hypersensibilität Typ IV - Zelluläre Reaktion vom verzögerten Typ - Hypersensibilität Typ IV - Zelluläre Reaktion vom verzögerten Typ - Zusammenfassung Hypersensibilitäts-Reaktionen Typ I-IV nach Gell und Coombs s b m o C d n u Janeway, Travers, Walport, Capra: Immunobiology, 4th edition 1999