Immunologische Krankheiten • Asthma • Rheumatoid Arthritis • Diabetes mellitus Typ 1 Struktur des Immunsystems • Primäre Lymphoiden (Thymus, Knochenmark) – Bildung von Lymphozyten • Sekundäre Lymphoiden (Immunzellen der Milz, Lymphknoten, Mandeln, Haut- und Schleimhaut) – Aktivierung von Lymphozyten Angeborene Immunität Erworbene/Adaptive Immunität Nicht spezifische Antwort/Reaktion Pathogen und Antigen-Spezifische Antwort/Reaktion Sofortige, maximale Antwort/Reaktion Antwort/Reaktion tritt später als der Angriff ein Zellen- und Humorale-Komponente Zellen- und Humorale-Komponente Keine Memorie Memorie entwickelt sich In fast jeder Form vom Leben vorzufinden Nur in einer Gruppe der Wirbeltiere: Kiefermäuler Aufgabe des Immunsystems • Erkennen des Eigenen und Fremden • Schutz gegen erregende Mikroorganismen(Bakterien, Viren, Pilzen, Würme) • Erkennen der organismuseigenen, veränderten Zellen, Eliminierung der organismusfremden Zellen Die Erkrankungen der Immunsystems Klassifizierung • Teilnehmende(r) Komponent(e) des Immunsystems • Unter- oder Überfunktion des Immunsystems • Angeboren oder erworben. • Immunmängel, allergische Zustände, autoimmune Erkrankungen, maligne Erkrankungen des Immunsystems Hypersensible Reaktionen Überempfindlichkeit bezieht sich auf übermäßige, unerwünschte Reaktionen, die durch das normale Immunsystem produziert wird. Überempfindlichkeitsreaktionen können in vier Arten eingeteilt werden: Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV, basierend auf die Mechanismen und die Zeit der Reaktion. I. Typ - IgE-vermittelt, soforter Typ – Fremd: Asthma, Heuschnupfen, andere Allergien – Autoimmun: keine II. Typ – durch Antikörper vermittelt (Ig-G, Ig-M), zytotoxisch – Fremd: hämolitische Erkrankungen der Neugeborenen (Thrombozytopenie) – Autoimmun: • • Zytotoxische Immunkrankheit: rheumatisches Fieber Rezeptor/V. Typ: Graves Krankheit III. Typ - Immunkomplex vermittelt – Autoimmun: Rheumatoide Arthtitis : Entzündung von Gelenke, Systemische: Lupus erythematosus IV. Typ – Zellenvermittelt, verzögertem Typ – Fremd: Allergische Kontakt-Dermatitis, Parasiten – Autoimmun: Diabetes mellitus Typ 1 Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit: - nachteilige Immunreaktionen, die Gewebeschäden hervorrufen oder zu ernsthaften Erkrankungen führen können Einteilung nach Coombs und Gell: Typ I Typ II Typ III Typ IV Allergie: - früher: Krankheit, die durch eine Immunreaktion gegenüber einem ansonsten harmlosen Antigen ausgelöst wird - jetzt: IgE-vermittelte Reaktionen gegen externe Antigene = Hypersensibilitätsreaktion vom Typ I = IgE-vermittelte Überempfindlichkeit vom Soforttyp Hypersensibilität Typ 1 Hypersensibilität I. wird auch als unmittelbare oder anaphylaktischen Überempfindlichkeit bekannt. Mediators Antigenpresentierende Zelle IgE Produktion Mastzelle (oder die Basophyl L.) Antigenpresentation Klinische Wirkung Zelle TH2 Zelle Zytokinaktivation Symptomen: mild<->tödlich (anaphylaxisches Schock) Anaphylaxie (Herz-Kreislauf-Kollaps, z.B. Erdnuß, Schalentiere Asthma Chronifizierung einer allergischen Reaktion Bsp.: allergische Rhinitis ? allergisches Asthma Erhöhte Sensitivität sowie Reaktivität des Gewebes durch ständig erhöhte Zell- und Zytokinkonzentration Reaktionsbeginn innerhalb von Sekunden Erhöhte Reaktivität gegen Noxen Lebensbedrohlicher Zustand Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, wodurch die Verengung der Atemwege findet statt. Symptome von Asthma sind Kurzatmigkeit, Keuchen, Husten und Engegefühl in der Brust. Genetischer Hintergrund: Asthma Zahl der Gene Mit Asthma verbindbare Gene Risikofaktoren •Gene •IL1RL1 – chr 2 •IL33 – chr 9 •ORMDL3 – chr 17 •Lebensalter •Geschlecht: •Junge> Mädchen •Frau> Mann •Ethnie: afrikanisch > europäisch •Umgebung •Stadt •Rauchen •rezidivierende Infektionen der Atemwege Untersuchungen mit positivem Ergebniss Heuschnupfen Allergen: Epithel von Nasen ->Rhinitis von Darm – Gatroenteritis Pollen, Staub von Haut – Neurodermitis:atopisches Ekzema von Augen -Konjunktivitis AR ist ein globales Gesundheitsproblem dar, mit einer Prävalenz von 9-42% zwischen der allgemeinen Bevölkerung Therapie: -Vermeidung des Allergens -Antihystamika -Glukokortikoide -Hyposensibilisierung Hypersensibilität Typ II Antikörper-abhängige Überempfindlichkeit vom zytotxischen Typ Ursache: zellulär gebundes IgG Zytotoxische Wirkung durch Fc-Rezeptor-tragende Zellen (NK-Zellen LysePhagozyten Phagozytose) durch Komplementaktivierung über den Klassischen Weg (Chemotaxis, Lyse) Nur Antigen-gebundene immunglobuline des Isotyps IgM, IgG, IgA binden effizient mit hoher Aktivität an Fc-Rezeptoren Klinische Beispiele: Zell- oder Gewebeschäden durch zytotoxische Reaktionen ABO-Inkompatibilität: Agglutination und Hämolyse von Erythrozyten nach Transfusion gruppenungleichen Blutes (zB. Rh Faktor inkomatibiltät) Arzneimittel-induzierte allergische Leukopenien, Thrombopenien und hämolytische Anämien Blockierung aktiver Gruppen von Funktionsproteinen durch Antikörperbindung Blockierung des Intrinsic-Factors > megaloblastäre Anämie Hemmung des Insulins > Insulinresistenz Blockierung der ACh-Rezeptoren > Myasthenia gravis Hypersensibilität Typ III Ursache: Lösliche Antigene bilden mit Antikörpern Immunkomplexe Effektoren: • Komplementaktivierung ? Bildung von Anaphylatoxinen ? Steigerung der Gefäßpermeabilität • Chemotaxis und Aktivierung von Fc-Rezeptortragenden Zellen (Mastzellen,Neutrophile) ? frustrane Phagozytose ? Freisetzung von Proteasen,.. • dauerhafte Makrophagenaktivierung ? IL-1beta, reaktive Sauerstoffmetabolite • Thrombozyten-Aggregation (Fc-Rez.) ? Mikrothromosierung, Freisetzung vasoaktiver Amine Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit Hypersensibilität Typ 3 (Immunkomplex vermittelt) Durch zirkulierende Immunkomplexe Entzündliche Gewebeschäden durch lokale ausgelöste Erkrankungen Immunkomplexe Serumkrankheit: Arthus-Reaktion: • Antigenüberschuß • Antikörperüberschuß • systemische Gabe von Allergen ? • lokal appliziertes Antigen trifft auf generalisierte Reaktion vorhandene Antikörper ? lokale • die gebildeten kleinen Immunkomplexe Entzündungsreaktion zirkulieren im Kreislauf und • Exogen-Allergische Alveolitis • lagern sich in Organen mit hoher Farmerlunge/Vogelzüchterlunge: Kontakt Durchblutung zu Heustaub, Pilzsporen in die Gefäßwände ein • Zöliakie • Vaskulitis, chronische Glomerulonephritis, Rheumatoide Arthritis, SLE • chronischer Virusinfekt, bakterielle Endokarditis Rheumatoid Arthritis Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung der Gelenke •Chronisch •Entzündet •Autoimmun •Systemisch Die Reaktion kann allgemein sein (zB Serumkrankheit) oder auch einzelne Organe wie Haut, (zB systemischer Lupus erythematodes, Arthus-Reaktion), Niere (zB Lupus-Nephritis), Lunge (zB Aspergillose), Blutgefäßen (zB Polyarthritis einbeziehen ), Gelenke (zB rheumatoide Arthritis) oder anderen Organen sind betroffen. •1% Risikofaktoren: Weibliches Geschlecht , Rauchen, hoher Body-Mass-Index Genetische Varianten : •HLA-DRB1 am Chromosom Nr . 6 •PTPN22 és PADI4 Chromosom Nr.1 (Ost-Asien) •STAT4 Chromosom Nr. 2 •IL23 Chromosom Nr. 4 •TRAF1-C5 Chromosom Nr. 9 •OLIG3-TNFAIP3 Region des Q-Armes vom Chromosom 6 Hypersensibilität Typ IV Zellvermittelte Überempfindlichkeit (vom verzögertem Typ) Hypersensibilität Typ 4 Typ IV-Hypersensibilität ist auch als Zell-vermittelten oder Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ bezeichnet. Typ IV-Hypersensibilität ist in der Pathogenese vieler Autoimmun-und Infektionskrankheiten (Tuberkulose, Lepra, Blastomykose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Leishmaniose, etc.) und Granulome aufgrund von Infektionen und fremden Antigenen beteiligt. Eine andere Form der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion ist Kontaktdermatitis (Poison Ivy (Abbildung 6), Chemikalien, Schwermetalle, etc.), in denen die Läsionen sind mehr papulösen Diabetes Typ 1 Zuckerkrankheit Typ 1 Entzündungsreaktion die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse Es werden bis zu 500 g Glukose pro Tag in das Blut abgegeben. Da diese von den Zellen nicht verwertet werden kann , verbleibt sie im Blut und der Blutzuckerspiegel steigt: Glukosurie, dann Exsikkose, endlich Koma. Polygenetisch: Es sind bislang mehr als 20 Gene identifiziert worden, denen ein Zusammenhang mit der Entstehung von Typ-1-Diabetes nachgewiesen werden konnte. Die meisten beschriebenen Genveränderungen bedingen eine polygenetische Entstehung, d.h. mehrere genetische Veränderungen müssen vorliegen damit ein Typ-1-Diabetes entsteht. Nur in seltenen Fällen liegt eine monogenetische Erkrankung vor. Symptome: Überzuckerung des Blutes (Hyperglykämie), Gewichtverlust , Durst. 1:500 Unter Kinder Umweltfaktoren: - Kuhmilch in den ersten drei Lebensmonaten! - sehr frühe Exposition gegenüber dem Protein Gluten (im Brot zB.)! - Diabetogene Viren: Coxsackie-B-Viren , intrauterine Rötelninfektion mit dem Rubivirus , Echoviren, CMV, Herpesviren. HLA & Insulin Gen Risikofaktoren zur autoimmun Diabetes: - 28 genetische Varianten HLA (DR, DQ) Insulin Gen: VNTR Locus in der Nähe kurz: 26-63 Repeat -> 2-5x Risiko für DiabetesI. ! lang: 140-200 Repeat: keine Risiko andere Gene: CTLA4, PTPN22 - Europäische Ethnikum HLA-DR Allel Maß vom Risiko DR1 Geringes Risiko DR2 Schützendes Allel DR3 Sehr großes Risikofaktor DR4 Sehr großes Risikofaktor DR5 Geringes Risiko DR6 Neutral/ Schützend wirkendes Allel DR7 Schützendes Allel. Bei Afrikanern Risikofaktor. DR8 Neutral/ Geringes Risiko DR9 Bei Chinesen, Japanern, Koreanern ein Risikofaktor 6. Chromosom Wichtige Begriffe, Themen: • Typ I, Typ II, Typ III ,Typ IV mit Beispielen: • Allergie, asthma, Rgeumatoid arthritis, Diabetes I., Typen von Hypersensibilität – Zusammenfassung mit einem Beispiel: