Zusatzkurs Immunbiologie - Kant
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Zusatzkurs Immunbiologie Lea Birth Veronika Brudel Laura Doits Swenja Geier David Grashof Isabel von Hartwig Felix Herter Maike Hettmannsperger Leonard Hildebrand Dilara Kaya Luisa Keiper Sophie Kobialka Oliver Nowak Laura Olsok Sophia Plaene Johanna Schenk Charlotte Seiffert Celine Ulrich Karl Zech 3. Semester, Schuljahr 2014/2015 Kant-Gymnasium Spandau Inhaltsverzeichnis 1 Infektionen (Maike Hettmannsperger und Laura Doits) 1.1 Herkunft des Erregers . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Pathogenität und Virulenz des Erregers . . . . . . . 1.3 Virulenzfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1 Adhäsion (Anheftung) . . . . . . . . . . . . . 1.3.2 Invasionsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.3 Evasionsstrategien . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.4 Toxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Übertragungswege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.1 Kontaktinfektion . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.2 Tröpfcheninfektion . . . . . . . . . . . . . . . 1.5 Eintrittspforte der Erreger . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.1 Inhalationsinfektion . . . . . . . . . . . . . . 1.5.2 Urogenitalinfektion . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.3 Wundinfektion . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6 Anzahl und Art der Erregerkontakte . . . . . . . . . 1.7 Beeinflussende Faktoren einer Infektion . . . . . . . 1.8 Beispiele und Behandlungsmöglichkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 12 12 12 12 12 12 13 13 13 13 13 14 14 14 14 14 15 2 Leukämie (Isabel von Hartwig) 2.1 Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Thrombozytenmangel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Leukozytenmangel (der funktionstüchtigen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 Leukozytenüberschuss (der entarteten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Leukämiearten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Akute myeloische Leukämie (AML) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.3 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.4 Chronische myeloische Leukämie (CML) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.5 Adulte T-Zell-Leukämie (ATL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Therapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Stammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.1 Allogene Stammzellspende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.2 Knochenmarkspunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.3 Bedeutng der Humanen Leukozyten Antigene bei der Stammzellspende . 2.3.1.4 Vermeidung der Hochdosis-Chemotherapie durch Graft-versus-Leukemia . 2.3.2 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2.1 Beispiel Imatinib zur Behandlung von CML . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 17 18 18 18 18 19 19 20 20 21 21 21 22 22 23 23 24 24 3 Ebola (David Grashof und Leonard Hildebrand) 3.1 Woher kommt das Virus? . . . . . . . . . . . . 3.1.1 Die Ebola Epidemie von Heute: „Patient 3.2 Wie ist das Ebola-Virus aufgebaut? . . . . . . . 3.3 Wie überträgt sich das Virus? . . . . . . . . . . 3.4 Typische Symptome . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Behandlung und Therapie . . . . . . . . . . . . 3.7 Medikamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8 Vorbeugung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 27 28 29 30 30 31 31 31 31 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zero“ war ein zweijähriger Junge. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Impfung (Sophie Kobialka) 33 4.1 Impfstofftypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.2 Aktive Immunisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 3 Kapitel Inhaltsverzeichnis 4.3 4.4 4.5 Passive Immunisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Neue Impfstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine 5.1 Was ist Krebs überhaupt? . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Welche Eigenschaften haben Tumore? . . . . . . . 5.3 Von welchen Faktoren hängt das Krebsrisiko ab? . 5.4 Zytokine in der Krebstherapie . . . . . . . . . . . . 5.5 Wachstumsfaktoren des blutbildenden Systems . . 5.6 Interleukine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.7 Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.8 Impfungen gegen Krebs . . . . . . . . . . . . . . . 5.8.1 Schutzimpfung . . . . . . . . . . . . . . . . 5.8.2 Impfung als Therapie . . . . . . . . . . . . 5.9 Zytokine als Hilfsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . 5.9.1 Impfstoffimplantate . . . . . . . . . . . . . 5.10 Adoptiver Zelltransfer . . . . . . . . . . . . . . . . 5.11 Immuncheckpoint-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . 5.12 Die Suche nach Synergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 37 37 37 38 39 41 42 42 42 44 44 44 46 48 49 6 AIDS (Kaan Özdemir) 6.1 Was ist Aids ? Was ist HIV ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Zahlen und Fakten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Geschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Das HI-Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.1 Aufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.2 Welche Informationen sind im Erbgut des Virus gespeichert ? 6.4.3 Die Übertragung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.4 Wie schwächt HIV den Körper ? . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.4.1 HIV-Subtypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Krankheitsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6 Der HIV-Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.7 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 53 53 53 54 54 54 55 55 56 57 58 59 7 Allergien (Laura Olsok und Luisa Keiper) 7.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Ursachen/Hygienehypothese . . . . . . 7.3 Der atopische Marsch . . . . . . . . . 7.4 Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Allergietests . . . . . . . . . . . . . . . 7.6 Behandlungsmöglichkeiten . . . . . . . 7.7 Spezielle Behandlungen/Forschung . . 7.8 Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.9 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 63 63 66 67 67 68 68 69 69 8 ELISA (Charlotte Seiffert) 8.1 Direkter ELISA . . . . 8.2 Indirekter ELISA . . . 8.3 Sandwich ELISA . . . 8.4 Kompetitiver ELISA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 71 71 71 72 9 Organtransplantation (Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak) 9.1 Thema 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.1 Postmortal- und Lebendspenden . . . . . . . . . . . . . . 9.2 Wartezeit und Wartelisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3 Thema 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3.1 Präoperative Vorbereitung und Untersuchung . . . . . . . 9.3.2 Die Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4 Blutstammzellenspende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 75 75 76 77 77 77 77 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ulrich) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inhaltsverzeichnis 9.5 Thema 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.1 Immunreaktion/Abstoßungsreaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2 Immunsuppressiva und ihre Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.1 Calcineurininhibitor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.2 Zellteilungshemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.3 Cortisonspräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.4 Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.5 Kombinationstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2.6 Beispiel einer Immunsuppression im ersten Jahr nach einer Nierentransplantation 78 78 80 81 81 81 82 82 82 10 Der schwarze Tod - Pest (Felix Herter und Karl Zech) 10.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Übertragung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2.2 Ausbreitung und Vermehrung . . . . . . . . . 10.2.3 Krankheitsentstehung . . . . . . . . . . . . . 10.3 Krankheitsverlauf/-bilder . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.1 Beulenpest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.2 Pestsepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.3 Lungenpest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.4 Abortive Pest . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Diagnostizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Impfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 86 86 86 86 87 87 87 87 87 88 88 88 88 88 11 Antigenspezifische Immuntoleranz (Veronika Brudel) 11.1 Definition und Entwicklung . . . . . . . . . . . . . 11.2 Zentrale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.1 Positive Selektion . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.2 Negative Selektion . . . . . . . . . . . . . . 11.3 Periphere Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1 Aufrechterhaltung . . . . . . . . . . . . . . 11.4 Fallunterscheidung zur Aktivierung der Toleranz . 11.5 Immuntoleranz im Darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 91 92 92 93 93 93 95 95 12 Autoimmunität und ihre Folgen (Dilara Kaya) 12.1 Was ist Autoimmunität? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Entstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.1 Genetische Prädisposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.2 hormonelle Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.3 Umweltfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.3.1 Molekulare Mimikry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.3.2 Großflächige Nekrosen / Apoptose und die Toll-Hypothese 12.2.3.3 Superantigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2.3.4 Epitop-/Antigenerweiterung . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Autoimmunerkrankungen und ihre Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.1 Mechanismus von Typ II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.2 Mechanismus von Typ III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.3 Mechanismus von Typ IV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4 Behandlungsansätze für Autoimmunerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 12.5 Systemisches Lupus Erythematodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.1 Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.2 Entstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.3 Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.3.1 Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.3.2 Belimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.3.3 Epratuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 97 97 97 98 98 98 98 100 100 100 101 101 101 102 103 103 104 104 105 105 105 . . . . . . . . 5 Kapitel Inhaltsverzeichnis 13 Chronische Entzündungen (Sophia Plaene) 13.1 Entzündungsreaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Primäre und sekundäre chronische Entzündungen . . . 13.3 Der Tumornekrosefaktor (TNF) – Ein Schlüsselzytokin 13.4 Therapie – monoklonare Antikörper . . . . . . . . . . 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . in der Entzündung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 107 108 108 109 Abbildungsverzeichnis 1.1 1.2 Aufbau verschiedener Infektionserreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Eintrittspforte der Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 Gestörte Zellteilung bei Leukämie . Blutbildung (Hämatopoese) . . . . Häufigkeit der Leukämiearten . . . Formen der ALL . . . . . . . . . . Philadelphia-Chromosom . . . . . Auswirkung des Virusproteins Tax Stammzelltransplantation . . . . . Knochenmarkpunktion . . . . . . . HLA-Lokalisation . . . . . . . . . . Wirkunsgweise Imatinib . . . . . . 3.1 3.2 3.3 3.4 Vergleich zu Piot’s Untersuchungen und den Ebola Ausbreitung seit Dezember 2013 . . . Aufbau des Ebolavirus . . . . . . . . . . . . Ebola-Symptome . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Durchgeführte Impfungen und nachgewiesene Impfschäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 5.10 5.11 5.12 5.13 Cartoon zur Krebsbekämpfung . . . . . . . . . . . Krebszellen im Körper . . . . . . . . . . . . . . . . Entstehung von Krebs in den drei Phasen . . . . . Zytokinproduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wirkung GM-CSF und G-CSF . . . . . . . . . . . Entstehung einer Anämie . . . . . . . . . . . . . . Wirkung von IL-2 auf Immunzellen . . . . . . . . . Reaktion auf Virusinfektion . . . . . . . . . . . . . Krebstherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mikroskopische Aufnahme eines porösen Materials Drei grundlegende Strategien beim ACT . . . . . . Tumorrezeptoren und ausbleibende Immunantwort Mögliche Synergie in der Zukunft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 38 38 39 40 40 41 42 45 45 47 48 49 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 Rote Schleife . . . . . . . . . . . Aufbau des HI-Virus . . . . . . . Vermehrungszyklus des HI-Virus Verteilung der Subtypen . . . . . Verlauf einer HIV-Infektion . . . Wirkung der Medikamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 54 56 57 58 60 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 Heuschnupfen - eine typische Allergie Ursachen der Allergie . . . . . . . . Augenrötung . . . . . . . . . . . . . Pricktest . . . . . . . . . . . . . . . . Wirkung von Antihistaminika . . . . Impfung gegen Allergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 64 67 67 68 69 8.1 8.2 8.3 Direkter ELISA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Indirekter (a) und Sandwich (b) ELISA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Kompetetiver ELISA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 9.1 Organspendeausweis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ursprung des . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 18 19 19 21 21 22 23 23 24 Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 28 29 30 7 Kapitel Abbildungsverzeichnis 9.2 9.3 Anzahl der Stammzellgewinnung aus Knochenmark und aus peripherem Blut von 1998 bis 2010 . 79 Kurze Visualisierung des Abstoßungs- und Hemmungsvorgangs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 10.1 10.2 10.3 10.4 Die Pest (Arnold Böcklin) Yersinia pestis . . . . . . Rattenfloh . . . . . . . . . Formen der Pest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 86 86 87 11.1 Zentrale Toleranzmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 11.2 Induktion der Anergie durch fehlende Signale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 12.1 12.2 12.3 12.4 Molekulare Mimikry . . . . . . . . . . . . Superantigene . . . . . . . . . . . . . . . . Vergleich Hypersensitivitätsreaktionstypen Ausgeprägtes Schmetterlingserythem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 101 102 104 13.1 Beispielhafter Verlauf einer Entzündung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 13.2 Entzündungen als „Hot Spot” für chronisch-degenerative Krankheiten . . . . . . . . . . . . . . . 108 8 Tabellenverzeichnis 2.1 Untertypen AM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 5.1 Zusammenfassung der vorgestellten Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 6.1 6.2 6.3 HIV-Neuinfektionen und Todesfälle (weltweit) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Genom des HI-Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Vorkommen der HIV-1 Subtypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 12.1 Autoimmunerkrankungen und assoziierte HLA-Typen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 12.2 Beispiele für Molekulare Mimikry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 13.1 Beispiele für primär chronische Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 9 1 Infektionen [1, 2] Maike Hettmannsperger und Laura Doits Dringen Mikroorganismen in einen Organismus ein, siedeln sich dort an und vermehren sich, so spricht man von einer Infektion. Durch diesen Prozess hervorgerufene Krankheiten, bezeichnet man als Infektionskrankheiten. Auslöser dieser Infektionskrankheiten können Pathogene (Bakterien,Viren, Pilze), Parasiten (Protozoen1 , Würmer) oder Prionen2 sein. Einteilen lassen sich Infektionen nach ihrem auslösenden Erreger in: Bakterielle Infektionen, Virusinfektionen, Pilzinfektionen (Mykosen) und parasitäre Infektionen. (a) Aufbau einer Pilzzelle [3] (c) Aufbau einer Bakterienzelle [5] (b) Aufbau einer Viruszelle [4] (d) Aufbau einer Parasitenzelle (Tierzelle) [6] Abbildung 1.1: Aufbau verschiedener Infektionserreger 1 Gruppe sehr verschiedener einzelliger, eukaryonter Organismen im menschlichen und tierischen Organismus; einige Varianten sind Auslöser des Rinderwahnsinns (BSE) oder der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 2 Glykoproteine 11 Kapitel 1 Infektionen (Maike Hettmannsperger und Laura Doits) 1.1 Herkunft des Erregers „Ferner lassen sich Infektionen auch nach der Herkunft ihres Erregers in endogene und exogene Infektionen unterteilen. Während bei endogenen Infektionen die Erreger aus der normalerweise harmlosen, körpereigenen Flora (zB. Darmflora, Hautflora) stammen und ein geschwächtes Immunsystem für den Ausbruch der Infektion Voraussetzung ist, handelt es sich bei exogenen Infektionen um Erreger von außen.“ [1] „Zudem bezeichnet man auf der Oberfläche des Wirtes lebende Mikroorganismen als Ektoparasiten und solche, die sich im Innern des Körpers befinden, als Endoparasiten.“ [7] 1.2 Pathogenität und Virulenz des Erregers [2, 7] „Der Begriff der Pathogenität bezieht sich auf das Potenzial eines Mikroorganismus, eine Krankheit hervorzurufen. Dazu gehört die Infektiösität (ob es dem Organismus schwer oder leicht fällt, eine Infektion auszulösen) und die Virulenz (die Schwere der Krankheit). Die Pathogenität wird insgesamt durch die genetische Ausstattung des Krankheitserregers bestimmt. Ein Mikroorganismus kann mehr oder weniger pathogen sein, abhängig von seinen verfügbaren Mitteln (z.B. Toxine s.Virulenzfaktoren) und deren Wirksamkeit. Primäre Pathogene verfügen beispielsweise über Mechanismen, durch die sie die Barrieren eines gesunden Wirtsorganismus überwinden können (z.B. die natürliche Barriere des sauren Magens), wohingegen sekundäre Pathogene (z.B. Pilze) nur dann Krankheiten verursachen, wenn der Wirt bereits geschädigt ist.“ [7] Die Infektion mit einem pathogenen Organismus ist also Voraussetzung für den Ausbruch einer Infektionskrankheit, jedoch kann die Infektion auch nur vorübergehend sein, da die Immunabwehr das Pathogen abtötet, bevor es erkennbare Krankheitssymptome hervorruft. 1.3 Virulenzfaktoren „Als Virulenzfaktoren werden die Eigenschaften eines Mikroorganismus bezeichnet, die seine krankmachende Wirkung (Virulenz) bestimmen. Sie verleihen den Erregern u.a. die Fähigkeit, an Zellen zu haften, in Zellen einzudringen und sie zu zerstören. Sowohl Strukturelemente (z.B. Adhäsine), als auch Stoffwechselprodukte (z.B. Toxine) können Virulenzfaktoren eines Mikroorganismus sein.“ [8] Wichtige Virulenzfaktoren sind u.a.: 1.3.1 Adhäsion (Anheftung) [9] „Viren halten sich mithilfe ihrer Capsid- oder Hüllproteine, welche an spezifische Wirtszellrezeptoren binden, in ihrem Wirt fest. Bakterien können haarförmige Anhängsel (Pili) nutzen, deren Spitzen Rezeptoren für Oberflächenstrukturen auf Säugerzellen enthalten. Andererseits gibt es auch eine Anzahl verschiedener Anheftungsproteine und weiterer Moleküle (Adhäsine)“ [7], welche auch bei Pilz- und parasitären Infektionen vorzufinden sind. „Durch sie wird die Haftung an den Wirtszellen gefördert.“ [7, 9] 1.3.2 Invasionsfaktoren [10] Um in eine Wirtszelle zu gelangen, besitzen manche Erreger Invasionsproteine, welche ihnen den Eingang in die Zelle ermöglichen. Ausbreitungsenzyme, sogenannte „Spreading“-Faktoren, tragen durch Auflösung von Proteinen (Protease), DNA (DNAse) oder Lipiden (Lipase) zur Verbreitung der Erreger im Körper bei. Ferner führen „Geißeln bei Bakterien zu einer Invasion, da sie deren aktive Beweglichkeit ermöglichen.“ [8] Invasionsfaktoren finden sich sowohl bei Pilz-, als auch bei bakteriellen Infektionen. 1.3.3 Evasionsstrategien „Antiphagozytosefaktoren verhindern die Phagozytose eines Bakteriums durch Fresszellen des Immunsystems.“ [8] Zu ihnen gehören u.a. „Kontaktierungshemmfaktoren (Kapsel und andere Oberflächenkomponenten des Erregers), Phagozyten-Abtötungsfaktoren (z.B. Leukozidine → bakterielle Stoffwechselprodukte) und die molekulare Mimikry (Tarnung der Bakterien durch wirtsähnliche Oberflächenmoleküle). Eine weitere Strategie stellen die Antikörper-Zerstörungsfaktoren dar. Sie führen zu einer enzymatischen Inaktivierung spezifischer Antikörper des Immunsystems.“ [10] 12 1.4 Übertragungswege 1.3.4 Toxine „Toxine schädigen entweder die Funktion der Wirtszelle, oder töten diese ab. Sie lassen sich in Endotoxine und Exotoxine einteilen.“ [10] „Endotoxine sind Giftstoffe der äußeren Zellmembran bestimmter Bakterien. Sie werden beim Absterben des Bakteriums freigesetzt und entfalten dann ihre toxische Wirkung. Exotoxine sind Giftstoffe lebender Bakterien, die in Form von Sekret abgegeben werden. Oft werden sie nur von Bakterien gebildet, die selbst durch einen Virus infiziert sind.“ [8][8] 1.4 Übertragungswege [1, 11] Bakterien und Viren können über verschiedene Wege in unseren Körper gelangen, abhängig von der Art und dem bevorzugten Infektionsort des Erregers. Nicht alle Krankheiten sind hochansteckend (zB. Salmonellen), aber man sollte sie dennoch nicht unterschätzen. Krankheitserreger können von Mensch zu Mensch übertragen werden, aber auch durch Tiere (Zoonosen) oder Gegenstände an den Menschen gelangen. 1.4.1 Kontaktinfektion [11] Bei einer Kontaktinfektion werden Erreger über Berührungen weitergereicht, dies muss jedoch nicht dringlich zu einer Infektion führen. • Übertragungen von Krankheitserregern von Mensch zu Mensch über Berührungen sind nicht selten, da Erreger (zB. durch Niesen) an den Händen haften bleiben und so weitergegeben werden können. Infiziert wird eine weitere Person jedoch erst, wenn sie die an ihr haftenden Erreger auch wirklich zu sich nimmt, dass heißt, sie über die Schleimhäute in den Körper einschleust. • „Neben der Übertragung von Mensch zu Mensch können Erreger auch über Gegenstände übertragen werden. Dies passiert beispielsweise bei der Haftung von Viren an Türgriffen. Wird ein infizierter Gegenstand angefasst und der Erreger danach mit der Hand zum Mund (Nase und/oder Auge) geführt, gelangen diese über die Schleimhäute in den Körper. Ein bekanntes Beispiel hierfür sind die Adenoviren. Ihre Erreger lösen eine Bindehautentzündung aus und werden durch Berührung des Augensekrets in den Körper eingeschleust. Man spricht auch von einer indirekten bzw. Schmierinfektion. Durch häufiges und gründliches Händewaschen kann diese jedoch umgangen werden.“ [11] 1.4.2 Tröpfcheninfektion [11] Niesen, Husten und Sprechen fungieren als Auslöser einer Tröpfcheninfektion, welche durch kleine, eingeatmete Partikel, auf denen sich Erreger befinden, hervorgerufen werden kann. Ob und mit welcher Wahrscheinlichkeit es zu einer Infektion kommen kann, hängt von der Größe dieser Partikel ab: • „Ist der Durchmesser der Tröpfchen größer als 5 µm, so sinken diese schnell zu Boden und sind somit nicht ganz hochansteckend. Dennoch sollte eine Reichweite von einem Meter Abstand gehalten werden, denn die Gefahr, beim Niesen einer kranken Person, den Erreger einzuatmen ist dennoch groß. Zudem können diese Tröpfchen auch an Gegenständen haften bleiben und über eine Kontaktinfektion in den Körper gelangen. • Ist der Durchmesser eines Tröpfchen kleiner als 5 µm, so kann dieser länger in der Luft bleiben und die Wahrscheinlichkeit des Einatmens wird größer. Bekannte Krankheiten sind die Windpocken und die Masern, gegen die es allerdings auch Impfungen gibt. Wichtig ist jedoch in jedem Fall ein ausreichender Abstand zu erkrankten Personen und regelmäßiges, gründliches Händewaschen.“ [11] Während also bei beiden Übertragungswegen eine Übertragung von Mensch zu Mensch oder über Gegenstände möglich ist und Erreger über Schleimhäute oder Wunden in den Körper eindringen, werden Erreger bei der Tröpfcheninfektion über das Medium Luft übertragen, wohingegen bei Kontaktinfektionen Berührungen vonnöten sind. 1.5 Eintrittspforte der Erreger [7] Erreger können auf verschiedenen Wegen in den Körper gelangen. Je nach Eintrittsort kann man Infektionen u.a. in Inhalationsinfektionen (über die Atemwege), Wundinfektionen (über eine Wunde) und Uro-/Genitalinfektionen (über den Harn-/Genitaltrakt) einteilen. 13 Kapitel 1 Infektionen (Maike Hettmannsperger und Laura Doits) 1.5.1 Inhalationsinfektion Bei der Inhalationsinfektion gelangen die Erreger in die Lunge und in den oberen Atemweg. Die Erreger sind sehr gut an der Lunge angepasst, weshalb die Vermehrung rasch erfolgt und die Inhalationsinfektion somit am häufigsten eintritt. 1.5.2 Urogenitalinfektion Die Urogenitalinfektion wird auch als Harnwegsinfektion oder Harnwegsinfekt (HWI) bezeichnet und tritt nach der Inhalationsinfektion am zweit häufigsten auf. Zu den betroffenen Organen zählen die Nieren, Harnleiter, die Harnblase und die Harnröhre. Normalerweise bleibt der von der Niere hergestellte Urin in der Blase steril, doch ist eines der oben genannten Organe von einem Erreger befallen, kann die Blase infiziert werden. Geschehen kann dies auf drei verschiedenen Wegen: • „Von den Nieren absteigende Infektion. Eine Niereninfektion tritt dann ein, wenn Mikroorganismen über das Blut in die Niere gelangen. Eine absteigende Infektion entsteht, wenn sich aus der infizierten Niere Bakterien ablösen und dann über den Harnleiter die Blase erreichen. • Zu den Nieren aufsteigende Infektion. Bei einer aufsteigenden Infektion breitet sich eine in der Blase bestehende Infektion über die Harnleiter zu den Nieren aus. • Infektionen von der Harnröhre zur Blase. Bakterien, die sich entlang der Schleimhautoberfläche der Harnröhre befinden, können zur Blase aufsteigen. Sie gelangen meist durch mechanische Eingriffe (zB. das Einführen eines Katheters) durch die Harnröhre in die Blase.“ [7] 1.5.3 Wundinfektion Bei der Wundinfektion gelangen die Erreger durch eine Wunde in den Körper. Die Wundgröße, Anzahl der Erreger und das Immunsystem der Person sind hierbei entscheidend dafür, ob eine Infektion eintreten wird. Doch je stärker der Gewebeverlust ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer Wundinfektion. Diese wird in den meisten Fällen von pathogenen Bakterien ausgelöst. „Weitere Eintrittspforten stellen penetrierende Hautverletzungen, wie zB. Insektenstiche oder Injektionsnadeln (Inokulationsinfektion), die Haut (perkutane Infektion), die Schleimhaut (permuköse Infektion) oder der Darm (enterale Infektion) dar. Die Übertragung eines Erregers über den Uterus bzw. die Plazenta der Mutter auf den Embryo / Fetus (intrauterine bzw. transplazentare Infektion) ist ein Sonderfall.“ [1] 1.6 Anzahl und Art der Erregerkontakte [1, 7] Als Primärinfektion bezeichnet man den Erstkontakt eines Organismus mit einem vollkommen fremden Erreger. Kommt man nun ein zweites Mal mit diesem Erreger in Kontakt, so spricht man von einer Reinfektion. Herrscht in einem Organismus bereits eine Infektion und es befällt ihn ein weiterer Krankheitserreger, handelt es sich um eine Sekundärinfektion, welche auch Koinfektion oder in der Virologie Superinfektion genannt wird. Diese Bezeichnungen finden sich auch bei „gleichzeitiger Infektion zweier unterschiedlicher Stämme desselben Erregers“ [1] wieder. Wenn ein Mensch eine Sekundärinfektion erleidet, dehydriert er und die Viskosität (Zähflüssigkeit) des Schleims nimmt zu, was eine Behinderung der mucociliären clearance (Selbstreinigungsmechanismus der Bronchien) und das Wachstum des Erregers zur Folge hat. Aufgrund der zunehmenden Viskosität sollte man sehr viel Flüssigkeit zu sich nehmen, damit diese sich wieder verringert und sich der Selbstreinigungsmechanismus verbessert. Im Weiteren spricht man von Monoinfektionen, wenn sich nur ein Erreger und von Mischinfektionen, wenn sich mehrere Erreger in einem Organismus befinden. 1.7 Beeinflussende Faktoren einer Infektion [1] • Art des Erregers • Virulenz des Erregers • Erregermenge • Barrierefunktion des Kontaktgewebes • Allgemeinzustand und Immunstatus des Wirtsorganismus 14 1.8 Beispiele und Behandlungsmöglichkeiten Abbildung 1.2: Eintrittspforte der Erreger [11] 1.8 Beispiele und Behandlungsmöglichkeiten [12] „Laut WHO gehören Atemwegsinfektionen, Durchfallerkrankungen, die HIV-Infektion, Tuberkulose und Infektionen von Neugeborenen zu den zehn häufigsten Todesursachen weltweit. Allein durch HIV (AIDS), Tuberkulose und Malaria verlieren jährlich zusammen fast fünf Millionen Menschen weltweit ihr Leben. Trotz Antibiotika sterben in Deutschland pro Jahr rund 22.000 Menschen an einer Lungenentzündung (Statistisches Bundesamt) und ebenso viele an einer im Krankenhaus erworbenen Infektion (DZIF). Vertreter bakterieller Infektionen stellen die durch Pneumokokken verursachte Lungenentzündung und die ebenfalls gefährliche Hirnhautentzündung durch Meningokokken dar. Das Mycobacterium tuberculosis, welches Tuberkulose hervorruft, spielt auch heute noch auf globaler Ebene eine bedeutsame Rolle. Im Allgemeinen können bakterielle Infektionen mit Hilfe von Antibiotika effektiv behandelt werden, jedoch kommt es zunehmend zu einer Resistenz der Bakterien, da Antibiotika zu oft und häufig unnötig eingesetzt werden. Die mit Abstand wichtigsten Erreger von Infektionen der oberen Atemwege sowie von Durchfallerkrankungen sind Viren. Sie verursachen u.a. die Leberentzündung (Hepatitis), die HIV-Infektion und die Herpesinfektion, welche alle chronisch, über viele Jahre hinweg verlaufen. Aufgrund ihres einfachen Aufbaus und dem fehlenden eigenen Stoffwechsel sind Viren unempfindlich gegen Antibiotika. Die Entwicklung virenspezifischer Medikamente kann zwar die Kontrolle der Vermehrung des Virus, jedoch in den meisten Fällen nicht dessen Beseitigung hervorbringen. Zu den häufigsten Parasiten unserer Breiten gehören Kopfläuse und Bandwürmer. In den Tropen ist das Parasitenproblem viel ausgeprägter. Durch Plasmodien verursachte Malaria, Bilharziose (Parasitenerkrankung durch Saugwürmer), schwere Durchfallerkrankungen wie die Amöbenruhr, oder Fadenwürmer, welche Blutarmut hervorrufen, sind parasitäre Vertreter dieser Region. Abgesehen von Fußpilz sind Pilzinfektionen bei Menschen eher selten, da es sich um sekundäre (opportunistische) Pathogene handelt. Mit der zunehmenden Verbreitung an Medikamenten, die das Immunsystem bremsen, haben Pilze als Krankheitserreger jedoch an Bedeutung gewonnen.“ [12] 15 Kapitel 1 Infektionen (Maike Hettmannsperger und Laura Doits) Onlinequellen [1] DocCheck Flexicon. Infektion. 2014. url: http://flexikon.doccheck.com/de/Infektion. [2] DocCheck Flexicon. Infektionskrankheit. url: http : / / flexikon . doccheck . com / de / Infektionskrankheit (besucht am 04. 10. 2014). [8] DocCheck Flexicon. Virulenzfaktor. (Besucht am 04. 10. 2014). [9] Autorenkollektiv. Derma-Net-Online. 2009. url: [4]%20http://www.derma- net- online.de/buch/ kapitel2_3/Kap_2_3_2.pdf (besucht am 04. 10. 2014). [10] Lernweg: Infektionsbiologie von Bakterien. Bakterielle Virulenzmechanismen. url: http : / / www . infektionsbiologie . ch / seiten / lernwege / lernweg % 20infektionsbiologie % 20bakterien / infbakterien_kap2_01.htm (besucht am 04. 10. 2014). [12] Bildungsministerium für Bildung und Forschung. Infektionen. url: http://www.gesundheitsforschungbmbf.de/de/infektionen.php (besucht am 23. 10. 2014). Bildquellen [3] 2014. url: http://www.chemgapedia.de/vsengine/media/vsc/de/ch/20/mueller_nicole/grafik/ pilze_2.gif (besucht am 05. 10. 2014). [4] url: http://www.esoterische-philosophie.de/themen/Bilder/artikel-%20krankheitserreger/ Human_Immunodeficiency_Virus.jpg. [5] url: http://www.chemie-macht-spass.de/projekte/2003_konservierungsstoffe/09.gif. [6] url: http://www.biokurs.de/skripten/bilder/zellet2.jpg. [11] infektionsschutz.de. Übertragungswege. url: http : / / www . infektionsschutz . de / wissenswertes / uebertragungswege/ (besucht am 13. 10. 2014). Literatur [7] Joan L. Slonczewski und John W. Foster. Mikrobiologie. Eine Wissenschaft mit Zukunft. 2. Aufl. SpringerVerlag Berlin Heidelberg, 2012. 16 2 Leukämie Isabel von Hartwig Leukämie, auch als Blutkrebs bezeichnet, ist eine bösartige Veränderung der Zellen des Blutes. Betroffene Zellen sind ausschließlich die Leukozyten (Weiße Blutzellen), genauer gesagt ihre Vorläuferzellen. Diese Leukozyten sind die Zellen des Immunsystems. Die Vorläuferzellen, die sich im Knochenmark befinden, werden nach ihrem Reifungsprozess in das lymphatische System eingeschleust und als reife Zellen in den Blutkreislauf entlassen. Vermehren sich diese Vorläuferzellen jedoch schon vor der abgeschlossenen Reifung unkontrolliert und zu schnell im Knochenmark, und sind dann im späteren Verlauf der Krankheit in großen Mengen im Blut und lymphatischen System vorhanden, so spricht man von einer Leukämie. Auf Grund der enormen Mengen dieser entarteten Zellen (Blasten) im Blut werden die normalen Zellen, auch Blutplättchen1 und rote Blutkörperchen2 , mit der Zeit verdrängt. Da diese Zellen nicht komplett ausgereift sind, sind sie nicht funktionstüchtig und behindern damit das Immunsystem. Es lässt sich ein typischer Ablauf der Krankheit ausmachen: • Am Anfang steht die aleukämische Phase. In dieser sind befinden sich die Blasten noch ausschließlich im Knochenmark. • Im weiteren Verlauf, der subleukämischen Phase werden die ersten Blasten in das eigentliche Blutsystem geschwemmt. • In der letzten Phase, der leukämischen Phase kommt es dann durch weiteres Ausschütten dieser Zellen in den Blutkreislauf zu den typischen Symptomen. (a) Normale Zellteilung (b) Entartete Zellteilung Abbildung 2.1: Gestörte Zellteilung bei Leukämie [1] 2.1 Symptome • Leistungsschwäche • Appetitlosigkeit • Gewichtsverlust • Fieber • Abgeschlagenheit • Nachtschweiß 1 Die 2 Blutplättchen sorgen für die Blutgerinnung und verschließen Verletzungen von Blutgefäßen (Thrombozyten). Die roten Blutkörperchen versorgen die Organe mit Sauerstoff und enthalten Hämoglobin wodurch das Blut rot aussieht (Erythrozyten). 17 Kapitel 2 Leukämie (Isabel von Hartwig) 2.1.1 Thrombozytenmangel • Blutgerinnung herabgesetzt – kleine Blutgefäße können verstopfen • erhöhte Blutungsneigung (nach Verletzungen) – häufiges Nasenbluten – punktförmige Hauteinblutungen (Petechien) – Blutergüsse (Hämatome) nach harmlosen Verletzungen • Müdigkeit • Blässe der Haut • Schwindel • Atemnot 2.1.2 Leukozytenmangel (der funktionstüchtigen) • Anfälligkeit für Infektionen durch geschwächtes Immunsystem 2.1.3 Leukozytenüberschuss (der entarteten) • geschwollene Lymphknoten und Milz Abbildung 2.2: Blutbildung (Hämatopoese) [2] 2.2 Leukämiearten Es gibt verschiedene Leukämiearten. Diese lassen sich durch zwei Unterscheidungen ableiten. Die Krankheit kann akut, also plötzlich, oder chronisch, also über einen längeren Zeitraum, entstehen. Je nachdem, wie lange die Krankheit in den einzelnen Phasen verbleibt. Bei der akuten Form folgen diese rasch aufeinander und auch die starke Vermehrung der entsprechenden Zellen entsteht in kurzer Zeit. Leukämie kann außerdem verschiedene Leukozyten betreffen: Entweder die myeloischen Vorläuferzellen oder die der Lymphozyten. 18 2.2 Leukämiearten Häufigkeit Chronisch lymphatisch Akut* Chronisch myeloisch 0 20 40 60 Lebensjahre * Im Kindesalter überwiegend akut lymphatisch, im Erwachsenenalter akut myeloisch. Abbildung 2.3: Häufigkeit der Leukämiearten [3] 2.2.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL) Die akute lymphatische Leukämie (ALL) betrifft zum größten Teil Kinder. Bei dieser Form wird weiter unterschieden, ob die B- oder T-Vorläuferzellen betroffen sind (Abbildung 2.4). Die meisten ALL Patienten (ca. 80%) sind von der B-ALL betroffen. Es wird weiter unterschieden nach dem Entwicklungsstatus der entarteten Zellen. Bei der ALL werden vermehrt Genmutationen, insbesondere Translokationen (wie z.B. auch das Philadelphia-Chromosom, siehe unten) festgestellt. Diese sind dann spezifisch für die jeweiligen Untergruppen. Außerdem gibt es bei dieser Form einen auffälligen Zusammenhang zu Trisomie 21, so dass betroffene Personen ein größeres Risiko zu dieser Form besitzen. Abbildung 2.4: Formen der ALL [1] 2.2.2 Akute myeloische Leukämie (AML) Im Gegensatz zur ALL steht die akute myeloische Leukämie (AML); von ihr sind meist Erwachsenen betroffen. Die Krankheit wird noch in weitere Untergruppen klassifiziert, je nach den betroffenen Vorläuferzellen der unterschiedlichen myeloischen Zellen. Die AML wird verstärkt durch Umwelteinflüsse ausgelöst, wie radioaktiven, ionisierenden oder Röntgenstrahlungen. Auch Chemikalien wie Benzol und Zytostatika (Medikamente, 19 Kapitel 2 Leukämie (Isabel von Hartwig) die das Zellwachstum hemmen; verwenden bei Chemotherapien von Krebspatienten) können auslösend für die Krankheitsform wirken. Man findet bei den Patienten aber auch typenspezifische Genmutationen. Tabelle 2.1: Untertypen AML [4] FAB-Typ Bezeichnung (% der Fälle) Genotyp (% der Fälle) M0 Akute undifferenzierte Leukämie (3 %) M1 Akute unreife Myeloblastenleukämie (15-20 %) M2 Akute Myeloblastenleukämie mit Ausreifung M2 Baso mit Basophilie (25-30 %) t (8;21) (40 %) M3 Akute Promyelozytenleukämie (APL) (5-10 %) t (15;17) (98 %) t (11;17) (selten) M4 Akute myelomonozytäre Leukämie M4-eo mit > 5 % abnormalen Eosinophilen (20-30 %) 11q23 (20 %) inv (16), t(16;16) (80 %) M5 Akute Monoblastenleukämie M5a ohne Ausreifung M5b mit Ausreifung (2-10 %) 11q23 (20 %) M6 Akute Erythroleukämie (3-5 %) M7 Akute Megakaryoblastenleukämie (3-12 %) t(8;21): Translokation (Verlagerung) eines Teils des 8. Chromosoms zum 21. Chromosom 11q23: Deletion (Verlust) der Bande 23 im langen Arm (q) des 11. Chromosoms inv(16): Inversion (Drehung um 180°) eines Teils des 16. Chromosoms 2.2.3 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Weiterhin ergibt sich die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Sie ist die häufigste Leukämieform und tritt verstärkt im hohen Alter und bei männlichen Patienten auf. Sie wird oft auch als eine Krankheit der Lymphome bezeichnet, da sie zunächst nicht wie die anderen Leukämieformen verstärkt das Blut betrifft sondern vor allem auch das lymphatische System. Erst wenn die entarteten Zellen in das Blut übergehen spricht man von einem leukämischen Verlauf. Bei dieser Leukämie werden die Vorläufer der B-Zellen unkontrolliert vermehrt. Dies geschieht bei dieser Form jedoch auch verstärkt auch in den Lymphknoten und der Milz, wodurch diese stark anschwellen. Patienten haben oft bestimmte Genmutationen, die daher im Verdacht stehen die Krankheit auszulösen. So ist bei 55% der Patienten eine Deletion auf dem 13. Chromosom zu finden. Auf Grund der hohen Anzahl von funktionslosen B-Zellen, ist der Körper leichter durch Infektionen zu schwächen, da keine Antikörper mehr produziert werden können. Da die Patienten bei Diagnosestellung meist schon jenseits der 60 sind, wird auf eine sofortige Therapie verzichtet. Die Patienten werden so behandelt, dass sie keine Beschwerden (Symptome) haben. Ist die Krankheit sehr weit vorangeschritten bzw. sind die Beschwerden zu groß, muss der Krebs direkt behandelt werden. Dies geschieht oft durch eine Chemotherapie, die aber nicht so stark dosiert ist, da die Patienten meist zu stark gesundheitlich eingeschränkt sind für eine Normaldosis. 2.2.4 Chronische myeloische Leukämie (CML) Die letzte Form ist die chronische myeloische Leukämie (CML), sie betrifft eher erwachsene Personen. Die betroffenen Blutzellen sind die Granulozyten, die in der letzten Phase, der sogenannten Blastenkrise, in großer Zahl ins Blut geschwemmt werden. Zuvor leidet der Patient jedoch schon mehrere Jahre unter der Krankheit, ohne das sich ein verändertes Blutbild nachweisen lässt. Auslösende Faktoren können Strahlungen oder Chemikalien sein. Jedoch ist bei diesem Leukämietyp interessant, das 95% der Patienten eine entscheidende Chromosomenmutation haben (Translokation) (Abbildung 2.5). Bei dieser lösen sich jeweils die Enden des 9. und 22. Chromosoms und verschmelzen mit dem jeweils anderen Chromosom. Dadurch verbinden sich die sonst weit von einander getrennten Gene ABL und BCR und es entsteht das Fusionsgen ABL-BCR. Das 22. Chromosom nennt man dann Philadelphia-Chromosom, nach der Stadt in dem es entdeckt wurde. Dieses Gen codiert eine Proteinkinase, die die Vermehrung (Proliferation) der entarteten Zellen stimuliert und damit die normale Blutbildung (Hämatopoese) unterdrückt. 20 2.3 Therapien Abbildung 2.5: Philadelphia-Chromosom [5] 2.2.5 Adulte T-Zell-Leukämie (ATL) Es besteht noch eine weitere Form der lymphatischen Leukämien, die manchmal jedoch nicht zu den Leukämien gezählt wird: Die Adulte T-Zell-Leukämie (ATL). Diese ist die einzige Leukämieform, die durch einen Virus, den Menschlichen T-Zell-Leukämievirus (HTLV-1, Human T-Cell Leukemia Virus), ausgelöst wird. Die Virusinfektion muss natürlich nicht zwangsläufig zu dem Ausbruch der Krankheit führen, jedoch ist die Krankheit bis jetzt noch schlecht erforscht, sodass die Prognosen nicht günstig sind. Bis jetzt ist bekannt, dass das Virus nicht nur die extreme Vermehrung der entarteten T-Zellen veranlasst, sondern gleichzeitig auch die Apoptose dieser Zellen verhindert. Das Virus dringt in die Lymphozyten ein und manipulieren das Wachstum. Es steht das Virusprotein Tax in Verdacht, welches dafür sorgen soll nur bestimmte Gene der Wirtszelle abzulesen (Abbildung 2.6). Dadurch werden vermehrt Proteine produziert, die die Apoptose hemmen und die Checkpoints im Zellzyklus beeinflussen. Durch die verhinderte Apoptose bei dieser Krankheit, sprechen Patienten nicht auf eine Chemotherapie an, wodurch die erkrankten Zellen nicht vernichtet werden können. Abbildung 2.6: Auswirkung des Virusproteins Tax [6] 2.3 Therapien 2.3.1 Stammzelltransplantation Die Stammzelltransplantation kann entweder allogen oder autogen erfolgen. Autogen bedeutet, dass sie Stammzellen vom Patienten selbst stammen. Die am meisten angewandte Art ist aber die allogene (Abschnitt 2.3.1.1); hierbei stammen die Zellen von einem Spender. Die Stammzelltransplantation kann bei allen Leukämiearten erfolgen; jedoch werden nur Patienten in einem guten gesundheitlichen Zustand und häufig nur in einem Alter bis ca. 60 Jahren auf diese Weise behandelt. 21 Kapitel 2 Leukämie (Isabel von Hartwig) Es gibt zwei Möglichkeiten Stammzellen zu entnehmen: Die Knochenmarkspende, bei der die Stammzellen direkt aus dem Knochenmark des Beckens entnommen werden (Abschnitt 2.3.1.2). Oder die häufiger praktizierte Möglichkeit der peripheren Blutstammzellenspende. Bei dieser muss dem Spender täglich eine Woche lang vor der Spende ein Botenstoff ein nehmen, der dafür sorgt, dass die sonst größtenteils nur im Knochenmark vorhandenen Stammzellen ins Blut übergehen. Weiterhin gibt es seit einiger Zeit noch die Möglichkeit Nabelschnurblut zu nutzen; diese Methode wird jedoch noch nicht so oft fabriziert. Der Vorteil dieser Methode ist, dass die Stammzellen noch in einem relativ undifferenzierten Zustand sind, sodass sie sich noch gut anpassen können. Im folgenden wird die allogene Stammzellspende (Abschnitt 2.3.1.1) aus peripherem Blut beschrieben. 2.3.1.1 Allogene Stammzellspende Abbildung 2.7: Stammzelltransplantation (in Schritt 1: mit „Patient” ist „Spender” gemeint) [7] Nachdem Spender und Empfänger auf eine große Übereinstimmung der HLA-Merkmale (Abschnitt 2.3.1.3) überprüft wurden, muss der Spender ca. eine Woche lang den oben genannten Botenstoff nehmen. Jedoch schon vorher muss sich der Empfänger einer sog. Hochdosis-Chemotherapie unterziehen. Dies ist zwingend notwendig, um sowohl so viele Krebszellen wie möglich, als auch ein Großteil des Immunsystems zu zerstören. Denn bei einer Transplantation kann gerade das Immunsystem die erfolgreiche Behandlung verhindern: Durch Abstoßungsreaktionen greifen die neu transplantierten Zellen den noch intakten Teil des Immunsystem des Empfängers an, da sie dieses nicht erkennt und die Zellen als gefährliche Antigene ansieht. Der Spender wird nach der einwöchigen Einnahme des Botenstoffes an eine Maschine gehängt, die einem Dialyse-Gerät ähnelt. Aus dem einen Arm wird das Blut entnommen, welches dann in das Gerät fließt. Dort werden dann die Stammzellen vom restlichen Blut getrennt. Das restliche Blut fließt dann über eine Kanüle im anderen Arm zurück in den Spender. Die Stammzellen werden, nachdem sie noch angereichert wurden, dem Empfänger über eine Infusion verabreicht. (Siehe Abbildung 2.7). 2.3.1.2 Knochenmarkspunktion Bei der allogenen Stammzellspende kommt natürlich nicht so eine große Menge Stammzellen zusammen, wie bei einer direkten Entnahme aus dem Knochenmark (Abbildung 2.8). Dafür muss der Spender in Narkose gelegt werden und ihm werden mit Hilfe einer Knochenmarkpunktionsnadel und einer Spritze ein Liter Knochenmarkblut abgesaugt. Da er danach noch einen Tag im Krankenhaus unter Beobachtung bleiben und die Nebenwirkungen größer als bei einer Stammzellabnahme aus dem Blut sein können, ist diese Methode wesentlicher aufwändiger. 22 2.3 Therapien Abbildung 2.8: Knochenmarkpunktion [8] 2.3.1.3 Bedeutng der Humanen Leukozyten Antigene bei der Stammzellspende Bei der Spendersuche wird vor allem auf die Humanen Leukozyten Antigene (HLA-Merkmale) geachtet. Diese sollten bei Spender und Empfänger so weit wie möglich übereinstimmen. Es handelt sich dabei um die Merkmale der Oberflächenstrukturen der Körperzellen. Die Variationen dieser Merkmale sind auf dem 6. Chromosom festgelegt (Abbildung 2.9). Anhand der Merkmale erkennt das Immunsystem körpereigene Zellen. Stimmen diese überhaupt nicht überein, so kommt es zu starken Abstoßungsreaktionen bei der Transplantation. Es gibt insgesamt sechs Merkmale, die aber in den unterschiedlichsten Ausführungen vorkommen können, jedoch sind nur die Merkmale HLA-A, -B, -C und HLA-DR, -DQ entscheidend. Da man diese fünf Merkmale jeweils in einer bestimmten Variation von seinen Eltern erbt, hat jeder Mensch jedes der fünf Merkmale zwei mal in verschiedener Ausführung. Somit liegt die Wahrscheinlichkeit, unter Geschwistern eine hundertprozentige Übereinstimmung zu finden, bei 25%. Doch auch eine Übereinstimmung von 9/10 Merkmalen zwischen Spender und Empfänger ist ausreichend, angesichts der Billionen von Möglichkeiten. Abbildung 2.9: Chromosom mit Verortung der Gene der HLA-Merkmale [9] 2.3.1.4 Vermeidung der Hochdosis-Chemotherapie durch Graft-versus-Leukemia Seit einiger Zeit versucht man die Hochdosis-Chemotherapie zu vermindern und macht sich dazu einen Effekt zu Nutze. Wenn der Empfänger der Stammzellen diese nicht verträgt, spricht man von einem Graft-versusHost-Disease. Dabei greifen die transplantierten Zellen die Zellen des Empfängers an. Dies ist normalerweise 23 Kapitel 2 Leukämie (Isabel von Hartwig) unerwünscht, denn der Empfängers wird nun zusätzlich durch die implantierten Stammzellen geschwächt. Zu solch einer Reaktion kann es nur bei einer allogenen Stammzelltransplantation kommen, wenn es keine 100% Übereinstimmung der HLA-Merkmale gibt. GvHD wird mit immunsystemunterdrückenden Medikamenten behandelt, wodurch das neue Immunsystem gezielt geschwächt wird. Doch wenn der Transplantat (Graft) den Wirt (Host) angreift, sind automatisch auch die Leukämiezellen betroffen. Diesen speziellen, erwünschten Effekt nennt man daher Graft-versus-Leukemia, da man hofft, dass dadurch auch die letzten Leukämiezellen vernichtet werden. Allerdings gehen diese beiden Effekte ineinander über und es ist noch nicht möglich das neue Immunsystem gegen die Leukämiezellen zu richten ohne das andere Zellen betroffen sind. Trotz der Nebenwirkung der GvHD bringt daher die allogene Stammzellspende entscheidende Vorteile. 2.3.2 Chemotherapie 2.3.2.1 Beispiel Imatinib zur Behandlung von CML Bei einer Chemotherapie kommen Zystostatika zum Einsatz, die unter anderem das Vermehren von Zellen verhindern, besonders von Zellen mit schneller Teilung, also z.B. Tumorzellen. In den letzen Jahren kam ein neues Medikament, Imatinib, auf den Markt, welches zur Behandlung von CML eine zentrale Rolle spielt. Es handelt sich bei diesem Medikament um einen Tyrosinkinaseinhibitor (Tyrosinkinasehemmer), wodurch das Fusionsprotein gehemmt wird und die Teilung von anormalen Zellen verhindert wird. Normalerweise bindet ATP an das katalytische Zentrum des Fusionsproteins (mutierte Tyrosinkinase) ABL-BCR, daraufhin wird dann das Tyrosin des angebundenen Substrates durch die Tyrosinkinase phosphoryliert (Abbildung 2.10, links). Dadurch wird eine Kette von Signalen in Gang gesetzt, die am Ende die Zellteilung der Zelle veranlasst. Dies geschieht bei ABL-BCR jedoch nicht geregelt wie bei der normalen Tyrosinkinase ABL, sondern weitaus häufiger. Imatinib besetzt nun dieses katalytisches Zentrum, sodass das gebundene Substrat nicht phosphoryliert werden kann und das vermehrte Teilen unterbunden wird (Abbildung 2.10, rechts). Abbildung 2.10: Wirkunsgweise Imatinib [10] Literatur [3] Hannes Leischner. Basics-Onkologie. Urban & Fischer München, 2007. Onlinequellen [1] Hehn. Das Krankheitsbild Leukämie. 2013. url: www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/patienten/ leukaemien/index_ger.html (besucht am 30. 10. 2014). [2] MedizInfo. Hämatopoese (Blutbildung). url: http://www.medizinfo.de/krebs/images/haematopoese. gif (besucht am 16. 11. 2014). [4] Unbekannt. Unbekannt. url: http://img4.wikia.nocookie.net/__cb20140512121348/vroniplag/de/ images/f/f1/13a_diss_Bm.png (besucht am 16. 11. 2014). 24 Bilder [5] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Philadelphia-Chromosom. 2014. url: http://de.wikipedia.org/ wiki/Philadelphia-Chromosom (besucht am 30. 10. 2014). [6] Kendle Pryor und Susan J. Marriott. Pleiotropic Functions of HTLV-1 Tax Contribute to Cellular Transformation. 2013. url: www.intechopen.com/source/html/43115/media/image1_w.jpg (besucht am 16. 11. 2014). [7] Unbekannt. Unbekannt. Iron Health Alliance. url: http://www.ironhealthalliance.com/de/images/ content-images/Transplantation.gif (besucht am 30. 10. 2014). [8] Kronawitter und Jung. url: www.onkologie-traunstein.de/stuff/upload/img_gal_1_04.jpg. [9] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Human Leukocyte Antigen. 2014. url: http://de.wikipedia.org/ wiki/Human_Leukocyte_Antigen (besucht am 16. 11. 2014). [10] Veomed. url: www.veomed.com/files/powerpoints_images/node306009/Slide9.JPG. [11] Autorenkollektiv. Grundlagen-HLA. url: http://www.zkrd.de/de/spendersuche/grundlagen-hla.php (besucht am 30. 10. 2014). [14] Christiane Eickhoff und Martin Schulz. Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor. 2013. url: http://www. pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=pharm3_19_2003 (besucht am 30. 10. 2014). [15] Autorenkollektiv. Allogene periphere Blutzelltransplantation. Novartis Pharma GmbH. url: http : / / www . transplantation - verstehen . de / spezialthemen / allogene - blutstammzelltransplantation/ (besucht am 30. 10. 2014). [16] Onmeda.de. Leukämie (Blutkrebs). 2014. url: http://www.onmeda.de/krankheiten/leukaemie.html (besucht am 30. 10. 2014). [17] Valentin Goede und Silke Hellmich. Übersicht Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). 2014. url: http: //www.lymphome.de/InfoLymphome/ChronLymphatLeukaemie/index.jsp (besucht am 30. 10. 2014). [18] ribosepharm division. GvHD und GvL - Folgen der Übertragung fremder Stammzellen (allogene Stammzelltransplantation). Hikma Pharma GmbH. url: http://www.nhl-info.de/exec/start?site=/infopool/ 279.htm&check=0. [19] Jan Geissler. T-Zell-Leukämie (ATL): Virusprotein hemmt Zelltod von Leukämiezellen. Leukämie online.de. 2010. url: http : / / www . leukaemie - online . de / component / content / article ? id = 514 : t - zell leukaemie-atl-virusprotein-hemmt-zelltod-von-leukaemiezellen (besucht am 19. 11. 2014). Bilder [1] Hehn. Das Krankheitsbild Leukämie. 2013. url: www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/patienten/ leukaemien/index_ger.html (besucht am 30. 10. 2014). [2] MedizInfo. Hämatopoese (Blutbildung). url: http://www.medizinfo.de/krebs/images/haematopoese. gif (besucht am 16. 11. 2014). [3] Hannes Leischner. Basics-Onkologie. Urban & Fischer München, 2007. [4] Unbekannt. Unbekannt. url: http://img4.wikia.nocookie.net/__cb20140512121348/vroniplag/de/ images/f/f1/13a_diss_Bm.png (besucht am 16. 11. 2014). [5] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Philadelphia-Chromosom. 2014. url: http://de.wikipedia.org/ wiki/Philadelphia-Chromosom (besucht am 30. 10. 2014). [6] Kendle Pryor und Susan J. Marriott. Pleiotropic Functions of HTLV-1 Tax Contribute to Cellular Transformation. 2013. url: www.intechopen.com/source/html/43115/media/image1_w.jpg (besucht am 16. 11. 2014). [7] Unbekannt. Unbekannt. Iron Health Alliance. url: http://www.ironhealthalliance.com/de/images/ content-images/Transplantation.gif (besucht am 30. 10. 2014). [8] Kronawitter und Jung. url: www.onkologie-traunstein.de/stuff/upload/img_gal_1_04.jpg. [9] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Human Leukocyte Antigen. 2014. url: http://de.wikipedia.org/ wiki/Human_Leukocyte_Antigen (besucht am 16. 11. 2014). [10] Veomed. url: www.veomed.com/files/powerpoints_images/node306009/Slide9.JPG. [13] N Gökbuget, S Hehn und A Wolf. Die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen. Broschüre. 2012. url: http://www.leukaemiehilfe-rhein-main.de/files/filemanager/akute-lymphatischeleukaemie-all.pdf. 25 3 Ebola - Gefahr durch einen Killervirus? David Grashof und Leonard Hildebrand 3.1 Woher kommt das Virus? Bis heute sind sich Wissenschaftler uneinig. Eine Theorie besagt, dass das Virus ursprünglich am Fluss Ebola entstand, wichtig ist dabei zu verstehen, dass hier nicht der Ursprung der Krankheit gemeint ist, sondern die Infizierung des ersten Menschen mit dem Ebola-Virus. Vor genau 38 Jahren nahm ein belgischer Wissenschaftler eine, nach eigenen Aussagen, abscheuliche Krankheit wahr, die jedem infizierten an einem qualvollen Tod sterben ließe. An jenem Tag nahm der Mikrobiologe Peter Piot in einer mit Reagenzgläsern gefüllte Thermoskanne Proben mit in sein Labor in Antwerpen und untersuchte sie. Als er sie schließlich unters Mikroskop legte, zuckte der Biologe zusammen. Er sah gigantische Partikel, die für Viren ungewöhnlich groß waren. Nachfragen bei Kollegen ergaben, dass es sich um einen bislang noch nie gesehenen Erreger handelte. Die eigentliche Arbeit fing damit erst an. Zwei Wochen später saß Piot im Flieger nach Zaire. Von der Hauptstadt Kinshasa ging es mit einer Propellermaschine weiter: Sie brachte Piot in die Nähe des Infektionsherdes, in das Städtchen Bumba im Norden des Kongo-Bogens. 120 Kilometer von Bumba entfernt fand Piot die Missionsstation Yambuku, die bereits vier tote Nonnen zu beklagen hatte – in den Dörfern der Umgebung waren Dutzende Menschen erkrankt. Um herauszufinden, auf welche Weise sich die Krankheit verbreitete, war Detektivarbeit nötig: Die Gegend musste kartografiert, die Bevölkerung befragt, das Missionshospital geschlossen werden. Denn dort verfügten die Nonnen über lediglich fünf immer wieder verwendete Spritzen, mit der sie sämtliche ihrer Patienten infizierten. Nachdem der Ansteckungsherd identifiziert und die Erkrankten isoliert waren, ebbte die Seuche ab: Insgesamt kostete sie damals 280 Menschen das Leben. Abbildung 3.1: Vergleich zu Piot’s Untersuchungen und den Ursprung des Virus 27 Kapitel 3 Ebola (David Grashof und Leonard Hildebrand) 3.1.1 Die Ebola Epidemie von Heute: „Patient Zero“ war ein zweijähriger Junge. Abbildung 3.2: Ebola Ausbreitung seit Dezember 2013 [1] Meliandou, ein Dörfchen im Südwesten Guineas, am 2. Dezember 2013: Ein kleiner Junge (2) leidet an starkem Fieber, immer wieder muss er sich übergeben. Eine Hebamme und eine Krankenschwester eilen herbei, probieren sein Leid zu lindern. Doch niemand kann ihm helfen. Nach vier Tagen stirbt der Junge. Was zu diesem Zeitpunkt noch niemand ahnt: Das Kind ist das erste Opfer der Ebola-Epidemie. Er ist „Patient Zero“. Einige Tage später beginnt auch die Mutter über Schmerzen und plötzliche Blutungen zu klagen. Auch für sie gibt es keine Rettung. Die Frau stirbt am 13. Dezember. Innerhalb von drei Wochen folgen die dreijährige Tochter, die Großmutter und die behandelnde Krankenschwester und Hebamme. Neun Monate später beschreiben internationale Wissenschaftler den Ausbruch der Seuche im „The New England Journal of Medicine”. Sie konnten „Patient Zero” und den weiteren Verlauf rekonstruieren. Besonders tragisch: Die Hebamme, die anfänglich noch der infizierten Familie helfen wollte und später selbst am Ebola-Virus starb, verbreitete die Seuche in mehreren Dörfern! • In ihrem Heimatdorf Dandou Pombo steckten sich ein Familienmitglied an, sechs weitere Einwohner starben. • Später wurde die Frau in ein Krankenhaus in Guéckédou eingeliefert. Auch dort steckte sich ein Pfleger an, der das Virus anschließend nach Macenta trug. Dort starben 15 weitere Menschen. Außerdem infizierte der Pfleger seine Schwiegermutter in Guéckédou, sie und drei weitere Bewohner starben. • Während der Beerdigung der Hebamme im Dorf Dawa infizierten sich mehrere Teilnehmer, acht Menschen starben. Zu diesem Zeitpunkt, Anfang Februar 2014, hat sich die Seuche bereits auf ein riesiges Gebiet verteilt und Hunderte infiziert. 28 3.2 Wie ist das Ebola-Virus aufgebaut? 3.2 Wie ist das Ebola-Virus aufgebaut? Ihr Aussehen unter dem Elektronenmikrosop ist so typisch, dass es zur Diagnose und Klassifizierung reicht: Ca. 80 Billionstel Meter (Nanometer) im Durchmesser, kann der Viruspartikelfaden bis zu 14.000 Billionstel Meter lang sein, wobei sich intakte Viruseinzeleinheiten von 800- 1000 Nanometern Länge einfach aneinander hängen. So entsteht ein Biomolekül-Wurm, der immer Zwischenwirte und Zielorganismen braucht, um sich zu verbreiten und zu vermehren. Dabei lässt er viele seiner Endwirte schwer erkranken und bringt einen Teil davon, unter anderem Menschen und Menschenaffen, um. Das Ebolavirus ist eine Gattung aus der Familie der Filoviridae. Diese Gattung umfasst fünf Spezies, deren Vertreter behüllte Einzel-Strang-RNA-Viren sind. Die Ebolaviren verursachen das Ebolafieber. Neben dem Menschen infizieren sie andere Primaten (Gorillas, Schimpansen) und lösen bei ihnen ein hämorrhagisches Fieber1 aus. Dieses erstaunlich einfache Gebilde besteht aus gerade einmal sieben Genen in einem RibonukleinsäureEinzelstrang (ssRNA) aus dem der Rest des Viruses, mit Hilfe des Stoffwechsels der befallenen Wirtszellen abgelesen und hergestellt wird (Abbildung 3.3). Ein einziges, variables Glykoprotein ragt aus der Virenhülle, aus gleichförmigen Proteinen und stellt mit seinen kelchförmigen Ausläufern den Erstkontakt zu den Wirtszellen her, über die das Virus am sogenannten Nieman-Pick C1 (NPC12 ) Cholesterol-Transporter Protein andockt, um per Endozytose3 ins Zellplasma zu gelangen und sich dort zu vermehren. Des Weiteren findet man sogenannte Matrixproteine. Als Matrixprotein (M-Protein) bezeichnet man in der Virologie jene Proteine, die die Innenseite einer Virushülle auskleiden und oft zusätzlich mit dem innenliegenden Kapsid4 und den inneren Anteilen der Hüllproteine interagieren. Die übrigen viruseigenen Enzyme bilden einen dichten Kernkomplex um die Virus-RNA. (Nur ein Kapsid, das direkt mit der Nukleinsäure assoziiert ist, ist auch ein Nukleokapsid). Polymerasen sind in allen Lebewesen vorkommende Enzyme, die die Grundbausteine der Nukleinsäure, katalysieren. Ihre Funktion ist notwendig für die Vermehrung der DNA im Prozess der Replikation. Polymerasen befinden sich folglich unmittelbar an der RNA der Viruszelle. Abbildung 3.3: Aufbau des Ebolavirus[2] 1 Infektiöse Fiebererkrankungen, die mit Blutungen einhergehen. Sie werden meist verursacht durch Virusinfektionen, weshalb man auch von viralem hämorrhagischen Fieber (VHF) spricht. 2 NPC1L1 (von: Niemann-Pick C1-like protein 1 ) ist das Protein in der Zellmembran, das den Transport von Cholesterin, Phytosterinen und anderen Lipiden in die Zelle erleichtert. Es handelt sich um einen Transporter, wobei die Art und Weise des Imports noch nicht vollständig geklärt ist. NPC1L1 wird in Säugetieren in vielen Gewebetypen gebildet, beim Menschen vor allem in der Leber. 3 Als Endozytose bezeichnet man einen Einstülpungsvorgang der Biomembran. Man unterscheidet zwei verschiedene Formen der Endozytose: die Phagozytose (auch „Zellfressen“ genannt), bei der feste Partikel aufgenommen werden und die Pinozytose (das „Zelltrinken“), bei der gelöste Moleküle aufgenommen werden. 4 Als Kapsid (auch Capsid) bezeichnet man eine komplexe, regelmäßige Struktur aus Proteinen bei Viren, die der Verpackung des Virusgenoms dient 29 Kapitel 3 Ebola (David Grashof und Leonard Hildebrand) 3.3 Wie überträgt sich das Virus? Eine Übertragung des Virus vom Reservoirwirt auf den Menschen ist bislang ein eher seltener Vorgang, und der genaue Übertragungsweg ist noch nicht vollends geklärt. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist eine Übertragung des Virus auf den Menschen auch durch Körperkontakt mit infizierten, kranken oder toten Wildtieren aufgetreten, als Beispiele werden Schimpansen, Gorillas und andere Affen, Flughunde, afrikanische „Waldantilopen“ und Stachelschweine genannt. Eine in Teilen Afrikas gängige Art solcher Kontakte stellt das Jagen, der Handel, die Zubereitung und der Verzehr von als Reservoirwirten in Betracht kommenden Wildtieren dar. Eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung der Ebolaviren erfolgt durch direkten Körperkontakt und bei Kontakt mit dem Blut, Organen oder anderen Körperflüssigkeiten infizierter Personen per Kontaktinfektion. Dabei werden Blut, Kot und Erbrochenes durch die WHO als besonders infektiös bezeichnet. Weiterhin wurde das Virus in der Muttermilch, im Urin und in der Samenflüssigkeit Infizierter nachgewiesen. An Ebolafieber erkrankte Menschen können nach Auftreten der ersten Symptome das Virus solange übertragen, wie in ihrem Blut und anderen Körperflüssigkeiten, einschließlich Samenflüssigkeit und Muttermilch, Ebolaviren nachweisbar sind. Männer, welche die Infektion überlebt haben, können das Virus noch bis zu zehn Wochen nach ihrer Genesung in ihrem Ejakulat übertragen. Auch eine Übertragung durch Speichel und Tränenflüssigkeit wird durch die WHO nicht ausgeschlossen, allerdings lieferten bisherige Studien hierzu keine eindeutigen Ergebnisse. Im Schweiß konnte das Ebolavirus bisher nicht nachgewiesen werden. Auch eine Übertragung durch kontaminierte Gegenstände ist möglich. Das Virus hält seine Infektiösität bei Raumtemperatur und hinunter bis 4 °C stabil über mehrere Tage aufrecht. Bei –70 °C kann es unbegrenzte Zeit überdauern. Daher kann eine Ansteckung auch als Schmierinfektion über Spritzen und andere Gegenstände erfolgen, die mit infektiösen Körperflüssigkeiten kontaminiert wurden. Nach einer Einschätzung der WHO ist das Risiko einer Schmierinfektion gering und kann durch entsprechende Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen weiter reduziert werden. Nach Eintritt in den Körper infizieren die Ebolaviren im Frühstadium vor allem Makrophagen, Leberzellen sowie Zellen in den Lymphknoten und in der Milz, im Spätstadium eine ganze Reihe von weiteren Wirtszellen. Auf zellbiologischer Ebene konnte erst kürzlich entschlüsselt werden, wie das Ebolavirus in das Zellinnere eindringt. Das Zaire-Ebolavirus aktiviert über einen bislang unbekannten Membranrezeptor die sogenannte Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und bewirkt so seine Internalisierung (Rückzug von Rezeptoren in das Zellinere) in die Zelle in Form von Endosomen5 . 3.4 Typische Symptome • Fieber • Schüttelfrost • Kopfschmerzen • Halsschmerzen • Muskelschmerzen • Appetitlosigkeit • innere und äußere Blutungen Abbildung 3.4: Ebola-Symptome [3] 5 (gr. 30 endo = „innen“ und soma = „Körper“); Vesikel tierischer und pflanzlicher Zellen, die bei einer Endozytose entstehen. 3.5 Verlauf 3.5 Verlauf Die Zeit von Ansteckung bis Ausbruch bei Ebola kann zwischen 5 und 20 Tagen betragen. Die ersten Symptome dafür sind plötzlich auftretendes hohes Fieber, Schüttelfrost, starke Kopf- und Gliederschmerzen. Dies sind sehr grippeähnliche Symptome und lassen oftmals nicht sofort auf Ebola schließen. Später kommen Magenkrämpfre, Erbrechen und Durchfall hinzu. Bei der schweren hämorrhagischen Verlaufsform kommt es zu Gerinnungsstörungen des Blutes und infolgedessen zu inneren und äußeren Blutungen. Wenn ein Mensch an Ebola erkrankt ist, blutet dieser sichtbar an allen Schleimhäuten wie Augen, Mund und im Genitalbereich. Hinzu kommen gefährliche innere Blutungen, vor allem im Magen- und Darmtrakt. Durch den hohen Blutverlust kommt es oft zu einem Schock, Kreislaufzusammenbruch und multiplem Organversagen, an denen der Patient in den meisten Fällen stirbt. Bei der Diagnose von Ebola wird das Virus im Blut, Urin, Speichel oder in Gewebeproben des Patienten nachgewiesen. 3.6 Behandlung und Therapie Bisher gibt es keine Ebola-spezifische Behandlung. behandelt werden zurzeit nur die Symptome der Krankheit, vor allem die Blutgerinnungsstörungen bei der hämorrhagischen Form von Ebola, um die inneren und äußeren Blutungen zu stoppen. Eine weitere sehr wichtige Maßnahme ist auch die stationäre Behandlung auf der Isolierstation, um die weitere Ansteckung durch des Patienten und damit fördernde Ausbreitung des Viruses zu verhindern. In afrikanischen Krankenhäusern liegen jedoch meist schlechte hygienische Bedingungen vor, wodurch es oftmals zu lokal begrenzten epidemieartigen Ausbrüchen kommt. Durch die späte Diagnose und durch den Beginn der Behandlung ist die Mortalitätsrate der Ebola-Erkrankten in Afrika sehr hoch. Hinzu kommen noch die schlechten Behandlungsmöglichkeiten. 3.7 Medikamente Wissenschaftler arbeiten unter Hochdruck an Mitteln, um das Virus einzudämmen, mit dem sich nach offiziellen Angaben bisher rund 7500 Menschen infizierten. Für einzelne läuft die Testphase an Menschen schon. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat zwei Impfstoffe als vielversprechend ausgemacht, wobei der große Hoffnungsträger der Impfstoff „rVSV-ZEBOV“ ist. Man hofft, dass erste Testergebnisse für beide Impfstoffe zur Unbedenklichkeit ab November oder Dezember vorliegen werden. Dies würde dann bedeuten, dass einige wenige medizinische Helfer im Ebola-Gebiet die Impfstoffe nutzen könnten, jedoch nur wenn die ersten Tests positiv ausfallen. Wenn dieser Impfstoff so funktionieren sollte, wie sich die Wissenschaftler das vorstellen, dann gibt es jedoch noch das Problem, dass man keine großen Mengen in diesem kurzem Zeitraum herstellen könnte. Aus diesem Grund sieht man das Grippemittel T-705 oder Avigan als mögliches Medikament, da es dort laut Hersteller mehr als 20.000 Vorräte für Menschen gibt. Bei diesen Medikamenten soll im November in Guinea ein von Frankreich geleiteter Test zur Wirksamkeit an Ebola-Kranken durchgeführt werden. Es ist das einzige Mittel, das potenziell rasch herstellbar wäre und in Form von Tabletten verabreicht wird. Dadurch kann es auch in schwer zugänglichen Gebieten einfacher eingesetzt werden. 3.8 Vorbeugung Eine wirksame Methode wie Medikamente oder Impfungen zur Vorbeugung von Ebola gibt es noch nicht. Wissenschaftler arbeiten zurzeit jedoch intensiv daran, den Hauptüberträger des Ebola-Virus ausfindig zu machen. Anschließend könnte man dann mit gezielten Maßnahmen eine wirksame Vorbeugung durchführen. Die einzige Möglichkeit, die durchgeführt wird, ist, dass die die Menschen die verdächtigt werden, erkrankt zu sein, in Quarantäne die letzten Tage ihres Lebens leben lässt. Literatur [1] Maximilian Kiewel und André Sonnenfeld. Der Ursprung der Todes-Seuche in Afrika | EBOLA-HORROR! Kleiner Junge (2) war „Patient Zero“. 2014. url: http://www.bild.de/news/ausland/ebola/ebolapatient-zero-37198500.bild.html. [2] Columbus. Mehr als ein Outbreak. Juni 2014. url: https://www.freitag.de/autoren/columbus/ebolamehr-als-ein-outbreak. [3] Nonnenmacher. Ebola. 2014. url: http://symptomat.de/Ebola. 31 4 Impfung Sophie Kobialka [1–4] Der Organismus von Tieren und Menschen besitzt ein Abwehrsystem, das ihn vor krankheitserregenden Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten und Fremdsubstanzen schützt. Ein Teil davon ist die spezifische Immunabwehr. Sie wird im Laufe des Lebens nach Kontakt mit Krankheitserregern aufgebaut und dann ständig angepasst. Hierbei handelt es sich um die erworbene Immunität (lat. immunis = frei von Krankheit). Sie entsteht durch die Bildung von Antikörpern und Gedächtniszellen. Außerdem sind B- und T- Lymphozyten, sowie T-Helferzellen an der Abwehr beteiligt. (natürliche aktive Immunisierung.) Durch eine Impfung wird die Immunantwort des Körpers künstlich hervorgerufen. Der englische Arzt Edward Jenner (1749 - 1823) entdeckte 1796, dass eine Melkerin, die sich mit ungefährlichen Kuhpocken angesteckt hatte, danach immun gegen die menschlichen Pocken war. Nach dieser Beobachtung machte er einen Versuch mit einem kleinen Jungen, den er erst mit Kuhpocken und kurz darauf mit den gefährlichen Pocken infizierte. Das Kind blieb gesund. Danach werden Impfstoffe noch heute Vakzine (lat. vacca = Kuh) genannt. 1803 wurden in Deutschland bereits 17000 Menschen gegen Pocken geimpft. Wissenschaftliche Belege für diese Entdeckung wurden von den Ärzten Robert Koch (1843 – 1910) und Emil von Behring (1854 – 1917) erbracht. Robert Koch konnte nachweisen, dass Mikroorganismen pathogene Verursacher von Krankheiten sind. Der Forscher Louis Pasteur (1822-1895) entwickelte die erste Tollwut – Impfung. Damit begann die gezielte Synthese von Impfstoffen. Impfungen haben weltweit gefährliche Krankheiten zurückgedrängt bzw. ausgerottet. 1979 hat die WHO1 die Welt für pockenfrei erklärt. Mittlerweile gibt es eine Vielzahl von Impfstoffen. Standardimpfungen bieten einen guten Schutz gegen gefährliche und weitverbreitete Infektionskrankheiten. Sie werden von der STIKO (Ständige Impfkommision) empfohlen, in Deutschland gibt es jedoch keine Impfpflicht. Ist ein hoher Prozentsatz der Bevölkerung geimpft, so werden Infektionsketten schnell unterbrochen. Menschen, die nicht geimpft werden können (z.B. defektes Immunsystem, Schwangere), haben so ein geringeres Risiko sich zu infizieren. Indikationsimpfungen sind für Personen gedacht, die Fernreisen antreten oder bestimmte Berufe ausüben (Förster: Tollwut; Entwicklungshelfer: Gelbfieber, Cholera, Typhus). Zum Aufbau eines ausreichenden Impfschutzes sind oft mehrere Impfungen, je nach Impfstofftyp, in gewissen Abständen erforderlich. Jährlich neu durchgeführt werden muss die Grippeschutzimpfung (Influenzaimpfung), die besonders älteren und chronisch kranken Menschen empfohlen wird. Diese Erreger mutieren stark, deshalb muss der Impfstoff immer wieder neu angepasst werden. Wichtig für die Wirksamkeit der Impfstoffe ist die richtige Lagerung. Fast alle müssen kühl gelagert werden. Dies ist ein Problem in den Ländern, die nicht flächendeckend mit Elektrizität (Kühlschränke) versorgt sind. 4.1 Impfstofftypen [5, 6] Alle Impfstoffe enthalten Antigene, gegen die der Organismus schützende Antikörper bilden soll. Außerdem können Hilfstoffe zugesetzt werden, wie Adjuvanzien (als Wirkungsverstärker), Stabilisatoren, Konservierungsund Lösungmittel. 1 WHO: Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization) 33 Kapitel 4 Impfung (Sophie Kobialka) • Lebendimpfstoff: Lebendimpfstoffe enthalten abgeschwächte, vermehrungsfähige Erreger, die die Krankheit aber nicht hervorrufen. Sie werden gegen Viruserkrankungen wie Masern, Mumps und Röteln verwendet und gegen bakterielle Erkrankungen wie z.B Gelbfieber. → oraler Lebendimpfstoff (Schluckimpfung) ⇒ Als Stabilisatoren werden Zucker, Aminosäuren (wie Glycin), Proteine (Albumin) oder hydrolysierte Gelatine verwendet. Das Lösungmittel ist meist Wasser für Injektionsszwecke. • Totimpfstoff: Totimpfstoffe bestehen aus abgetöteten Erregern. (z.B. zum Schutz vor Grippe, Hepatitis A und B (Viruserkrankungen), sowie Keuchhusten, Cholera und Typhus (bakterielle Erkrankungen)) Diese sind nicht mehr vermehrungsfähig. • Toxoidimpfstoff: Toxoidimpfstoffe sind atoxische (entgiftet), aber immunogene Exotoxine. • Konjugatimpfstoff: Konjugatimpfstoffe sind Totimpfstoffe, bei denen die Antigene an Trägerproteine gekoppelt sind (Pneumokokkenimpfstoffe, Meningokokkenimpfstoffe). • Kombinationsimpfstoff: Kombinationsimpfstoffe enthalten zwei bis sechs Komponenten aus Lebend- oder Totimpfstoffen (Masern/Mumps/Röteln und Diphtherie/Tetanus). Bei Totimpfstoffen muss die Impfung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, da man davon ausgeht, dass manche Gedächtniszellen im Laufe der Jahre absterben. Lebendimpfstoffe enthalten vermehrungsfähige Erreger und aktivieren mit ihren Antigenen das Immunsystem immer wieder von neuem (Grundimmunisierung). Bei Lebendimpfstoffen reicht also eine ein- bis zweimalige Impfung für einen lebenslangen Schutz. 4.2 Aktive Immunisierung [4, 6, 7] Die aktive Immunisierung beruht auf dem Prinzip des immunologischen Gedächtnisses. Die Auseinandersetzung des Körpers mit dem Antigen führt zur Auslösung einer spezifischen Immunabwehr. Dabei laufen die gleichen Vorgänge wie nach einer natürlichen Infektion ab, es kommt jedoch nicht zu einer richtigen Erkrankung. Der Impfstoff enthält in geringer Menge abgeschwächte bzw. abgetötete Antigene, die die Bildung von Antikörpern und B-Gedächtniszellen veranlassen. Bei späterem Kontakt mit dem Erreger können in kurzer Zeit dann viele Antikörper gebildet werden. Antikörper werden von Plasmazellen (die aus B-Lymphozyten nach einem Antigenkontakt entstehen), im Anschluss an die Bindung eines Antigens an den Antigenrezeptor der B-Lymphozyten, gebildet. Diese Plasmazellen (Effektorzellen) bilden dann Immunglobuline. Die nun ständig vorhanden Antikörper verhindern die Erkrankung, in dem sie die Erreger zerstören. Die Gedächtniszellen lassen sich jederzeit zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen differenzieren. Die Gedächtniszellen zirkulieren im Blut und können auch nach Jahren noch ein Antigen wieder erkennen. Ihre Lebensdauer ist noch nicht genau erforscht. Einige bleiben wahrscheinlich bis zum Tod des Organismus bestehen. Gedächtniszellen sind dafür verantwortlich, dass nach einem erneutem Kontakt schnell viele Plasmazellen gebildet werden, die wiederum Antikörper produzieren. Eine Plasmazelle ist dazu in der Lage, pro Sekunde ca. 2000 identische Immunglobuline zu synthetisieren. Sie wird dabei durch spezielle T-Lymphozyten (T-Helferzellen) unterstützt. Auch T-Lymphozyten können nach ihrer Aktivierung zu Gedächtniszellen, den sogenannten T-Gedächtniszellen differenzieren. 4.3 Passive Immunisierung [4, 6, 7] Bei der passiven Immmunisierung werden fremde Antikörper verabreicht. Stammen sie vom Menschen, handelt es sich um homologe Antikörper bzw. Immunglobuline. Heterologe Antikörper oder Sera werden von Tieren gewonnen und heutzutage nur noch selten eingesetzt. Der Schutz bei einer passiven Immunisierung hält nur wenige Wochen an, deshalb kann auch gleichzeitig eine aktive Immunisierung durchgeführt werden. Es handelt sich dann um eine Simmultanprophylaxe (z.B. Tetanusimpfung (Tetanol/Tetagam). Emil von Behring entdeckte 1894 diese Therapie (passive Immunisierung), indem er Pferden Diphtherieerreger ins Blut injizierte. Die Tiere entwickelten Antikörper, die dann aus dem Blutserum isoliert wurden. 34 4.4 Nebenwirkungen Diese Seren werden zwar zur Behandlung von bereits erkrankten Organismen eingesetzt, wirken aber nur wenige Wochen (s.o.). In dieser Zeit kann der Körper nun selber Antikörper produzieren. Dieses Verfahren wird u.a. bei Tollwutinfektionen, Blutvergiftungen und Schlangenbissen eingesetzt. Durch in-vitro-Verschmelzung von antikörperproduzierenden B-Zellen mit Knochenmarkskrebszellen konnte man Zelllinien gewinnen, die unbegrenzt Antikörper einer bestimmten Spezifität produzieren. Diese monoklonalen Antkörper können für therapeutische Zwecke eingesetzt werden. Für diese Entdeckung erhielten Cesar Milstein, Georges Köhler und Nils Jerne 1984 den Nobel-Preis [6, S. 301]. Säuglinge haben eine Erstimmunisierung bis zu einem Alter von etwa neun Monaten, die durch Übertragung von Immunglobulinen (Antikörper) der Mutter erfolgt → natürliche passive Immunisierung. 4.4 Nebenwirkungen [5, 8] Impfen ist immer ein Abwägen von Nutzen und Risiko. Jede Impfung kann auch unterschiedlich starke Nebenwirkungen hervorrufen. Bekannte Nebenwirkungen von Impfungen sind Rötung, Schwellung und Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle, manchmal kann auch Fieber auftreten. Um die Gefahr von Nebenwirkungen einordnen zu können, ist es wichtig aufgetretene Komplikationen zu dokumentieren. Man unterscheidet zwischen Impfkrankheit, Impfkomplikation und Impfschaden. Die oben beschriebenen Nebenwirkungen ensprechen einer Impfkrankheit. Impfkomplikationen können schwerwiegendere Folgen haben, wie z.B. Gelenkschmerzen und ein Impfschaden tritt relativ selten auf, die Häufigkeit liegt bei 1:1000000 [5, S. 205]. Abbildung 4.1: Dargestellt ist das Verhältnis von durchgeführten Impfungen zu nachgewiesenen Impfschäden [9]. Einige Menschen weisen eine Hühnereiweißallergie auf und können deshalb oft nicht geimpft werden, da bestimmte Impfstoffe auf Hühnerembyronen gezüchtet werden. Eine neue Technologie, Impfstoffe auf Säugetierzellkulturen zu züchten, wurde von der Firma Novartis-Behring im Jahr 2007 vorgestellt. Zuvor brauchte man für die Herstellung einer Impfdosis ein bis zwei Eier aus stark kontrollierten Hühnerfarmen. Das neue Verfahren ist schneller und preiswerter durchzuführen. 35 Kapitel 4 Impfung (Sophie Kobialka) 4.5 Neue Impfstoffe [10–12] Da sich Viruserkrankungen bis heute nur symptomatisch behandeln lassen, stellt eine Impfung einen guten Schutz gegen eine Epidemie dar. Zur Zeit wird intensiv an Impfstofffen gegen Aids und Ebola geforscht. Normalerweise dauern klinische Studien für Impfstoffe zwei bis vier Jahre. Die WHO hat sich aber für eine nur sechsmonatige Testphase für zwei Ebolaimpfstoffkandidaten entschieden. Die schnelle Verbreitung der Erkrankung zwingt zu dieser Maßnahme. Die Pharmafirma Glaxo Smith Kline und die Nationalen Gesundheitsinstitute der USA entwickeln den Impfstoff ChAD3-ZEBOV. Es wird kein komplettes Ebolavirus, weder abgetötet noch abgeschwächt, verwendet, um eine Infektion auszuschließen. GSK verwendet ein nicht vermehrungsfähiges Schimpansen-Erkältungsvirus. Damit wird genetisches Material für ein Ebola-Oberflächeneiweiß injiziert. Die Zellen produzieren das Eiweiß und präsentieren es auf ihrer Oberfläche. Nun kann das Immunsystem Antikörper bilden. Diese Impfstoffe werden an gesunden Freiwilligen getestet. Mit ersten Ergebnissen wird Ende November 2014 gerechnet. Ab April kann GSK etwa 230 000 Impfungen pro Monat produzieren, Ende 2015 ca. 1 Million. Der zweite Impfstoff VSV-ZEBOV wird von der Public Health Agency Canada und New Link Genetics Iowa entwickelt. Hierbei handelt es sich um einen Lebendimpfstoff. Ein Gen im Erbgut von abgeschwächten Vesikulären Stomatitis-Viren wird durch ein Gen für ein Ebola-Eiweiß ersetzt, damit das Immunsystem Antikörper gegen Ebola bilden kann. Literatur [1] Unbekannt. Abitur clever vorbereitet - Biologie. tandem Verlag. [2] Unbekannt. Biologie Oberstufe. Cornelsen Verlag, 2006. [3] Robert Koch Institut. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission. 2014. url: http://www.rki.de/DE/ Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Impfempfehlungen_node.html (besucht am 10. 11. 2014). [4] Autorenkollektiv. Abiturwissen Biologie. Duden Verlag, 2011. [5] Unbekannt. Pharmazie für die Praxis. Govi Verlag, 2005. [6] Ernst Mutschler. Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart. [7] Wissenschaft im Dialog. Sterben bei der Immunantwort gebildete Gedächtniszellen irgendwann oder leben sie solange der Mensch lebt? 2008. url: http://www.wissenschaft-im-dialog.de/projekte/wieso/ artikel/beitrag/sterben- bei- der- immunantwort- gebildete- gedaechtniszellen- irgendwannoder-leben-sie-solange-der-mensc/ (besucht am 25. 11. 2014). [8] Christina Hohmann. “Grippeimpfstoff - Zellkultur statt Hühnereier”. In: Pharmezeutische Zeitung online (2007). url: http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=3856 (besucht am 10. 11. 2014). [9] Unbekannt. “Unbekannt”. In: Tagesspiegel (Nov. 2014), S. 31. [10] Unbekannt. “Unbekannt”. In: Tagesspiegel (Okt. 2014), S. 21. [11] Unbekannt. Freiwillige testen in Hamburg Ebola-Impfstoff auf Nebenwirkungen. 2014. url: http://www. zeit.de/wissen/gesundheit/2014- 11/ebola- impfstoff- hamburg- test- gestartet (besucht am 10. 11. 2014). [12] Word Health Organization. Vaccines. url: http://www.who.int/medicines/ebola-treatment/emp_ ebola_vaccines/en/ (besucht am 25. 11. 2014). 36 5 Krebs und Immunabwehr -Die Krebsbekämpfung mithilfe von Immuntherapien Johanna Schenk und Celine Ulrich Abbildung 5.1: Cartoon über die Problematik der Nebenwirkungen bei der Bekämpfung von Krebs [1, S. 32] 5.1 Was ist Krebs überhaupt? Krebs ist eine fehlerhafte Entwicklung in einem Klon somatischer Zellen1 . Ist diese bösartig, d.h. teilen sich die Zellen unkontrolliert und beeinträchtigen Organe in ihrer Funktion, nennt man sie Tumor. Tumore entstehen durch eine Onkogenese, bei der es unter anderem zu Mikromutationen, Chromosomenneuanordnungen und Genschäden kommen kann. Daran beteiligt sind Onkogene und Tumor-suppressorgene. Dabei regen die Onkogene das Wachstum an und verhindern die Apoptose, während die Tumorsuppressorgene die Passage des Zellzyklus blockieren, Apoptose auslösen und beschädigte DNA reparieren. Somit hemmen Letztere die Tumorbildung. 5.2 Welche Eigenschaften haben Tumore? Tumore akkumulieren Mutationen, weshalb sie genetisch instabil sind. Dies wird noch durch das meist unkontrollierte Wachstum verstärkt, welches durch den Verlust der Kontakthemmung entsteht. Dies bedeutet, dass Tumore im Vergleich zu anderen „normalen“ Zellen nicht durch Nachbarzellen in ihrem Wachstum gehemmt werden. Zudem sind solche entarteten Zellen nicht apoptosefähig, sodass es zu immer größeren Zellanhäufungen kommt. Außerdem verbreiten sich solche Krebszellen durch die Bildung von Metastasen im ganzen Körper. Ob ein Tumor tödlich ist, hängt jedoch letztendlich davon ob, wie groß das unkontrollierte Wachstum ausfällt. 5.3 Von welchen Faktoren hängt das Krebsrisiko ab? Das Krebsrisiko ist abhängig von der Zellteilungsgeschwindigkeit und hormonalen Reaktionen. Zudem erhöhen Mutationen in mehreren Genen das Risiko, an Krebs zu erkranken, sodass es sein kann, dass man bereits wegen 1 Körperzellen, aus denen keine Keimzellen (= Gameten) hervorgehen können 37 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) des eigenen Genotyps zur Risikogruppe gehört. Jedoch spielt auch unsere Umgebung eine Rolle. Ist man z.B. häufig UV-Licht, allgemein Strahlungen und Lösungsmitteln ausgesetzt, kann dies das Risiko erhöhen. Abbildung 5.2: Krebszellen im Körper [2] Abbildung 5.3: Entstehung von Krebs in den drei Phasen (verändert nach [3]) 5.4 Zytokine in der Krebstherapie Zytokine sind Proteine und Teil der unspezifischen und der spezifischen Immunabwehr. Sie wirken als Botenstoffe, über welche die Immunzellen miteinander kommunizieren. In dieser Funktion können Zytokine Immunantworten anregen oder hemmen und sind demnach mitverantwortlich dafür, dass eine Immunreaktion erfolgreich abläuft. Dabei wirken sie als Wachstumsfaktoren, aktivieren oder deaktivieren Zellen und schützen das Gewebe vor Schädigungen. Dringt beispielsweise ein fremdes Bakterium in den Körper ein, wird beim ersten Kontakt mit der Körperabwehr die Zytokinproduktion, welche durch Zellen (meist Immunzellen) vonstatten geht, angekurbelt. Diese regen dann Angriffszellen, z.B. Makrophagen, an und locken sie an die Angriffsstelle. Zytokine entfalten ihre Wirkung, indem sie sich an Oberflächenrezeptoren binden. Diese können sich sowohl auf zytokinproduzierenden Zellen als auch auf anderen (Immun-)Zellen befinden. Diese Bindung führt dann zur Auslösung und Weiterleitung von bestimmten Reaktionen innerhalb der Zelle. Grundsätzlich werden hier drei Gruppen von Zytokinen unterschieden: • Wachstumsfaktoren des Blutbildungssystems • Interleukine • Interferone 38 5.5 Wachstumsfaktoren des blutbildenden Systems Abbildung 5.4: Zytokinproduktion [4] 5.5 Wachstumsfaktoren des blutbildenden Systems Wachstumsfaktoren sind körpereigene Botenstoffe, die das Zellwachstum und die Teilungsrate von Geweben steuern. Die so genannten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren erhöhen die Teilungsrate von Blutstammzellen im Knochenmark. Bei ihrer Teilung entstehen nicht zwei gleiche Zellen, sondern jeweils eine neue pluripotente Stammzelle und eine bereits als Vorstufe der einzelnen Blutzellen differenzierte Zelle (adulte Stammzelle), die anschließend weiter heranreift. Wachstumsfaktoren gibt es für verschiedene Arten von Blutzellen: Für die Granulozyten und Makrophagen aus der Gruppe der Leukozyten, für Erythrozyten oder für die Thrombozyten (Blutplättchen). Dabei wirken die Wachstumsfaktoren für Erythrozyten sich auf den Sauerstofftransport aus, wohingegen bei den Thrombozyten die Blutgerinnung gefördert wird. Bei den Leukozyten wirken die Wachstumsfaktoren speziell auf das Immunsystem, da diese Blutzellen maßgeblich für die Immunabwehr zuständig sind. Die in der Krebstherapie genutzten heißen in der Fachsprache Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF). Diese Wachstumsfaktoren sind besonders wichtig, wenn beispielsweise im Rahmen einer Chemotherapie die Zahl von neutrophilen Granulozyten im Blut abzufallen droht. Man nennt dies Leukopenie. Sind die Zahlen so niedrig, dass die zellgebundene Immunabwehr zeitweilig ganz ausfällt, sprechen Fachleute auch von einer Phase der Aplasie. In der Regel sind die körpereigenen Wachstumsfaktoren ausreichend, um die Anzahl der Leukozyten wieder zu stabilisieren. Anders sieht es aus, wenn eine Chemotherapie sehr hoch dosiert werden soll, um das Tumorwachstum zu stoppen, welche mit einer sehr hohen Infektions- und Anämiegefahr verbunden ist. In solchen Fällen werden unterstützend Wachstumsfaktoren als Injektion unter die Haut oder als Injektion oder Infusion in eine Vene gegeben. Sie zielt darauf ab, Phasen der Aplasie zu verkürzen, die Knochenmark- und Blutbildschädigung nach intensiven Chemotherapien zu mildern und die anschließend notwendige Neubildung von Blutzellen zu beschleunigen. In der Praxis kommt in Deutschland überwiegend das G-CSF zur Anwendung, das es in verschiedenen gentechnisch hergestellten Varianten gibt. Eine solche Anämie kann unter anderem durch einen Mangel an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin) und an Erythrozyten (Dieser Fall ist in Abbildung 5.6 dargestellt) entstehen. Diese Mängel sorgen dafür, dass nicht mehr genug Sauerstoff von der Lunge zu den Zellen transportiert wird, sodass es zu einer Unterversorgung der Organe mit Sauerstoff kommt. Klassische Beschwerden einer Anämie sind Blässe der Haut und mehr noch der Schleimhäute, schnelle Ermüdung, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Herzenge und Atemnot. Auch wenn die Tumorerkrankung selbst die normale Blutbildung behindert, können in manchen Situationen Wachstumsfaktoren die Lebensqualität betroffener Patienten verbessern. 39 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) Abbildung 5.5: Wirkung GM-CSF und G-CSF [5] Abbildung 5.6: Entstehung einer Anämie [6] 40 5.6 Interleukine 5.6 Interleukine Interleukine sind Immunbotenstoffe, mit deren Hilfe die Abwehrreaktionen unter den Immunzellen gesteuert und reguliert werden. Beim Eindringen eines Erregers locken sie Immunzellen zum Infektionsort, sorgen für eine stärkere Durchblutung des betroffenen Gewebes und für die Aktivierung und Vermehrung der Immunzellen. Sie können aber auch das Gegenteil bewirken und die Abwehrreaktion eindämmen oder die Aktivität der Makrophagen hemmen (IL-10). Um die verschiedenen Interleukine zu unterscheiden, hat man ihnen Nummern zugeteilt. Anfang der neunziger Jahre wurde die Behandlung mit Interleukin-2 (IL-2) als eine der ersten Immuntherapien gegen den Nierenzellkrebs in den USA zugelassen. Heutzutage wird IL-2 auch bei Hautkrebs angewendet. Man unterscheidet unterschiedliche Typen, wie zum Beispiel: Interleukin-1 ist ein entzündungsfördernder Signalstoff. Endothelzellen2 reagieren auf ihn mit dem Einbau spezieller Rezeptoren (z. B. E-Selectin) in die Zellmembran. Ein Leukozyt im Blut bindet nun an diesen Rezeptor und kann so in das geschädigte Gewebe einwandern. Dabei verdrängt er Endothelzellen und schneidet sich den Weg durch die Basallamina3 . Die Verdrängung und Zerstörung von Zellen und Bindegewebe ist nötig, um Erreger und defekte oder entartete Zellen außerhalb der Blutbahn zu bekämpfen. Interleukin-2 ist der wichtigste Botenstoff für eine T-Helferzelle (TH 1). Nach Erkennen seines Antigens auf dem MHC-II-Rezeptor eines Lymphozyten schüttet die T-Helferzelle IL-2 aus. Durch dieses Signal kommt es zur Aktivierung und klonalen Teilung der T-Zellen (Abbildung 5.7). Haben sie einmal ihr Antigen erkannt, vervielfältigen sie sich, daher gehört dieses Interleukin zu den Wachstumsfaktoren. Neben der T-Zell-Aktivierung wirkt IL-2 auch auf B- Lymphozyten und natürliche Killerzellen mit dem gleichen Effekt. Interleukin-12 besitzt eine zentrale Funktion in der Anstoßung und Fortdauer einer T-Helferzell-1(TH 1)Immunantwort (zelluläre Abwehr) und hat Einfluss auf den Verlauf intrazellulärer Infektionen. Zudem kann es Enzyme aktivieren, welche geschädigte Erbsubstanz schnell wieder reparieren. Eine weitere nachgewiesene Wirkung von Interleukin-12 besteht darin, dass es die Möglichkeit von T-Killerzellen fördert, in einen Tumor einzudringen und ihn zu zerstören. Interleukine werden Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung verabreicht, weil bei deren Anwendung teilweise erhebliche Nebenwirkungen auftreten können (Fieber, Erschöpfung, Hautausschlag, schneller Herzschlag, Gewichtszunahme und allergische Reaktionen etc.). Oft werden sie bei der Behandlung mit anderen Zytokinen, wie dem Interferon-α, und einer Chemotherapie kombiniert. Abbildung 5.7: Wirkung von IL-2 auf Immunzellen [7] 2 alle 3 Teil Lymph- und Blutgefäße des Herz-Kreislaufsystems sind von innen mit Endothelzellen ausgekleidet der Basalmembran, die zwischen zwei verschiedenen Gewebetypen liegt; besteht aus Proteinen 41 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) 5.7 Interferone Interferone (IFN) können im Rahmen einer Abwehrreaktion, wie bei einer Infektion mit Viren, von Zellen gebildet werden. Sie sorgen dafür, dass nach erfolgreicher Bekämpfung des Krankheitserregers die Entzündung wieder abklingt und sich die aktivierten Zellen abschalten. Aufgrund ihrer Wirkung können sie ... • das Wachstum von Tumorzellen verlangsamen, • das Wachstum der Blutgefäße aufhalten, die den Tumor mit Blut versorgen, • den Tumor veranlassen, mehr Tumorantigene zu produzieren, um so für das Immunsystem besser erkennbar und angreifbar zu sein, • die Schlagkraft der natürlichen Killerzellen und anderer Immunzellen erhöhen. Auch in der Krebstherapie können Interferone hilfreich sein: Man konnte nachweisen, dass diese Botenstoffe das Wachstum und die Teilung sowohl von gesunden als auch von entarteten Zellen hemmen. In Tumorzellen können sie die Apoptose auslösen. Man unterteilt Interferone in drei Gruppen: α-, β- und γ-Interferone. Diese unterscheiden sich durch ihre Struktur und werden auch von unterschiedlichen Zellen gebildet. In Deutschland sind derzeit IFN-α-2-a und IFN-α-2-b zur Krebsbehandlung zugelassen. Sie werden in der Regel unter die Haut gespritzt. Durch die Behandlung mit Interferon-α hat man klinische Verbesserungen bei einigen Formen von Blutkrebs sowie beim Haut- und Nierenkrebs festgestellt. Denn IFN-α kann das Wachstum und die Teilung von Krebszellen, z. B. Leukämiezellen, hemmen. Der Botenstoff löst bei Tumorzellen auch die Apoptose aus. Wie IFN-α genau gegen Krebszellen wirkt, ist bisher jedoch nicht endgültig geklärt. Dahingegen kann IFN-β zum Beispiel Patienten helfen, die während einer Chemotherapie an einer Herpesinfektion erkranken. Es gibt Hinweise, dass Interferon-β auf bisher unbekannte Art die Wirksamkeit der Strahlentherapie verstärken kann. Auch hemmt Interferon-β in Zusammenarbeit mit anderen Zytokinen die Zellteilung. Nebenwirkungen sind häufig grippeähnliche Symptome. So können z.B. Fieber, Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit und Übelkeit auftreten. Zudem wurden Veränderungen der Haut, wie z.B. Hauttrockenheit oder Herpesinfektionen und eine Verminderung der Leukozyten und Blutplättchen (Thrombozyten) beobachtet. Des Weiteren können Interferone auch das Nervensystem beeinflussen und psychische Veränderungen wie z.B. Depressionen oder Verwirrung hervorrufen. Klinische Studien zeigten, dass Interferone die Immunabwehr gegen Tumorzellen verstärken können. Jedoch reichte dies nur in seltenen Fällen aus, um die Krebserkrankungen wirkungsvoll zu behandeln. Abbildung 5.8: Reaktion auf Virusinfektion (verändert nach [8]) 5.8 Impfungen gegen Krebs 5.8.1 Schutzimpfung Gegen bestimmte Viren oder Viren-Typen, die Krebs fördern, gibt es Schutzimpfungen, z.B. gegen humane Papillomaviren (HPV), die Gebärmutterhalskrebs verursachen. Sie helfen jedoch nur vorbeugend, verhindern also 42 5.8 Impfungen gegen Krebs Vertreter Funktion im Körper Tabelle 5.1: Zusammenfassung der vorgestellten Zytokine Wachstumsfaktoren Interleukine Interferone körpereigene Botenstoffe Steuerung und Regulierung der Abwehrreaktionen Steuerung des Zellwachstums und der Teilungsrate von Geweben Sorgen für Abklingen von Entzündungen und Abschalten der aktivierten Zellen nach Infektionen Verlangsamen des Wachstums von Tumorzellen 1) Beim Eindringen eines Erregers Anlocken von Immunzellen zum Infektionsort 2) stärkere Blutversorgung des Stoppen das Wachstum der den betroffenen Gewebes und Akti- Tumor versorgenden Blutgefäße vierung und Vermehrung der Immunzellen 3) Eindämmen der Abwehrreakti- Lassen mehr Tumorantigene proon oder Hemmung der Aktivität duzieren der Makrophagen Erhöhen die Schlagkraft der NKZellen und anderer Immunzellen GM-CSF G-CSF IL-1 (entzündungsfördernd) IL-2 (bei Hautkrebs; Aktivierung der Teilung von T-Zellen) IL-12 (Aktivierung von TKZellen zur Tumorzerstörung; Aktivierung von ReparaturEnzymen) α-, β- und γ-Interferone: Anregung des Immunsystems insbesondere IL-12 → CTL Hemmung des Wachstums und der Teilung sowohl von gesunden als auch von bösartigen Zellen, Auslösen der Apoptose in Tumorzellen IFN-α-2-a und IFN-α-2-b zur Behandlung bei Blutkrebs sowie beim Haut- und Nierenkrebs Nebenwirkungen Einsatz in Krebstherapie Bei sehr hoher Infektions- und Anämiegefahr Nach hoch dosierten Chemo- Wird bei fortgeschrittener therapien werden unterstützend Krebserkrankung verabreicht, Wachstumsfaktoren als Injektion um eine verstärkte Bekämpfung unter die Haut oder als Injektion der Tumorzellen zu erreichen oder Infusion in eine Vene gege- (mit anderen Zytokinen, wie dem ben Interferon-α, und einer → Verkürzung der Chemotherapie kombiniert). Aplasiephasen bzw. Verhinderung der Aplasie, Milderung der Knochenmark und Blutbildschädigung und Beschleunigung der anschließend notwendigen Neubildung von Blutzellen Bei zu starker Zellteilung evtl. Krebsgefahr Erschöpfungserscheinungen, Fieber, Hautausschlag, schneller Puls, Gewichtszunahme, allergische Reaktionen etc. IFN-α-2a, IFN-α-2b, IFN-β IFN-α hemmt Wachstum und Teilung von Krebszellen, z. B. Leukämiezellen IFN-β gegen Herpesinfektion durch Chemotherapien; Verstärkung der Wirksamkeit der Strahlentherapie; Hemmung der Zellteilung Grippeähnliche Symptome: Fieber, Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit und Übelkeit Veränderungen der Haut, wie z.B. Hauttrockenheit oder Herpesinfektionen; Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl; Psychische Veränderungen (Depressionen oder Verwirrung) 43 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) bestenfalls eine Virusinfektion und können nicht zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden. Impfungen gegen andere Krebsinitiatoren (Chemikalien, Strahlen...) gibt es bis jetzt noch nicht; eine Forschung in diese Richtung dürfte sich als sehr schwierig gestalten. 5.8.2 Impfung als Therapie Therapeutische Impfstoffe lassen sich aus Krebszellen, Zellteilen oder Antigenen4 herstellen. Bei einer solchen Therapie wird der Impfstoff direkt auf den Patienten „maßgeschneidert“, damit er nur die gewünschte Wirkung erzielt und nicht das gesunde Gewebe angreift. Krebszellen werden vom Immunsystem oft nicht als fremd erkannt5 , oder wenn, dann nur von einigen wenigen Lymphozyten, die jedoch nicht ausreichen, um den Tumor zu bekämpfen, da der Körper so genannte Immuncheckpoints hat, die eine übermäßige Immunreaktion unterdrücken. Aus diesem Grund beginnt die Körperabwehr erst nach einem eindeutigen Signal die Bekämpfung entarteter Zellen. Bei einem möglichen Ansatz (Abbildung 5.9a) werden dendritische Zellen (DC) eines Patienten zusammen mit Antigenen aus dessen eigenen Tumorzellen gespritzt. Die DC präsentieren dieses Antigen über ein MHC-II-Molekül und lösen so eine zelluläre Immunantwort aus. Ruhende T-Zellen werden durch die antigenpräsentierenden Zellen (APC) aktiviert und leiten damit eine Bekämpfung der Krebszellen ein. „Eine erfolgreiche Krebsimpfung führt dazu, dass die Lymphozyten nun nicht mehr ins Leere stoßen, sondern effektiv gegen den Tumor vorgehen.“ (Thierry Boon, belgischer Immunologe und Genetiker, Mitglied der National Academy of Science im Interview in [9]) Der Tumor bildet eine Umgebung um sich herum aus, die die Immunantwort unterdrückt („Immunsuppression“). Von wenigstens ein paar aktivierten Lymphozyten muss dieser Bereich durchdrungen und der Tumor stark genug angegriffen werden, damit es zur Ausschüttung von Zytokinen kommt. Sie heben die Immunsuppression lokal auf und geben somit anderen, spezifischen Lymphozyten die Möglichkeit, den Tumor anzugreifen. Durch einen guten Krebsimpfstoff soll also idealerweise eine Kettenreaktion ausgelöst werden, die von wenigen Lymphozyten ausgehend einen massiven Angriff des Tumors einleitet. 5.9 Zytokine als Hilfsstoffe Bei Krebsimpfungen spielen Zytokine ebenfalls eine Rolle. Sie und weitere Stoffe, die eine allgemeine Immunantwort hervorrufen, eignen sich auch als Hilfsstoffe (Adjuvanzien) für andere Therapien, wie z.B. Impfungen (Abbildung 5.9b). Sie sollen die Immunzellen zur Teilung anregen und somit die Immunantwort verstärken, damit der Tumor so effektiv wie möglich angegriffen wird. 5.9.1 Impfstoffimplantate Eine andere Herangehensweise ist das Implantieren oder Injizieren von Impfstoffen, die in Zukunft bisherige, grundlegende Probleme lösen und gefährliche Nebenwirkungen vermeiden sollen wie unter anderem die gleichzeitige Bekämpfung von Körperzellen und eine zu kurze aktive Zeit im Körper. Mithilfe neuer Trägermaterialien lassen sich solche Immuntherapeutika gezielt in bestimmte Organe befördern und führen zu kontrollierteren und länger anhaltenden Antitumorreaktionen (bisher nur im Tierversuch mit Mäusen getestet, die an malignen Melanomen litten). Ein Beispiel ist eine tablettenförmige Matrix („WDVAX“) aus resorbierbarem Kunststoff, die gefriergetrocknete Tumorproteine, einen Zellwachstumsfaktor (Leukin) und DNA-Moleküle enthält. Diese wird unter die Haut gepflanzt, lockt dann Immunzellen an, stimuliert sie, den Tumor anzugreifen und hat sich nach ca. sechs Wochen aufgelöst. Sie verbreitet sich nicht im Körper, womit toxische Effekte vermieden werden. Da der experimentelle Impfstoff keine lebenden Zellen enthält, können die Forscher mehrere Implantate in einem einzigen Produktionsprozess herstellen, was im Vergleich zu den oben erwähnten Impfstoffen einen erheblichen Kosten- und Zeitvorteil darstellt. 4 Teil der Krebszelle; körperfremde Struktur besitzen Rezeptoren, die körpereigenen ähneln und an solche von Immunzellen passen; oder sie bauen „Todesrezeptoren“ 5 Tumorzellen ab 44 5.9 Zytokine als Hilfsstoffe (a) Impfung als Therapie gegen Krebs (b) Zugabe von synthetischen Zytokinen z.B. bei einer therapeutischen Krebsimpfung Abbildung 5.9: Krebstherapien [10, S. 28] Da der Kunststoff (Polylactid-co-glykolid), aus dem dieser Impfstoff besteht, recht porös ist, können dort DC sehr gut einwandern, nachdem sie von dem Wachstumsfaktor (GM-CSF) angelockt wurden. Synthetische DNA-Moleküle (CpG-Oligonukleotide) regen die eingewanderten DC an, indem sie eine bakterielle Infektion vortäuschen. Diese präsentieren nun die Tumor- Antigene und lernen dadurch, solche Tumorzellen als fremd zu erkennen und zu bekämpfen. Im Mäuseversuch hat sich der Impfstoff als hochwirksam erwiesen, da man nachweisen konnte, dass die aktivierten DC in Lymphknoten nahe dem Tumor gewandert sind und dort T-Zellen auf die Tumorbekämpfung vorbereitet haben, woraufhin sich dieser zurückbildete. Am wirksamsten ist die Therapie in Kombination, z.B. mit Antikörpern (gegen CTLA-4 und PD-1); in diesem Fall verschwand der Tumor bei ca. 50% der Mäuse komplett. Solche Impfungen sind jedoch immer mit einem kleinen chirurgischen Eingriff verbunden. Deshalb wird nach Möglichkeiten gesucht, den Impfstoff schonender zu verabreichen, beispielweise als Gel oder in Form von Nanopartikeln. Abbildung 5.10: Mikroskopische Aufnahme eines porösen Materials (ähnlich Impfimplantaten)[11, S. 84] 45 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) 5.10 Adoptiver Zelltransfer Das Grundprinzip des Adoptiven Zelltransfers (ACT) gestaltet sich aus der Entnahme von Immunzellen des Patienten, einer Kultivierung dieser und anschließend einer Rückgabe an den Patienten. Dabei gibt es drei grundlegende Strategien, die jeweils an einem anderen Punkt ansetzen: 1. TIL – Isolierung und Vermehrung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten: Als ersten Schritt werden dem Patienten Immunzellen aus dem tumornahen Bereich entnommen, da dieser mit hoher Wahrscheinlichkeit T-Zellen enthält, die gegen den Tumor gerichtet sind, und so eine spezifische Immunantwort auslösen könnten. Dazu sind sie jedoch nicht in der Lage, was sowohl daran liegt, dass zu wenige solcher Zellen vorhanden sind, als auch daran, dass die Krebszellen über Mechanismen verfügen, die diese Immunreaktion unterdrücken. Diese Zellen werden nun im Labor kultiviert, bis ausreichend vorhanden sind, und anschließend dem Patienten wieder verabreicht. Dies geschieht in Verbindung mit dem Wachstumsfaktor IL-2, der eine Teilung und somit eine Vermehrung der Zellen im Körper anregt, und immunsuppressiven Behandlungen (z.B. Chemotherapie oder Bestrahlung), die eine mögliche Abwehrreaktion gegen die eigenen Zellen und die Immuncheckpoints unterdrücken und so eine Etablierung ermöglichen. Diese Methode war jedoch bisher leider nur bei (metastasierten) Melanomen wirksam. Es wird zudem an verschiedenen Möglichkeiten geforscht, T-Zellen6 zu „trainieren“ und sie quasi „scharf zu machen“ gegen die eigenen Tumorzellen. Dieses Training setzt an zwei verschiedenen Punkten an: 2. TCR – Einführen eines Gens, das für einen bestimmten T-Zellrezeptor codiert: Hierbei werden T-Zellen derart modifiziert, dass diese „lernen“, den eigenen Tumor zu attackieren. Gene, die für bestimmte Rezeptormoleküle codieren, werden mithilfe veränderter Viruspartikel in die Zellen eingeführt. Haben die Zellen diese Rezeptoren hergestellt, können die passenden Tumorantigene erkannt und die entsprechende Wirkung der Gene (z.B. bessere Vermehrung, längerer Aufenthalt, Ausschütten von Signalmolekülen, die andere Zellen zum Angriff auf den Tumor veranlassen) entfaltet werden. Das Verfahren zeigte bisher Wirkung bei metastasierten Melanomen, Dickdarmkrebs und bei Sarkomen der Gelenkschleimhaut. Ein Nachteil dieses Ansatzes ist jedoch die Abstimmung des TCR-Gens auf das Immunsystem des Patienten. 3. CAR - Einführen eines Gens, das für einen chimären Antigenrezeptor codiert: Diese Strategie ist flexibler und umgeht diesen Nachteil des TCR-Ansatzes, indem ein Gen verwendet wird, das für ein künstliches, antikörperähnliches Protein codiert. Dieses bindet ebenfalls an Tumorantigene, muss jedoch nicht dem Immunsubtyp des Patienten entsprechen. Das Protein besteht aus einem Antikörper, der an ein häufiges Tumorantigen bindet, einem Rezeptorfragment, das die T- Zelle aktiviert, und unterstützenden Substanzen (kostimulatorischen Molekülen) zur besseren Vermehrung und längerer Verweildauer der TZellen im Körper. Sobald ein solches eingebautes Gen abgelesen wird und auf ein passendes Tumorantigen trifft, versetzt es die Zelle in Angriffsmodus. Bisher zielt dieser Ansatz auf das CD19-Protein ab, der auf leukämischen und entarteten Zellen des Lymphgewebes zu finden ist; jedoch auch auf gesunden weißen Blutkörperchen. Eine solche Therapie kann also auch Nebenwirkungen insofern haben, dass körpereigene Zellen angegriffen werden; in diesem Fall kann dieser Verlust aber medizinisch ausgeglichen werden. Ziel in den kommenden Jahren ist es nun, diese Methoden zu optimieren und gefährliche Nebenwirkungen möglichst zu umgehen. Um den ACT durchzuführen, bedarf es viel Geld, Zeit und Geduld, sowie hohen fachlichen Kenntnissen, da eine aufwändige Laborarbeit im Mittelpunkt der Therapie steht. Somit ist das Verfahren recht schwer in den klinischen Alltag zu integrieren; zurzeit laufen die ersten großen klinischen Studien an. Um die Suche nach funktionstüchtigen T-Zellen zu erleichtern, wird ebenfalls an Biomarkermolekülen geforscht, welche solche Zellen kennzeichnen. Dadurch wäre es auch möglich, den Behandlungsfortschritt zu überwachen. Wie bei vielen anderen Therapieansätzen auch gilt hier: Am effektivsten ist der ACT in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden (z.B. Immuncheckpoint-Inhibitoren). 6 Diese T-Zellen werden meist aus dem Blut gewonnen, was weniger aufwendig ist, als sie aus dem tumornahen Bereich zu isolieren. Da bei den beiden Ansätzen eh eine genetische Modifikation stattfindet, ist die Eigenschaft der anderen Zellen – gegen den Tumor gerichtet zu sein – nicht mehr so wichtig. 46 5.10 Adoptiver Zelltransfer Abbildung 5.11: Drei grundlegende Strategien beim ACT [10, S. 25] 47 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) 5.11 Immuncheckpoint-Inhibitoren Immuncheckpoint-Inhibitoren sind Arzneistoffe, die immunhemmende Signale unterdrücken und somit für eine verstärkte körperliche Immunabwehrreaktion gegen Tumorzellen sorgen. Dem Prinzip der Immuncheckpoint-Inhibitoren liegt die Tatsache zugrunde, dass unser Immunsystem über Checkpoints verfügt. Dies sind Mechanismen, die verhindern, dass eigene Zellen gesundes Gewebe angreifen. Jedoch kann es passieren, dass Tumore die Checkpoints nutzen, um sich selbst vor einer Zerstörung durch z.B. T-Lymphozyten zu schützen. Um dies zu verhindern, werden die Immuncheckpoint-Inhibitoren eingesetzt, damit diese wiederum die Checkpoints blockieren, also gewissermaßen die Bremsen der T-Zellen lösen und es ihnen ermöglichen, den Tumor anzugreifen. Der Onkologe Antoni Ribas führte zur Wirkung dieser Mechanismen auf Krebszellen viele Versuche durch, bei welchen er viele Erfolge gegen maligne Melanome verzeichnete. Später konnten Immuncheckpoint-Inhibitoren in einer Studie auch wirksam gegen das Nierenkarzinom eingesetzt werden, da bei 31% der Patienten eine Verbesserung der Symptome eintrat. Zudem konnte eine Eindämmung des Tumors bei Lungenkrebspatienten festgestellt werden, wobei sie auch gegen Tumore der Prostata, Brustdrüse, Niere, des Darms und anderer Organe zu wirken schienen. Nach den verzeichneten Erfolgen mit der neuen Methode im Kampf gegen den Krebs, stellte man sich die Frage, was man erreichen könnte, wenn man verschiedene Ansätze bzw. Methoden der Immuntherapie miteinander verbinden würde. So wurde erkannt, dass es nicht ausreicht, Impfstoffe zu verabreichen, die den Körper dazu anregen, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen, da zunächst Blockaden gelöst werden müssen, die genau das verhindern. So hält zum Beispiel das Checkpoint-Protein CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 ) die T-Lymphozyten davon ab, die Tumorzellen zu bekämpfen. Seit 2011 ist der Antikörper Ipilimumab als Hemmstoff für CTLA-4 zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Durch diesen Antikörper kann laut einer Studie aus dem Jahr 2013 eine Verlängerung der Lebensdauer erreicht werden. Dieser Effekt könnte sogar noch verstärkt werden, indem man den Wirkstoff durch einen weiteren Antikörper namens Nivolumab ergänzt, welcher das Checkpoint-Protein PD-1 hemmt. Derzeit werden klinische Studien an Patienten mit Blasen- und Darmkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Melanomen, Lungen- und Brustkrebs durchgeführt, da es zunächst zu starken Nebenwirkungen wie der Beeinträchtigung der Bauchspeicheldrüse und Leber kam. Der Erfolg der jeweiligen Wirkstoffkombination hängt jedoch von der Art des zu behandelnden Tumors, vom Alter, vom Geschlecht, von der Abstammung und von der genetischen Ausstattung des Patienten ab. Abbildung 5.12: Tumorzellen besitzen Rezeptoren, die an bestimmte Rezeptoren auf T-Zellen binden, sodass eine Immunantwort ausbleibt. [12] 48 5.12 Die Suche nach Synergien 5.12 Die Suche nach Synergien Der Effekt einzelner Immuntherapien für sich genommen war bisher nur mäßig. Daher wird an geeigneten Behandlungskombinationen, die ihre Wirkung gegenseitig verstärken, geforscht. Alle oben aufgeführten Behandlungsansätze können ihren Teil zu einer solchen Synergie beitragen. Das folgende Schema zeigt das Konzept eines möglichen zukünftigen idealen Ansatzes, der bereits funktionierende Therapien mit Substanzen kombiniert, die noch in klinischen Studien getestet werden oder sogar nur theoretisch existieren. Abbildung 5.13: Mögliche Synergie in der Zukunft [13, S. 29] 49 Kapitel 5 Krebs und Immunabwehr (Johanna Schenk und Celine Ulrich) Allgemeine Literatur [1] Sarah DeWeerdt. “Bakterien gegen Tumoren”. In: Spektrum der Wissenschaft (Juli 2014), S. 30–33. [14] John Ringo. Genetik kompakt. 1. Aufl. Spektrum Akademischer Verlag, 2006. isbn: 3-8274- 1639-6. [15] Katherine Bourzac. “Liveschaltung zum Tumor”. In: Spektrum der Wissenschaft (Juli 2014), S. 78–81. Zytokine [16] Felix Burda Stiftung. Zytokine in der Krebstherapie. 2011. url: www.darmkrebs.de/behandlung/neuerebehandlungsansaetze/immuntherapien/zytokine (besucht am 29. 10. 2014). [17] Herbert F. Oettgen und Susan E. Krown. Krebsbehandlung mit Interferonen. Aktuelle Medizin zur Fortbildung. Deutsches Ärzteblatt. 1986. url: http : / / www . aerzteblatt . de / pdf . asp ? id = 120758 (besucht am 29. 10. 2014). [18] Stefan Oetzel. Therapie mit Interferon alpha bei Krebs. Leben mit CML. 2008. url: https : / / www . leben- mit- cml.de/medizinisches- wissen/therapiemoeglichkeiten/interferone/ (besucht am 29. 10. 2014). [19] Autorenkollektiv. Wachstumsfaktoren, Begleitmedikation bei Krebs. Deutsches Krebsforschungszentrum. 2008. url: http://www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/wachstumsfaktoren.php (besucht am 29. 10. 2014). [20] Chemie.de. Interleukin. 2005. url: http://www.chemie.de/lexikon/Interleukin.html (besucht am 29. 10. 2014). [21] Annette Bopp. Medikamente im Test - Krebs. Stiftung Warentest Berlin, 2012. isbn: 978-3- 86851-129-1. Impfstoffe [9] Emmanuelle Vaniet. “Interview: Thierry Boon. Ëine Kettenreaktion, die den Tumor zerstört"”. In: Spektrum der Wissenschaft 8 (2014), S. 34–35. [11] Elle Dolgin. “Am Ort des Geschehens”. In: Spektrum der Wissenschaft (Sep. 2014). [13] Unbekannt. “Zelluläre Mobilmachung”. In: Spektrum der Wissenschaft 7 (2014), S. 29. [22] Autorenkollektiv. Immuntherapien bei Krebs. Deutsches Krebsforschungszentrum. 2013. url: http://www. krebsinformationsdienst.de/behandlung/impfen-gegen-krebs.php (besucht am 30. 10. 2014). Adoptiver Zelltransfer [10] Courtney Humphries. “Auftragskiller der Körperabwehr”. In: Spektrum der Wissenschaft 7 (2014), S. 22–28. Immuncheckpoint-Inhibitoren [23] Karen Weintraub. “Freie Fahrt fürs Immunsystem”. In: Spektrum der Wissenschaft (Aug. 2014), S. 30–33, 36. Bildquellen [1] Sarah DeWeerdt. “Bakterien gegen Tumoren”. In: Spektrum der Wissenschaft (Juli 2014), S. 30–33. [2] Unbekannt. Krebszellen im Körper. url: https://www.biotechnologie.de/BIO/Redaktion/Bilder/de/ %20Newsfotos/2013-krebszellen-%20zellteilung,property=bild,bereich=bio,sprache=de.jpg (besucht am 19. 11. 2014). [3] Unbekannt. Krebsentstehung. url: http://www.gemueselust.at/sites%20/default/files/styles/ fullwidth / public / pa - %20ges / insertimages / S _ 101 _ Bild _ 02 . jpg ? itok = V5h4ok5w (besucht am 31. 10. 2014). [4] Unbekannt. Zytokinproduktion. url: http://i.onmeda.de/relaunch/zytokin-580x435.jpg (besucht am 29. 10. 2014). 50 Videos [5] Unbekannt. “Wachstumsfaktoren”. In: Nature Reviews Immunology 8.7 (Juli 2008). [6] Autorenkollektiv. Anaemieentstehung. url: http://www.onkologie-mv.de/img/chemo/006.jpg (besucht am 08. 11. 2014). [7] Gene Mayer. “Cytokines an Immunoregulation”. In: Microbiology an Immunology On-line. Hrsg. von R.C. Hunt. 2011. Kap. 13. url: http://www.microbiologybook.org/bowers/imm-reg-ver2.htm. [8] School of Medicine (University of South Carolina). Reaktion auf Virusinfektion. Unbekannt. url: http: //pathmicro.med.sc.edu/mayer/v-h3.jpg (besucht am 29. 10. 2014). [10] Courtney Humphries. “Auftragskiller der Körperabwehr”. In: Spektrum der Wissenschaft 7 (2014), S. 22–28. [11] Elle Dolgin. “Am Ort des Geschehens”. In: Spektrum der Wissenschaft (Sep. 2014). [12] Unbekannt. Rezeptoren auf Tumrozellen. 2013. url: http : / / media . medmedia . at / mm _ media / uim %20thema/2013%20/02_autoimmun/Bildschirmfoto%202013-_opt23.jpeg (besucht am 01. 11. 2014). [13] Unbekannt. “Zelluläre Mobilmachung”. In: Spektrum der Wissenschaft 7 (2014), S. 29. Videos [24] Autorenkollektiv. Wie Krebs entsteht - Erklärvideo VerVieVas. Medizinische Universität Wien VerVieVas.com. 2013. url: http://www.youtube.com/watch?v=g6qzonI4ZVU (besucht am 27. 10. 2014). [25] Autorenkollektiv. Mit Immunzellen gegen Krebs. 2012. url: https : / / www . youtube . com / watch ? v = vEE4LnWAVCI (besucht am 27. 10. 2014). 51 6 AIDS Kaan Özdemir 6.1 Was ist Aids ? Was ist HIV ? Aids steht für die englische Bezeichnung acquired immunodeficiency syndrome und bedeutet übersetzt erworbenes Immundefektsyndrom. Durch das sogenannte HI-Virus kann es zu AIDS kommen. HIV steht für Human Immunodeficiency Virus und bedeutet übersetzt menschliches Immunschwäche-Virus. Es kommt zu Aids, wenn das HI-Virus das Immunsystem so stark geschwächt hat, dass der Körper Schwierigkeiten hat Krankheiten zu bekämpfen und infolgedessen können lebensbedrohliche Erkrankungen auftreten, wie zum Beispiel Infektionskrankheiten und Tumore. Aids ist jedoch nicht immer die Folge des HI-Virus, denn heutzutage gibt es gute Medikamente, wodurch es nicht zu Aids kommt. 6.2 Zahlen und Fakten 2013 lebten weltweit laut Schätzungen etwa 35 Millionen Menschen mit HIV und Aids. Die Neuinfektionszahlen konnten in den Jahren bis auf 2,1 Millionen gesenkt werden. Zuvor lag der niedrigste Wert bei 2,7 Millionen im Jahr 2007. Durch die besseren Medikamente und den verbesserten Zugang zur Therapie gegen HIV konnte auch die Zahl der Todesfälle auf 1,5 Millionen im Jahr 2013 reduziert werden. In Deutschland lebten 2012 etwa 78 Tausend Menschen mit HIV und Aids. Davon sind 63 Tausend Männer und 15 Tausend Frauen betroffen. Die Neuinfektionszahl lag bei 3,400 und die Zahl der Todesfälle lag bei 550 Menschen. Seit Beginn der Epidemie starben in Deutschland rund 27 Tausend Menschen. Tabelle 6.1: HIV-Neuinfektionen und Todesfälle (weltweit) Jahr 2001 2005 2010 2013 Mit HIV lebende Personen 30,0 32,5 34,4 35,0 Mio. Mio. Mio. Mio. Neuinfektionen 3,4 2,9 2,5 2,1 Mio. Mio. Mio. Mio. Todesfälle 1,9 2,3 1,9 1,5 Mio. Mio. Mio. Mio. 6.3 Geschichte Es wird vermutet, dass ein HIV-ähnlicher Virustyp Anfang des 20. Jahrhunderts von Primaten auf den Menschen übertragen wurde. Das HI-Virus stammt sehr wahrscheinlich von dem SI-Virus (Simiane Immundefizienz-Virus), das bei Schimpansen gefunden wurde. Die Übertragung auf den Menschen erfolgte Forschungen zufolge bereits in den 30er- Jahren des 20. Jahrhunderts durch den Verzehr von Schimpansenfleisch. Jedoch ist man sich über die Herkunft des HI-Virus nicht ganz sicher, da andere wissenschaftliche Untersuchungen ergaben, dass das HI-Virus aus Westafrika stammt. Man geht davon aus, dass es mehrere Virusherden gab. Die erste Blutprobe, die HIV Antikörper enthielt, wurde 1959 im Kongo genommen. 1981 wurde die Krankheit von Dr. Michael Gottlieb erstmals beschrieben und 1982 hatte man die Vermutung, dass der Auslöser der neuen Krankheit ein sexuell und parenteral übertragbarer Erreger sei. 1983 fand man in Frankreich das Lymphadenopathie-Virus (LAV), welches 1986 den Namen Human Immunodeficiency Virus (HIV) bekam. Damals nannte man das Virus in der Öffentlichkeit auch Gay Related Immune Deficiency (GRID), da vor allem Homosexuelle und Drogenabhängige davon betroffen waren. Durch die Einführung des HIV-Tests änderte sich dies und man bemerkte, dass die Krankheit auch bei Heterosexuellen auftrat. 1988 wurde der 1. Dezember zum Welt-AIDS-Tag ernannt und 1990 wurde die Rote Schleife als Symbol für die Bekämpfung von AIDS eingeführt. 53 Kapitel 6 AIDS (Kaan Özdemir) Abbildung 6.1: Rote Schleife [1] 6.4 Das HI-Virus 6.4.1 Aufbau Beim HI-Virus handelt es sich um ein kugeliges Virus mit einem Durchmesser von 100-120 Nanometer. HIV gehört zu der Gruppe der Retroviren, welche ihr eigenes Erbgut in das der Wirtszelle einbauen. Die äußere Hülle besteht aus einer Doppelschicht von Lipiden. In der Lipidmembran sind Glycoproteine eingelagert. Das Hüllprotein gp120 ragt aus der Membran heraus und das Hüllprotein gp41 liegt hingegen in der Membran. Diese beiden Proteine haben die Aufgabe eines „Ankers“ und ermöglichen dem Virus das Anheften und das Verschmelzen mit der Wirtszelle. Unter der Lipidmembran befindet sich die Matrix, die aus dem Protein p17 gebildet wird. Nach der Matrix folgt das Kapsid, welches die Ribonukleinsäure (RNA-Molekül) umschließt [2]. Die zwei RNA-Moleküle sind wiederum von einem weiteren Nukleokapsid umschlossen, welche jeweils das Enzym Reverse Transkriptase und das Enzym Integrase besitzen. Das Enzym Reverse Transkriptase ist dafür zuständig, dass die RNA zu DNA übersetzt wird, um den Stoffwechsel der Wirtszelle benutzen zu können. Das Enzym Integrase hilft beim Einschleusen der Virus-Erbinformation in die menschliche DNA. Abbildung 6.2: Aufbau des HI-Virus [3] 6.4.2 Welche Informationen sind im Erbgut des Virus gespeichert ? Das Erbgut ist die Summe von Genen eines Organismus. Ihre Bezeichnungen werden mit je drei Buchstaben abgekürzt. Die drei wichtigsten Gene des HIV werden mit gag, pol und env bezeichnet. gag steht für „gruppenspezifisches Antigen“. Sie codieren für Proteine, die das Viruskapsid aufbauen (Hauptproteine). Sie werden vom Immunsystem eines infizierten Organismus als Antigen erkannt und sind 54 6.4 Das HI-Virus typisch für diese Gruppe von Viren. Es schützt das virale Genom. pol ist die Abkürzung für Polymerase. Das wichtigste Protein, dessen Bauanleitung in diesem Gen gespeichert ist, ist die Reverse Transkriptase - eine DNA-Polymerase. Hier liegen auch die Bauanleitungen für eine Protease (proteinspaltendes Enzym) sowie für eine Integrase (Enzym, das am Einbau des Viruserbguts in das Erbgut der Wirtszelle beteiligt ist). Es vermehrt also das Genom. env steht für envelope (Hülle). In diesem Gen ist die Information für die Proteine in der Lipidhülle der Viren gespeichert. Es sorgt für die Erkennung und Aufnahme in eine Wirtszelle. [2] Gene gag Gruppen-spezifisches Antigen pol Polymerase env envelope (Hülle) Tabelle 6.2: Genom des HI-Virus Genprodukte/-funktionen Kern-und Matrixproteine Reverse Transktiptase, Protease und Integrase-Enzyme Transmembrane Glykoproteine: gp120, gp41 6.4.3 Die Übertragung Eine Übertragung von HIV erfolgt nur, wenn infektiöse Körperflüssigkeiten mit Wunden oder Schleimhäuten in Berührung kommen. Körperflüssigkeiten, die HIV enthalten können, sind Blut, Samenflüssigkeit, Scheidenflüssigkeit, Analsekret, der Flüssigkeitsfilm auf Schleimhäuten und die Muttermilch. Außerdem sind sehr geringe Mengen des HI-Virus auch im Speichel und der Tränenflüssigkeit enthalten, jedoch ist die Ansteckung über diese Körperflüssigkeiten ausgeschlossen, da die Konzentration des Virus zu gering ist. Zu den Eintrittsstellen, über die HIV in den Körper eindringen kann, gehören offene und blutende Wunden und Schleimhäute wie zum Beispiel die Vaginalschleimhaut, die Schleimhäute des Penis und die Darmschleimhaut. Am häufigsten wird HIV beim ungeschützten Geschlechtsverkehr weitergegeben. Besonders gefährdet sind Männer, die Sex mit Männern haben. Ein weiterer Übertragungsweg sind Bluttransfusionen. Dieser Weg ist in den Industrieländern fast vollkommen ausgeschlossen, jedoch kommt es in den Entwicklungsländern noch öfters vor, da die Blutkonserven nicht auf HIV getestet werden. Außerdem sind als Ausbreitungsweg verunreinigte Spritzen von großer Bedeutung, da die HI-Viren in gebrauchten Spritzen noch etwa ein Monat bei Raumtemperatur infektiös bleiben (vor allem bei Drogengebrauch). Die Übertragung von der Mutter auf das Kind erfolgt entweder in der Gebärmutter, unter der Geburt oder über die Muttermilch. Ob das Kind auch HIV hat, hängt davon ab wie fortgeschritten die Krankheit der Mutter in der Schwangerschaft und zum Zeitpunkt der Geburt ist. Je fortgeschrittener die Krankheit, desto höher ist die Konzentration des Virus im Blut und desto höher ist die Wahrscheinlichkeit der Übertragung. Heutzutage liegt die Wahrscheinlichkeit jedoch bei Behandlung bei etwa 5%. 6.4.4 Wie schwächt HIV den Körper ? Wie alle Viren, besitzen auch die HI-Viren keinen eigenen Stoffwechsel und deshalb müssen die Viren den Stoffwechsel einer anderen Zelle benutzen. In diesem Fall befallen die HI-Viren die Zellen mit einem CD4-Protein auf der Oberfläche. Dazu gehören hauptsächlich T-Helferzellen1 , aber auch Makrophagen und einige Nervenzellen. Das Erkennungsprotein CD4 der T-Helferzellen passt genau zu dem Glycoprotein gp120 des HI-Virus, jedoch benötigt die Bindung noch einen Co-Rezeptor der Wirtszelle, der CCR5-Rezeptor. Nachdem das Glycoprotein gp120 an den CD4-Rezeptor und CCR5-Rezeptor bindet, kommt es zu einer Konformationsänderung der Glycoproteine und das zweite Glycoprotein gp41 kommt zum Vorschein und bindet an die Zelloberfläche. Das gp41 sorgt dann dafür, dass sich Virus und Zelle so nahe kommen, dass die Fusion stattfindet. An dieser Stelle stülpt sich die Membran der Wirtszelle ein und dort werden dann die RNA und die Enzyme des HI-Virus in die Zelle abgegeben. Da das Erbgut der Wirtszelle jedoch aus DNA besteht, muss die RNA des Virus zunächst in DNA umgewandelt werden. Diese Aufgabe übernimmt das Viruseigene Enzym, die Reverse Transkriptase. Dadurch entsteht ein DNA-Doppelstrang, welcher dann mithilfe des Enzyms Integrase in das Erbgut der Wirtszelle eingebaut werden kann. Jedoch kommt es bei der Herstellung der DNA zu vielen Fehlern, wodurch immer neue Varianten (=Mutation) entstehen. Durch die Fehler kommt es zu Veränderungen der Virusproteine 1 T-Helferzellen: Die T-Helferzellen sind eine Unterform der T-Lymphozyten und koordinieren und organisieren die Immunreaktionen unseres Körpers. Sie erkennen präsentierte Antigene und entscheiden dann, ob eine Immunabwehr erforderlich ist oder nicht. Mithilfe von Rezeptoren und Botenstoffen alarmieren sie andere Zellen zur Bekämpfung der infizierten Zellen (z.B. Killerzellen). Die T-Helferzellen besitzen auf ihrer Oberfläche CD4-Moleküle (Erkennungsprotein), welche für das HI-Virus als Rezeptor dienen. Das HI-Virus bindet an die CD4-Rezeptoren und kann dadurch in die Zelle eindringen. 55 Kapitel 6 AIDS (Kaan Özdemir) und folglich muss sich das menschliche Immunsystem immer auf neue/veränderte Virusproteine einstellen und deshalb lässt sich das HI-Virus auch so schwer bekämpfen. Nach der reversen Transkription wandert die Virus-DNA in den Zellkern und wird dort mithilfe des viruseigenen Enzym, die Integrase, in das Erbgut der Wirtszelle eingebaut, wodurch die Virus-DNA abgelesen und mRNA hergestellt werden kann. Danach folgt die RNA-Replikation und es werden durch die RNA-Polymerase große Mengen der Virus-RNA hergestellt. Durch die neue Codierung des Erbguts, stellt die Zelle im nachhinein Virusproteine her, dazu gehören die Kapsid-Proteine, die Matrix-Proteine und die Glycoproteine. Außerdem werden die Enzyme Reverse Transkriptase, Integrase und Protease hergestellt. Anschließend zerschneidet die Protease die Vorläuferproteine in ihre Einzelteile, welche sich später wieder zusammenbauen. Schließlich wird dann bei der Freisetzung ein Abschnitt der Zellmembran abgeschnürt, sodass sie das Viruskapsid umgibt. Danach verlassen die Viren die Wirtszelle und infizieren weitere T-Helferzellen. Durch mehrfaches abschnüren von Viren, wird die Zellmembran durchlöchert und schließlich stirbt die Zelle. Abbildung 6.3: Vermehrungszyklus des HI-Virus [4] 6.4.4.1 HIV-Subtypen Es gibt zwei Typen von HIV: HIV-1 und HIV-2. HIV-1 und HIV-2 entstanden aus unterschiedlichen Typen der bei bestimmten Affenarten vorkommenden SI-Viren. HIV-1 wird nochmal in Untergruppen unterteilt, die mit M, N, O und P bezeichnet werden. Die am häufigsten auftretende HIV-Infektion mit 90% ist die mit dem Virus der Gruppe M. Die Gruppe M wird ebenfalls in weitere Untergruppen unterteilt, die mit A, B, C, D, F, G, H, J und K bezeichnet werden. In Deutschland kommt HIV-1 Subtyp B am häufigsten vor. Die meisten Infektionen werden durch HIV-1 Subtyp C (ca. 47%) gefolgt von Subtyp A (ca. 27%) verursacht. Die HIV-1-Gruppe O scheint bisher fast ausschließlich in Westafrika verbreitet zu sein, während die neu entdeckten Gruppen N- und P-Viren bislang nur bei einigen wenigen Menschen nachgewiesen werden konnten. Eine Koinfektion mit verschiedenen Subtypen 56 6.5 Krankheitsverlauf kann dazu führen, dass rekombinante Formen entstehen, die circulating recombinant forms (CRFs) genannt werden. [5] Tabelle 6.3: Vorkommen der HIV-1 Subtypen HIV-1 (Gruppe M) A West- und Zentral-Afrika, Russland, Pakistan B Europa, Nordamerika, Südamerika, Japan, Australien C Süd- und Ost-Afrika, Indien, Nepal, Indochina D Zentral- und Ost-Afrika F Zentralafrika, Südamerika, Osteuropa G Zentral- und West-Afrika, Portugal, Russland H Zentralafrika J Zentralafrika K Kamerun, Demokratische Republik Kongo CRF01_AE Südostasien, Zentralafrika, Finnland CRF02_AG West- und Zentralafrika CRF03_AB Russland, Ukraine CRF04_cpx Zypern, Griechenland CRF05_DF Demokratische Republik Kongo CRF06_cpx Westafrika, Estland Abbildung 6.4: Verteilung der Subtypen [6] 6.5 Krankheitsverlauf Akute Phase: Wenige Tage bis sechs Wochen nach der Infektion können grippeähnliche Symptome wie Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Nachtschweiß, Übelkeit und geschwollene Lymphknoten auftreten. Es kann auch sein das Betroffene gar keine Symptome bekommen. Latenzphase: Während der Latenzphase vermehren sich die HI-Viren im Körper und die Zahl der T-Helferzellen sinkt. Die Phase verläuft Symptomfrei und kann bis zu 12 Jahren andauern. Deshalb kommt es auch öfters dazu, dass viele Patienten die HIV-Infektion nicht bemerken und möglicherweise in der Zeit auch noch andere anstecken. 57 Kapitel 6 AIDS (Kaan Özdemir) AIDS Related Complex (ARC): In dieser Phase treten erneut die Symptome aus der akuten Phase auf, jedoch verschwinden diese nicht mehr. AIDS Vollbild: Die Diagnose AIDS wird gestellt, wenn bei einem HIV-Positiven die sogenannten „AIDS definierenden Erkrankungen“ festgestellt werden. Es kommt dann zu opportunistischen Infektionen, die für einen gesunden Menschen (mit intaktem Immunsystem) normalerweise ungefährlich wären, jedoch für einen HIV-Erkrankten massive Folgeerscheinungen verursachen und tödlich sein können. Typische AIDS definierende Erkrankungen sind beispielsweise Tuberkulose, Lungenentzündung, Pilzinfektionen der oberen Atemwege, Tumoren wie das Karposi Sarkom oder Gebärmutterhalskrebs. Die Krankheitsstadien einer HIV-Infektion werden bis heute nach der „Center for Disease Control and Prevention”-Klassifikation von 1993 unterteilt ([7]): • Stadium A: Erstinfektion mit HIV, unsymptomatischer Verlauf oder Lymphknotenschwellung • Stadium B: alle Krankheitszeichen, die auf eine gestörte Immunabwehr zurückzuführen sind (nicht AIDSspezifisch) • Stadium C: Ausbruch der AIDS-Erkrankung Weitere Kriterien zur Einteilung des Schweregrades ist die Anzahl der T-Helfer-Lymphozyten . • Gruppe 1: 500 und mehr T- Helfer-Lymphozyten pro Mikroliter Blut • Gruppe 2: 200 – 499 T- Helfer-Lymphozyten pro Mikroliter Blut • Gruppe 3: weniger als 200 T- Helfer-Lymphozyten pro Mikroliter Blut Abbildung 6.5: Verlauf einer HIV-Infektion [3]. Blaue Linie: CD4+ -Lymphozytenzahl (Helferzellzahl) (Zellen/mm3 ). Rote Linie: HIV RNA-Kopien pro ml Blutplasma. 6.6 Der HIV-Test Eine HIV-Infektion kann auf zwei Wege nachgewiesen werden. Entweder durch die Abwehrstoffe, die der Körper gegen das Virus bildet (Antikörpertest) oder durch direkten Nachweis des Virus im Blut(Virusnachweis). 58 6.7 Therapie Beim Antikörpertest wird zunächst ein Suchtest durchgeführt. Im Falle eines positiven Ergebnisses wird im Nachhinein noch ein Bestätigungstest durchgeführt. Durch den ELISA-Suchtest kann man nach etwa drei Monaten ein zuverlässiges Ergebnis erhalten. Aus diesem Grund kann der Test auch keine Aussagen über eine Infektion in den letzten drei Monaten treffen. Diese Zeitspanne wird auch diagnostische Lücke genannt. Werden keine Antikörper nachgewiesen ist der Test negativ, werden jedoch Antikörper nachgewiesen, muss im Nachhinein ein Bestätigungstest durchgeführt werden. Der ELISA-Suchtest ist so empfindlich, dass er selbst geringe Mengen Antikörper entdeckt, allerdings kann er in seltenen Fällen auch auf andere Antikörper reagieren und einen Fehlalarm auslösen. Deshalb folgt stets noch ein Bestätigungstest, welcher nur HIV-Antiköper nachweist. Werden beim zweiten Test ebenfalls HIV-Antikörper nachgewiesen ist der Test HIV-positiv und dieses Ergebnis wird dann auch dem Patienten mitgeteilt. Beim Virusnachweis oder auch PCR-Test genannt werden Nukleinsäuren der Viren selbst nachgewiesen. Der PCR-Test ist eine der genausten Untersuchungsmethoden, aber auch eine der teuersten. Außerdem liegt ein zuverlässiges Ergebnis schon nach etwa zwei Wochen vor. Die PCR-Tests werden auch dafür benutzt, um bei HIV-positiven Patienten die Viruslast zu bestimmen, um die Fortschritte der Therapie zu überwachen. 6.7 Therapie Das Ziel einer Therapie ist es, den Übergang in eine AIDS-Erkrankung so lange wie möglich hinauszuzögern. Dabei richtet sich die Behandlung gegen das HI-Virus. Bei der sogenannten antiretroviralen Therapie (ART) bzw. hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) werden verschiedene Medikamente kombiniert, wodurch zwar die Vermehrung des HI-Virus gehemmt wird, jedoch das Virus nicht vollständig entfernt werden kann. Das HI-Virus befällt vor allem T-Helferzellen und benutzt sie zur Vermehrung. Die folgenden Medikamente verhindern diese Vermehrung : • Entry-Inhibitoren (Fusions-Inhibitoren): Entry-Inhibitoren verhindern die Verschmelzung der Virushülle mit der Zellwand, indem Rezeptoren oder Co-Rezeptoren auf der Zelloberfläche blockiert werden, die HIV zur Bindung benötigt. Wirkstoff: Enfuvirtid • Nukleosidale bzw. Nukleotidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: Während der reversen Transkriptase, schleusen die Medikamente einen leicht veränderten Baustein in die Zelle ein, der nur scheinbar zu den anderen des Virus passt. Sobald der Baustein in die Kette der Erbinformation des Virus eingebaut wird, zerfällt sie, da keine haltbare Verbindung hergestellt werden kann. Wirkstoffe: Lamivudin, Tenofovir • Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Dieses Medikament setzt ebenfalls an der Reversen-Transkriptase an. Jedoch blockieren die Medikamente das Enzym direkt, indem sie sich anlagern. Wirkstoffe: Efavirenz, Nevirapin [8] • Integrase-Inhibitoren: Integrase-Inhibitoren verhindern den Einbau der Virus-DNA in die Erbinformation der Immunzelle. Wirkstoff: Raltegravir • Protease-Inhibitoren: Die infizierte Zelle bildet Virusbausteine, aus denen neue Viren zusammengesetzt werden können. Das Enzym Protease schneidet die Bausteine auf die richtige Länge um sie dann zusammen zu setzen. Durch das Medikament wird die Protease gehemmt, wodurch keine neuen HI-Viren hergestellt werden können. Wirkstoffe: Atazanavir, Darunavir, Lopinavir Es muss eine Kombination von mehreren Medikamenten zu sich genommen werden, da sich durch die hohe Mutationsrate die HI-Viren trotzdem Vermehren könnten. Jedes der antiviralen Medikamente kann die Viruslast reduzieren, aber nur durch die Kombination von drei oder mehr Medikamenten kann eine dauerhafte Suppression des Virus und ein Ausbruch resistenter Viren verhindert werden. Wenn nur ein Medikament genommen wird, ist das Medikament nach einer Zeit nicht mehr wirksam und die Viren sind resistent. Bei mehreren Medikamenten ist dies nicht der Fall. Wenn eine HIV-Mutation einem Medikament entgeht, wirkt dann ein anderes. Im Idealfall bewirken die Medikamente eine vollständige Unterdrückung der Virusbildung, sodass keine Viren mehr gebildet werden und sich das Immunsystem erholen kann. Um dies zu erreichen müssen die Medikamente regelmäßig und ein Leben lang genommen werden. 59 Kapitel 6 AIDS (Kaan Özdemir) Abbildung 6.6: Wirkung der Medikamente [1] Literatur [2] Lerntippsammlung.de. Aids - Referat. url: http://www.lerntippsammlung.de/Aids.html (besucht am 28. 10. 2014). [4] url: http://www.dr-bernhard-peter.de/Apotheke/HIV/hiv-vem.htm (besucht am 29. 10. 2014). [5] url: http://www.hivleitfaden.de/cms/index.asp?inst=hivleitfaden&snr=2173&t=HIV-Subtypen. [7] url: http://www.apotheken-umschau.de/Infektion/HIV--AIDS-Symptome-11626_3.html. [8] Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung. Behandlung von HIV und AIDS. url: https://www.gibaids - keine - chance . de / wissen / aids _ hiv / behandlung _ von _ hiv _ und _ aids . php (besucht am 28. 10. 2014). [9] Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung. HIV-Übertragung. url: https://www.gib-aids-keinechance.de/wissen/aids_hiv/hiv-uebertragung.php (besucht am 28. 10. 2013). [10] Deutsche AIDS-Hilfe. Übertragung. url: http://www.aidshilfe.de/de/sich-schuetzen/hiv/aids/ uebertragung (besucht am 28. 10. 2014). [11] M Foerster und K Dittrich. T-Lymphozyten. url: http://www.lymphozyten-info.de/t-lymphozyten. html (besucht am 28. 10. 2014). [12] url: http://www.hiv-symptome.de/aids-krankheitsverlauf/ (besucht am 28. 10. 2014). [13] url: http://www.spektrum.de/lexikon/neurowissenschaft/aids/254 (besucht am 29. 10. 2014). Bildquellen [1] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. AIDS. url: http://de.wikipedia.org/wiki/AIDS (besucht am 29. 10. 2014). [3] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. HIV. url: http://de.wikipedia.org/wiki/HIV (besucht am 29. 10. 2014). 60 Bildquellen [6] Wikipedia - The free Encyclopedia. Subtypes of HIV. 2014. url: http://en.wikipedia.org/wiki/ Subtypes_of_HIV (besucht am 28. 10. 2014). 61 7 Allergien - Kann Hygiene auch schädlich sein? Laura Olsok und Luisa Keiper 7.1 Einleitung Heutzutage sind laut der World Allergy Organization ungefähr 30- 40 Prozent der Weltbevölkerung von Allergien betroffen. Mit der Industrialisierung und der Entfremdung des Menschen von der Natur nahmen die Zahlen der Betroffenen in den letzten Jahrzehnten deutlich zu. Obwohl Allergien meistens weder sehr gefährlich noch wirklich lebensbedrohlich sind, können sie dennoch die Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigen. Zurzeit leiden in Europa etwa 17 Millionen Menschen an einer Lebensmittelunverträglichkeit. 3,5 Millionen davon sind unter 25 Jahre alt. Bei Kindern bis fünf Jahre hat sich die Zahl in den letzten zehn Jahren verdoppelt. Doch Allergien schränken nicht nur die Betroffenen selbst ein, sondern kosten den Staat jedes Jahr viel Geld. Allergien verursachen in Europa jedes Jahr schätzungsweise 100 Milliarden Euro an Kosten, was vor allem an der verminderten Produktivität der Allergiker und deren gesundheitlicher Versorgung liegt. Allein in Deutschland entstehen jedes Jahr Fehlzeiten von einer Millionen Arbeitstagen aufgrund der Folgen eines „simplen“ Heuschnupfens. Jede Krankschreibung lässt sich auf eine Allergie zurückführen. Aus diesen und vielen anderen Gründen wird seit Jahren an der Bekämpfung beziehungsweise Vorbeugung von Allergien geforscht, bisher leider ohne wirklichen Erfolg. Es wurde bis heute noch kein wirksames, für die Öffentlichkeit zugelassenes Medikament entwickelt. Momentan können nur die Symptome gelindert oder der Auslöser ermittelt und gemieden werden. Dies liegt vor allem daran, dass man die genauen Ursachen der Überempfindlichkeit des Immunsystems noch nicht ausreichend erforscht und verstanden hat. Abbildung 7.1: Heuschnupfen - eine typische Allergie [1] 7.2 Ursachen/Hygienehypothese Allergien sind chronische Entzündungen an den Grenzflächen des Körpers zur Umwelt. Besonders betroffen sind Haut, Atemwege und Darm, also Stellen, wo der Körper mit Fremdstoffen aus der Umwelt konfrontiert wird. Die allergischen Reaktionen werden durch eine überschießende Fehlreaktion des Immunsystems hervorgerufen. Hierbei leitet der Körper eine Immunantwort gegen harmlose Umweltstoffe sogenannte Allergene ein. Es gibt verschiedene Theorien, warum das Immunsystem einiger Menschen diese Stoffe als gefährlich einstuft und angreift. Um den möglichen Ursachen nachzugehen mussten jedoch zuerst die im Körper ablaufenden Vorgänge erforscht werden: Bei Allergien wird der Mensch gegen bestimmte Allergene sensibilisiert. Dies geschieht sobald der Körper das erste Mal mit dem Allergen in Kontakt kommt. T- Helferzellen vom Typ 2 63 Kapitel 7 Allergien (Laura Olsok und Luisa Keiper) Abbildung 7.2: Ursachen der Allergie [2] (TH 2), welche zu den Leukozyten gehören, erkennen das Allergen und setzten Signalstoffe frei, die sogenannten Zytokine. Diese Stoffe veranlassen B- Lymphozyten dazu, bei Kontakt eine spezielle Sorte von Antikörpern gegen den Fremdstoff zu produzieren und auszuschütten, die Immunglobuline der Klasse E (IgE). Diese Antikörper heften an basophilen Granulozyten und Mastzellen an, die im Blut zirkulieren und hauptsächlich in den Schleimhäuten des Bindegewebes zu finden sind. Trifft das Allergen oder auch Antigen das nächste Mal auf Bindegewebe, bindet es an die IgE Antiköper, welche sich auf der Oberfläche basophiler Granulozyten und Mastzellen befinden. Diese schütten dann Histamine (Botenstoff) aus, die innerhalb von Sekunden oder Minuten eine heftige Entzündungsreaktion auslösen. Normalerweise geschieht eine derartige Reaktion nur bei gefährlichen Stoffen, wie Bakterien. Bei Allergikern jedoch kommt es selbst bei harmlosen Substanzen, wie etwa bestimmten Proteinen, die in Nüssen oder Pollen enthalten sind, zu einer heftigen Abstoßungsreaktion. Wie schon erwähnt gibt es hierzu verschiedene Theorien: Eine der bekanntesten ist die sogenannte Hygienehypothese. Sie wurde 1989 von dem englischen Wissenschaftler Davis Strachen formuliert. Seiner Theorie nach, fördert eine Umwelt mit einer vielfältigen Mikroflora die Ausreifung des Immunsystems und befähigt es zwischen gefährlichen und harmlosen Substanzen zu unterscheiden. Demnach benötigt das menschliche Immunsystem zur Erkennung von harmlos oder gefährlich von Anfang an Reize aus der Umwelt. Diese Prägung des Immunsystems findet nach der Geburt in den ersten Lebensjahren statt. Fehlen diese Reize, kann das kindliche Immunsystem keine Abwehrmechanismen ausbilden, was die Sensibilisierung durch ansonsten harmlose Umweltstoffe fördern kann. Diese mikrobiellen Reize sind mit der westlichen Lebensweise in den Industrieländern immer stärker verdrängt worden. Zum Beispiel durch eine schnelle Medikation von harmlosen Infektionen in der Kindheit, durch eine veränderte Ernährungsweise oder durch den fehlenden Kontakt mit Tieren und der Natur. Die Reifung des Immunsystems wird verzögert oder sogar verhindert. Die Ernährung spielt in sofern eine Rolle, als dass der Darm und das Immunsystem in engem Kontakt zueinander stehen. Das Immunsystem entnimmt dem Darm Proben aus dessen Inhalt. Anhand dieser Proben werden die Immunzellen darin trainiert, „gut“ von „böse“ zu unterscheiden, sowie fremdes abzuwehren und körpereigenes zu verschonen. Trotzdem ist „fremd“ nicht immer schädlich, deshalb ist die Nahrung eine immunologische Herausforderung. Die Fähigkeit des Körpers seinen Killerinstinkt gegenüber Fremdem im Verdauungstrakt zu unterdrücken nennt man orale Toleranz. Dazu ist ein besonderes immunologisches Gleichgewicht von Nöten. Wenn die Suppression fehlt, kommt es zu einer Intoleranz und anschließend zu einer allergischen Reaktion. Die orale Toleranz wird durch viele Faktoren beeinflusst. Zum Beispiel durch die genetische Veranlagung, zu welchem Zeitpunkt welche Dosis Antigene über den Mund aufgenommen wurde, durch die Beschaffenheit dieser Antigene, die Unversehrtheit der Epithelbarriere im Darm oder das Ausmaß der in der Schleimhaut ansässigen Immunzellenaktivierung. Viele dieser Faktoren spielen in den ersten Lebensjahren eine große Rolle, angefangen bei der Geburt. Im Mutterleib befindet sich das Kind in einer keimfreien Umgebung, sobald es auf die Welt kommt, wird es das erste Mal mit fremden Substanzen konfrontiert. Beim Geburtsvorgang gibt es den ersten Kontakt mit Mikroorganismen und Fremdstoffen. Die immunologische Auseinandersetzung mit diesen Stof- 64 7.2 Ursachen/Hygienehypothese fen findet auf den Schleimhäuten der Atemwege und des Darms statt, wodurch das Abwehrsystem stimuliert wird. Der Körper des Neugeborenen exportiert Antikörper in die Außenwelt, um Substanzen abzufangen, die möglicherweise Schaden anrichten könnten. Diese Antikörper sind sekretorische Immunglobuline der Klasse A (sIgA). Sie gelangen über die Deckzellen der Schleimhäute nach außen, aber lösen nur selten eine immunologische Entzündungsreaktion aus. Bereits im Mutterleib wurden durch die Plazenta mütterliche Immunglobuline der Klasse G (IgG) sowie geringe Mengen von sekretorischen Antikörpern der Klasse M in den Körper des Kindes transportiert. Zusätzlich erzeugen die Zellen in den Milchdrüsen der Mutter sIgA, sodass das Neugeborene mit Antikörpern versorgt wird. Neugeborene haben noch kein vollständig ausgereiftes Immunsystem, weshalb sie von außen mit Antikörpern versorgt werden müssen, um sich schützen zu können. In Industrieländern können Kinder meist im Alter zwischen ein und zehn Jahren die volle Menge sIgA selbst produzieren. In Entwicklungsländern oft viel früher, was daran liegt, dass diese Kinder mehr Kontakt zu stimulierenden Mikroorganismen haben. Bestimmte Bakterien sind wichtig für den Darm, da sie ihm als Entwicklungshelfer dienen und die Barrierefunktion seines Epithels stärken. Eine unvollständige sekretorische Immunität bedeutet eine durchlässigere Darmschleimhaut und ein höheres Risiko einer Nahrungsmittelallergie. Aus diesem Grund sind Babys, die in den ersten vier Monaten gestillt wurden durch die Versorgung mit sIgA meist weniger von Nahrungsmittelallergien betroffen. Im Darm leben kommensale Bakterienstämme, welche ökologische Nischen von krankmachenden Bakterienstämmen besetzen (Konkurrenzausschlussprinzip). Hier sind bestimmte Bakterien also ausdrücklich erwünscht. Außerdem ist der Verdauungsbereich der Bereich, wo Immunzellen auf die Produktion von A- Klassen Antikörpern eingestellt werden. Im Darmgewebe befindet sich ein Netzt aus Abwehzellen und abgegrenzten Strukturen für die Immunüberwachung, das darmassoziierte lymphatische Gewebe. M- Zellen schleusen Antigenmaterial aus dem Darminhalt in die Schleimhaut, wo es von Makrophagen und dendritischen Zellen phagozytiert wird. Diese transportieren die Bruchstücke des Materials an ihre Oberfläche und präsentieren sie den T- und B- Zellen. Erkennt deren Antigen- Rezeptor erstmals ein solches Bruchstück, wirkt e4s auf die noch unerfahrene Immunzelle wie eine Initialzündung. Sie wandern nach einer solchen lokalen Primäraktivierung in nahe gelegene Lymphknoten, wo sie durch Botenstoffe weitere Signale erhalten. Die Mehrzahl der B- und T- Zellen begibt sich anschließend in den Blutkreislauf; viele davon kehren später wieder in die Bindegewebsschicht unter der Darmschleimhaut zurück. An ihrem neuen Aufenthaltsort könne sich B- Zellen bei geeigneten antigenabhängigen Sekundärsignalen in sogenannte Plasmazellen umwandeln. Diese stellen große Mengen an Antikörpern her, die in den Schleim gepumpt werden. Neugeborene besitzen nur wenige Plasmazellen, die IgA produzieren, weshalb sie zusätzlich damit versorgt werden müssen. Im ersten Lebensjahr wird das darmassoziierte lymphatische Gewebe ständig mit neuen mikrobiellen Antigenen stimuliert. Bei jedem neuartigen Antigen muss das Immunsystem entscheiden, ob es sich um einen bedrohlichen Erreger oder um eine harmlose Substanz handelt. Entsprechend dieser Entscheidung fällt dann die Immunantwort aus: Bei einem Erreger wird die Elimination eingeleitet und bei harmlosen Substanzen die Unterdrückung einer Immunantwort. Diese Unterdrückung geschieht durch sogenannte regulatorische T- Zellen. Sie unterdrücken die Aktivität von Effektor T- Zellen, welche als Antwort auf bestimmte Antigene entzündungsförderne chemische Signale freisetzen. Erfolgt jedoch keine ausreichende mikrobielle Stimulation, entstehen auch keine regulatorischen T- Zellen. In diesem Fall werden die Effektor T- Zellen nicht unterdrückt und leiten eine aggressive Immunantwort ein, welche oft mit der Produktion von IgE Antikörpern einhergeht. Für die Stimulation müssen sich viele „gute“ Bakterien im Darm befinden, die kommensalen Darmbakterien. Bruchstücke dieser Bakterien werden durch Mustererkennungsrezeptoren erfasst und die antigenpräsentierenden Zellen werden darauf trainiert diese zu tolerieren. In einem gesunden Darm werden die präsentierenden Zellen ständig mit harmlosen Bakterienbestandteilen konfrontiert, sodass sie bei kleinen Mengen bakterieller Bestandteile nur geringe Mengen entzündungsförderner Zytokine ausschütten. Wenn dendritische Zellen in diesem „gelassenen“ Zustand Antigenmaterial zu den Lymphknoten transportieren, werden sie dort noch stärker zur Toleranz angeregt. Durch die Abgabe bestimmter kostimulierender Moleküle und Zytokine, werden vermehrt geeignete regulatorische TZellen gebildet. Einige dieser Regulatoren wandern durch die Lymph- und Blutgefäße und sorgen so überall für einen Gleichgewichtszustand zwischen Aggression und Toleranz. Gleichzeitig phagozytieren Makrophagen weiterhin eindringende Bakterien. Diese Vorgänge beweisen, dass der Körper Bakterien braucht um eine Feinabstimmung des Immunsystems zu erreichen und untermauern somit die Hygienehypothese. Sie wurde jedoch auch in vielen klinischen Studien geprüft. Eine dieser Studien untersuchte, ob kommensale Bakterien tatsächlich das Risiko einer Allergie verringern. In einer Doppelblindstudie mit familiär belasteten Kindern bekamen diese in den ersten sechs Lebensmonaten täglich ein Probiotikum oder ein Placebopräparat. Das probiotische Präparat enthielt bestimmte Stämme kommensaler Bakterien, die sich im Darm ansiedeln und das Immunsystem stimulieren sollten. Es zeigte sich, dass Kinder die das Probiotikum LGG verabreicht bekamen im Alter von zwei Jahren nur halb so oft an Neurodermitis litten, wie die Kinder, welche das Placebo erhielten. Auch vier Jahre später gab es Unterschiede in der Allergiehäufigkeit beider Gruppen. Es ist allerdings noch unklar, ob 65 Kapitel 7 Allergien (Laura Olsok und Luisa Keiper) die Ergebnisse auf einer durch sIgA gestärkten Barrierefunktion der Darmschleimhaut, auf der gesteigerten oralen Toleranz oder auf beidem beruhten. Die ursprüngliche Hygienehypothese besagt, dass bei einer zu geringen Konforntation mit Krankheitskeimen in der frühen Kindheit das Verhältnis von Typ – 1- und Typ – 2 Helferzellen gestört wird. Die TH1- Zellen senden Immunbotenstoffe zur Bekämpfung von Viren und Bakterien aus und setzten gleichzeitig die Aktivität der TH2- Zellen herab. Die TH2- Zellen senden Zytokine aus, welche BZellen dazu veranlassen, IgE zu produzieren. Wird der Körper nun kaum von Viren und Bakterien befallen, wir die TH1- Reaktion kaum gefordert und die TH2- Reaktion nicht genug gebremst, sodass sehr viel IgE produziert wird. Die erweiterte Hygienehypothese besagt, dass regulatorische T- Zellen beide T- Helferzelltypen in Schach halten und außerdem antigenpräsentierende Zellen herabsetzen sowie hemmende Zytokine abgeben. Wie schon beschrieben können einige Mikroben die Anzahl und Aktivität regulatorischer T- Zellen steigern. Das Bakterium Bacteriodes fragilis zum Beispiel produziert Polysaccharid A (PSA), welches regulatorische T- Zellen aktiviert. Es findet eine Wechselwirkung zwischen dem Zuckermolekül und den Toll- ähnlichen- Rezeptor 2 (TLR2) statt. TLR2 ist ein Protein in der Oberflächenmembran von T- und anderen Immunzellen, welches bakterielle Moleküle erkennt und eine Immunantwort einleitet. PSA drosselt die Körperabwehr. Daraus ergibt sich, dass TLRs eine Art Schalter zu sein scheinen, mit denen die Kommensalen das Immunsystem ausknipsen. Durch eine Behandlung mit Antibiotika werden Kommensalen jedoch vernichtet. Daraus folgt ein Anstieg des IgE- Spiegels und die Bildung basophiler Granulozyten wird gefördert. Das liegt daran, dass die Darmflora die IgE Produktion der B- Zellen steuert. Einige Kommensalen im Darm besitzen das bakterielle Protein CpG, welches an die TLRs auf den B- Zellen bindet, die mit einem Protein namens MyD88 interagieren. Forschungen zeigten, dass bei einem Ausbleiben der Bindung von CpG die B- Zellen vermehrt IgE – Antikörper produzieren. Daraufhin kommt es zu einem Anstieg vermehrungswilliger basophiler Vorläuferzellen im Knochenmark, was wiederum die Allergieanfälligkeit erhöht. Auch hier zeigt sich, dass Bakterien im Darm wichtig für das Immunsystem sind. Insofern lässt sich schon ein Zwischenfazit ziehen und vorläufig auf die Leitfrage, ob Hygiene auch schädlich sein kann antworten: Ja zu viel Hygiene, vor allem im Kindesalter kann die richtige Ausbildung des Immunsystems behindern und somit auch schädlich sein. Kindern sollte erlaubt werden im Dreck zu spielen und es ist nicht nötig sie von potenziell gefährlichen Keimen fern zu halten. 7.3 Der atopische Marsch Es ist allgemein bekannt, dass man so ziemlich gegen jeden Fremdstoff oder auch körpereigenen Stoff allergisch sein kann. So gibt es Pollenallergien, Tierhaarallergien, Lebensmittelallergien und viele mehr. Tatsächlich aber kommt eine Allergie meist selten allein. Ein bekanntes Beispiel für eine solche Allergikerkarriere ist der atopische Marsch auch Etagenwechsel genannt. Hierbei handelt es sich um Allergien, bei denen sich das Krankheitsbild in typischer Weise verändert und ausweitet vom Kindes- bis in das Erwachsenenalter. Eine Atopie ist eine Überempfindlichkeit gegenüber Umweltallergenen (Pollen, Tierhaare usw.), die auf einer genetischen Veranlagung zu einer besonders starken IgE- vermittelten Immunantwort beruht. Hierbei gibt es verschiedene Varianten oder Mutationen von Genen, die die Funktion des Immunsystems steuern oder die Eigenschaften der Haut beeinflussen. Eine Atopie kann aber auch durch äußere Einflüsse ausgelöst werden, wie etwa eine Infektion in frühen Lebensphasen, chemische Reizstoffe, die die Barrierefunktion der Haut beeinträchtigen oder der Kontakt mit bestimmten Allergenen. Heute sind etwa 20 Prozent der Menschen in Industrieländern Atopiker, wer eine Allergie hat, bekommt meist auch noch eine zweite und dritte. Häufig kommt die sogenannte atopische Trias vor: Neurodermitis, Heuschnupfen und Asthma. Auch Nahrungsmittelallergien können unabhängig davon auftreten. Außer es kommt zu einer Kreuzreaktion auch orales Allergiesyndrom genannt. Bei einer solchen leidet der Patient an Heuschnupfen und verträgt außerdem bestimmte Früchte- und Gemüsesorten nicht. Ursache dafür ist eine immunologische Kreuzreaktion zwischen den Pollenbestandteilen und bestimmten strukturell verwandten Proteinen in Nahrungsmitteln. Die pollengerichteten IgE- Antikörper erkennen die Proteine in der Nahrung und lösen eine Sofortreaktion an der Mundschleimhaut aus. Diese Kreuzallergien können also zusätzlich zur atopischen Trias auftreten. Normalerweise beginnt der atopische Marsch mit der Neurodermitis, auch atopisches Ekzem genannt, im frühen Kindesalter. Sie äußert sich durch entzündete, juckende Hautstellen. Trockene und rissige Haut fördert jedoch zusätzlich den Kontakt mit Umweltallergenen. Bei Neurodermitis produzieren die äußeren Hautschichten große Mengen thymisches lymphatisches Lymphopoietin (TSLP), wobei es sich um ein Zytokin im Blut handelt, welches eine lokale TH2 vermittelte Entzündungsreaktion fördert. Es gibt außerdem einen Zusammenhang mit der TSLP- Produktion in Haut, Darm und Lunge mit einer erhöhten Anzahl basophiler Lymphozyten in Mils, Blut und Knochenmark. An diesen Zellen vermitteln die Immunzellen allergische Reaktionen. Daraus lässt sich schließen, dass eine abnorme Produktion von TSLP die Vermehrung, Aktivierung und Mobilisierung von Immunzellen im ganzen Körper fördert. Aus diesem Grunde kommt es wahrscheinlich auch zu der typischen Abfolge der atopischen Trias. Zuerst wird die Haut gegen die Kontaktallergene sensibilisiert und dann reagiert auch die Lunge empfindlich und es kommt zu Asthma. Anfangs ist die allergische Reaktion noch örtlich begrenzt, später kann sie jedoch den ganzen Körper befallen bis hin zu einem anaphylaktischen Schock. 66 7.4 Symptome Das Bindeglied zwischen den Allergiearten ist also der Botenstoff TSLP. Gene, die für besonders lange TSLPVarianten codieren, leisten damit einen Vorschuss für Asthma. Aus dieser und anderer Erkenntnisse können Behandlungsmethoden und Medikamente entwickelt werden, die hoffentlich irgendwann vielen Menschen auf der Welt helfen werden. 7.4 Symptome Die Symptome Juckreiz, Hautrötungen oder Hautausschlag, verstärkte Schleimproduktion oder Husten und Niesen bis hin zu Durchfall oder Erbrechen sind eine Folge der allergischen Reaktion und entstehen durch eine Abwehrreaktion des Körpers. Diese treten bei den Allergikern meist saisonal auf, also zum Beispiel der Pollenflug im Frühling, oder aber auch ganzjährig, wie zum Beispiel die Allergie gegen Hausmilbenkot. Die Reizstoffe sind Parasiten, aggressive Xenobiotika (also Fremdstoffe von Pflanzen), Tiergifte, Medikamente sowie Reizstoffe in der Umwelt zum Beispiel Stäube oder Rußpartikel oder Detergenzien, die in Reinigungsmitteln und Waschmitteln enthalten sind. Bei den Umweltstoffen reagiert der Körper mit Husten und Niesen und auch mit Juckreiz, da die Haut und die Schleimhäute von Atemwegen und dem Verdauungstrakt dabei angegriffen werden. Ein Beispiel hierfür ist der Heuschnupfen oder die Bindehautentzündung bei einer Mundschleimhautschwellung. Befinden sich jedoch Parasiten im Körper kann es noch zu Erbrechen oder Durchfall kommen, um den Störenfried loszuwerden. Bei einigen Menschen kann sich die Reizung sogar bis hin zum Asthma oder zu Hautschäden entwickeln. Bei allergischem Asthma verengen sich durch die Entzündung und vielleicht durch möglicherweise genetische Veranlagung bedrohlich die Atemwege bei Kontakt mit dem Allergen. Hierbei schädigen die stimulierten Immunzellen durch die überaktiven Allergene die Schleimhaut und die glatten Muskelzellen in den Bronchien. Die unangenehme Empfindung vermitteln Nervenreflexe durch die schmerzempfindlichen Nervenendungen, die auf das von den Mastzellen freigesetzte Histamin ansprechen. Die Atemwege befördern die unerwünschten Stoffe mit Hilfe der Flimmerhärchen und dem Schleim wieder heraus. Daher entsteht auch immer eine starke Schleimproduktion, da die schleimproduzierenden Abbildung 7.3: Augenrötung [3] Becherzellen in dem Atem- und Magen-Darm-Trakt sich vermehren und Abwehrmoleküle absondern. Der Körper schützt sich auch gegen diese Fremdstoffe, indem er die Haut und Schleimhautbarriere verstärkt. So können sie schwerer eindringen oder sich festsetzen. Zusätzlich können dann toxische (giftige) oder reizende Stoffe weniger anrichten. Der Körper kann aber auch übermäßig auf einen Erreger regieren und kann einen anaphylaktischen Schock herbeirufen, der eine große Gefahr darstellt. Außerdem können Heparin und Proteasen aus den Mastzellen verschiedene Tiergifte und Xenobiotika neutralisieren und zersetzen. IgG1-Antikörper schützen dagegen, da sie die schädlichen Proteine angreifen. Eine Besonderheit ist zum Beispiel, dass wenn dies alles nicht hilft, Histamin und das Enzym Chymase das Blut gerinnen lassen, da sie die Blutgefäße durchlässiger machen. So verteilt der Blutkreislauf nicht das Gift sofort im ganzen Körper. 7.5 Allergietests Abbildung 7.4: Pricktest [4] Der bekannteste und leichteste Allergietest ist der Pricktest (Abbildung 7.4). Er dient zum Nachweis einer sogenannten Typ-I-Allergie, wie zum Beispiel einer Sensibilisierung gegenüber 67 Kapitel 7 Allergien (Laura Olsok und Luisa Keiper) Pollen oder Tierhaaren. Hierbei wird ein definierter Allergenextrakt auf die Haut getropft und diese anschließend mit einer Lanzette leicht angestochen, sodass die jeweilige Substanz in die Oberhaut eindringen kann. Die Testreaktion kann nach 20 Minuten im Vergleich zu zwei immer mitdurchgeführten Leertestungen abgelesen werden. Beurteilt werden die Hautrötung und die Quaddelgröße, die man auch auf dem nebenstehenden Bild erkennen kann. So können auch zum Beispiel die Menschen auf Lebensmittel oder Insektengifte getestet werden. Ein weiterer Test ist die Bestimmung von Antikörpern. Die erhöhten igE‘s kommen nur bei allergisch Erkrankten vor. Dieser Test ist aber nicht aber nicht sehr genau, da die Messung der Antikörper zwar über eine Sensibilisierung des Allergikers eine Aussage gibt, aber nicht über die Art der Allergie und der Schwere. So können zum Beispiel die Symptome und auch nicht das Allergen genauer bestimmt werden. Besondere Tests sind auch die Provokationstests. Ein Beispiel ist hier der nasale Test, bei dem die Reaktion der Nasenschleimhaut die entscheidende Rolle spielt. Es wird ein Allergen wie unter natürlichen Bedingungen auf die Nasenschleimhaut gebracht und die darauffolgende Sofortreaktion wird dokumentiert und gemessen. Die Veränderung der nasalen Luftdurchgängigkeit nach Allergenapplikation wird mittels aktiver anteriorer Rhinomanometrie gemessen, Niesreiz, Sekretion und Fernsymptome werden mittels eines Scores erfasst. Dieses Verfahren spielt eine entscheidende Rolle bei der allergischen Erkrankung des Heuschnupfens, die klinisch als eine symptomatische Überempfindlichkeitsreaktion der Nase definiert wird und eine IgEvermittelte Entzündung der Nasenschleimhaut infolge einer Allergenexposition entsteht. Im Hautest kann zwar die Immunantwort auf ein Allergen belegt werden, aber nicht die Unterscheidung zwischen einer Allergie und Patienten die zwar eine Sensibilisierung aufweisen, bei denen sich aber keine Symptome zeigen. Das Ziel des nasalen Provokationstests ist es, diese zwei Fälle zu trennen. 7.6 Behandlungsmöglichkeiten Heutzutage wurde noch kein Gegenmittel für eine Allergie erfunden. Bis jetzt gibt es nur Mittel wie Antihistaminika oder verschreibungspflichtige Kortikosteroide, die die Symptome wie zum Beispiel entzündete oder geschwollene Schleimhäute beruhigen und lindern sollen. Die Antihistaminika sind Wirkstoffe, welche die Effekte der körpereigenen Substanz Histamin aufheben. Allgemein ist Histamin ein Naturstoff, der in tierischen und meschlichen Organismen als Neurotransmitter und Gewebshormon vorkommen. Nachdem die Allergene in den Körper eingedrungen sind und nun von den Mastzellen das Histamin ausgeschüttet wird, welches eine allergische Reaktion verursachen soll, sind die Antihistaminika die selektiven Gegenspieler des Histamins und binden an die H1-Rezeptoren. Wie man in Abbildung 7.5 erkennen kann werden so die Symptome wie zum Beispiel Rötungen, Juckreiz und die Schwellungen des Gewebes (Ödem) gelindert, da eine allergische Reaktion nicht wie vorher mehr stattfinden kann und gehemmt wurde. Die Wirkung ist daher antiallergisch, entzündungshemmend und juckreizstillend. Außerdem sind sie schlaffördernd und beruhigend. Abbildung 7.5: Wirkung von Antihistaminika [5] 7.7 Spezielle Behandlungen/Forschung Bei einer Impfung (Abbildung 7.6) werden jahrelang Injektionen von Allergenextrakten verabreicht, damit das Immunsystem allmählich eine Toleranz gegen diese Allergene ausbilden kann. Jedoch bringt es auch ein großes Risiko mit sich, weshalb viele Menschen eine Impfung nicht in Betracht ziehen, weil dem Patienten immerhin die Substanz injiziert wird, gegen die er allergisch ist. Eine Allergie vorbeugen oder Beschwerden von Erkrankten zu lindern, kann aber auch zu Chronischem Asthma oder eine Kreuzallergie führen, bei der die Allergiker bestimmte 68 7.8 Studien Nahrungsmittel nicht mehr vertragen. Allgemein können auch zusätzlich Allergien dazukommen. Zudem sind diese sogenannten „Cocktails“ mit den verschiedenen Allergenen nicht sehr genau, da bestimmte Allergene in den Extrakten fehlen können, die aber für den Patienten eine wichtige Rolle spielen könnten und genau dann keine Verbesserung erzielt werden kann, da sein Toleranzbereich sich nicht in die positive Richtung verändern kann. Daher entwickelte man Studien, um diese Probleme versuchen zu lösen. Abbildung 7.6: Impfung gegen Allergien [6] 7.8 Studien Die Biotechnologiefirma Circassia versuchte Epitope, also bestimmte Teile eines Antigens, die auf T-Zellen reagieren, zu identifizieren. Jedoch handelt es sich hierbei um synthetische Versionen, da sie sich zu einem Präparat mit reproduzierbarer Zusammensetzung kombinieren lassen. Diese Epitope lösen nämlich keine Überreaktion des Immunsystems aus, weil sie nicht mit den IgE-Antikörpern wechselwirken und die Wirkung hält länger und tritt schneller ein. Eine andere Studie ist die Entwicklung eines Proteinchips. Das Ziel ist die Herstellung von rekombinanten Hypoallergenen. Hier werden aus allergenen Proteinen Peptide herausgeschnitten und an Trägermoleküle des Hepatitis-B-Virus geheftet. So werden die Antikörper IgG gebildet, die IgE daran hindern sich an Mastzellen zu binden. So wird keine allergische Reaktion ausgelöst. Außerdem soll diese Methode nach Berichten der Firma nebenwirkungsfrei sein. Eine weitere interessante Studie beschäftigt sich mit der Rohmilch. Sie soll das Immunsystem stärken und Allergien verhindern. Eine Studie ergab dass Kinder, die von ihrem ersten Geburtstag an regelmäßig ungekochte Rohmilch getrunken hatten, eine aktivere Immunantwort hatten, weil sie eine gesteigerte Produktion gewisser Rezeptoren zeigten, die bei der Immunabwehr mitwirkten. Die Milch enthält viele Proteine die das Immunsystem im Verdauungstrakt beeinflussen. Wenn also dort ein gutes Milieu vorhanden ist, können sich schlechter Allergien entwickeln. Können aber auch krankmachende Stoffe, wie zum Beispiel Salmonellen enthalten. Zudem gibt es neue Studien, die besagen, dass man nicht die Umwelt- und Nahrungsstoffe meiden soll, die das Immunsystem irritieren könnten. Man soll auf Angriff gehen und nicht nach dem Gedanken handeln: wo kein Allergen ist, kann sich auch keine Allergie entwickeln. Die Sorgen der Eltern sind zwar berechtigt, denn wenn man erst allergisch auf ein Nahrungsmittel ist, kann man nicht mehr unbeschwert leben, da das fehlgesteuerte Immunsystem bisher noch nicht korrigiert werden kann. Aber man versucht so die Toleranzentwicklung des Kindes zu fördern und es werden bewusst Nahrungsmittel verzehrt, die vorher aus Angst gemieden wurden. Daher soll es nach der Studie sogar gut sein, wenn Kinder schon im ersten Lebensjahr Fisch oder auch Weizen zugefüttert bekommen. In der LEAP-Studie, die in nächster Zeit erscheinen soll, soll dann auch die Frage geklärt werden, wann ein Kind zum ersten Mal Erdnüsse angeboten bekommen werden soll. Hierfür wurden die Säuglinge schon ab dem vierten Monat mit einem erdnusshaltigem Getränk gefüttert und man schaute, ob sich das auf ihr Immunsystem auswirkte. Für das Hühnerei laufen ähnliche Projekte. 7.9 Fazit Natürlich ist jeder Mensch der Ansicht, desto sauberer die Umgebung in der man lebt und man selbst ist, desto unwahrscheinlich ist es, dass man krank wird oder eine Allergie bekommt. So hat man weniger Kontakt 69 Kapitel 7 Allergien (Laura Olsok und Luisa Keiper) mit Allergenen und es kann schwieriger eine allergische Reaktion zustande kommen. Aber nun stellt man sich natürlich auch dir Frage, warum sind mehr Allergien in Industrieländern vorhanden als in Entwicklungsländern, obwohl dort eine bessere hygienische und medizinische Versorgung gibt. Bei dieser Frage spielen zwei wichtige Punkte eine Rolle. Der erste Punkt ist, dass es noch keine konkreten Gegenmittel für eine Allergie gibt. Das heißt eine Allergie kann nie vollkommen behandelt und bekämpft werden, sondern es können nur die Symptome gelindert werden. Außerdem liegt der Toleranzbereich der Kinder und Erwachsenen in den Industrieländern viel niedriger, als der in den Entwicklungsländern. Aufgrund der Hygiene und der Lebensweise in den weiter entwickelten Ländern, kommen die Menschen weniger in Kontakt mit Allergen und reagieren somit schneller und stärker auf sie. Ein sehr gutes Beispiel hier ist die Studie mit der Rohmilch. Man sollte daher nicht zu stark seine Kinder und sich selbst vor der Natur abschirmen und ruhig in Kontakt mit ihnen kommen, um so einen besseren Toleranzbereich zu erlangen, aber trotzdem nicht vergessen, dass Hygiene natürlich auch sehr wichtig ist. Man kann zusätzlich sagen, dass die bereits erforschten Studien schon sehr viel Licht in die Welt der Allergene gebracht haben und obwohl man bis jetzt noch kein konkretes Gegenmittel gefunden hat, ist man trotzdem auf dem guten Weg. Die unangenehmen und manchmal auch gefährlichen Symptome können nämlich unterdrückt und gelindert werden. Um jetzt nochmal auf die Ausgangsfrage „Kann Hygiene schädlich sein?“ zurückzukommen, sind wir anhand dieser Punkte und der gesamten Ausarbeitung der Meinung, dass Hygiene in Bezug auf Allergie schon einen gewissen Risikofaktor darstellt und schädlich sein kann. Durch den niedrigen Toleranzbereich bist du schneller für Allergene anfällig und trägst einen Schaden davon, wenn du dadurch an einer Allergie erkrankst. Bildquellen [1] url: http://www.naturheilmagazin.de/uploads/pics/Homoeopathie_bei_Allergien_424x268.jpg (besucht am 07. 12. 2014). [2] Hygienehypothese. url: http : / / www . allnatura . de / bild / ratgeber / allergien / allergie mechanismus1.GIF. [3] url: http://www.hno-schug.de/img/allergien2.jpg. [4] url: http://fudder.de/fileadmin/media/user/david/aller2.jpg. [5] url: http://www.naturheilpraxis-jutta-rochel.de/images/allergie.jpg. [6] url: http://www.experto.de/impfung-gegen-allergie-1024px-1024px0.jpg. Literatur [7] 70 Autorenkollektiv. “Allergien”. In: Spektrum der Wissenschaft 3 (2013). 8 ELISA Charlotte Seiffert Als ELISA-Test (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) bezeichnet man eine weit verbreitete immunologische Methode, mit der bestimmte Moleküle wie Proteine, Viren aber auch niedermolekulare Verbindungen, zum Beispiel Hormone, Toxine und Pestizide in einer Probe nachgewiesen werden. Im Gegensatz zum Radioimmunoassay (RIA), welches auf einer Radioaktivitätsmessung basiert, nutzt man beim ELISA-Prinzip eine Farbreaktion, die durch enzymatische Spaltung hervorgerufen wird. Hierbei macht man sich den Mechanismus des Immunsystems zunutze. Ein spezifisch hergestellter Antikörper bindet an den nachzuweisenden Stoff (Antigen). Davor werden entweder das Antigen oder der Antikörper mit einem Enzym markiert. Durch eine katalytische Reaktion des Enzyms wird das Vorhandensein des Antigens dargestellt. Dafür wird ein Substrat der Probe zugesetzt. Dieses Substrat bindet dann an das katalytische Zentrum des Enzyms, welches es dann zersetzt. Dass dabei entstandene Reaktionsprodukt wird dann als Farbumschlag, Fluoreszenz oder Chemolumineszenz nachgewiesen. Je mehr Reaktionsprodukt, desto intensiver zum Beispiel der Farbumschlag. Die Signalstärke wird mit einem Photometer genau gemessen. Als Reporterenzyme werden meist Meerrettichperoxidase (HRP), Alkalische Phosphatase (AP) oder, jedoch seltener, Glucose-Oxidase (GOD) benutzt. 8.1 Direkter ELISA Beim direkten Verfahren (Abbildung 8.1) wird der zu untersuchenden Probe ein mit einem Enzym markierter Antikörper hinzugegeben, der an das gesuchte Antigen bindet. Es kann eine Quantifizierung des Bindens des markierten Antikörpers stattfinden. Dieses Variante des ELISA ist schnell, da nur ein Antikörper genügt, um das Antigen nachzuweisen. Probleme mit Kreuzreaktionen aufgrund unspezifischen Bindens werden weitestgehend vermieden. Ein Nachteil ist jedoch, dass es zeitaufwändig ist für jedes Antigen einen passenden markierten Antikörper zu synthetisieren. Auch ist nachteilig, dass die Signalstärke recht niedrig ist. 8.2 Indirekter ELISA Bei der Methode des indirekten ELISA gibt es zwei Hauptschritte (Abbildung 8.2a). Zunächst gibt man zu der untersuchenden Probe einen primären Antikörper, der an das Antigen bindet. Anschließend wird ein weiterer sekundärer, mit Enzym markierter Antikörper hinzugegeben, der an den primären Antikörper bindet. Schließlich erfolgt die Zugabe des Substrates, welches dann im Anschluss durch das Enzym gespalten wird und es zum Beispiel zum Farbumschlag kommt. Nachteilig an der Methode ist, dass es zu stark unspezifischen Hintergrundsignalen kommen kann. Vorteilhaft ist jedoch, dass es durch die Bindung mehrerer Antikörper zu einer signalverstärkenden Wirkung kommt. Ein weiterer Vorteil gegenüber der direkten Methode ist die größere Flexibilität. Primäre Antikörper können nicht markiert verwendet werden und wenige markierte reichen, um ein weites Spektrum an primären Antikörpern abzudecken. 8.3 Sandwich ELISA Beim Sandwich-ELISA-Prinzip wird ein Antikörper an eine feste Phase gekoppelt. Anschließend gibt man die zu untersuchende Probe hinzu (Abbildung 8.2b). Da der Antikörper spezifisch für das enthaltende Antigen in der Zugabe ist, bindet das Antigen an den Antikörper. Schließlich wird ein weiterer spezifisch, mit Enzym markierter Antikörper hinzugegeben. Die beiden Antikörper sind jeweils für ein anderes Epitop synthetisiert, sodass sie an unterschiedlichen Stellen des Antigens binden. Anfangs ist die Probe farblos, jedoch durch die Enzymaktivität wird das hinzugegebene Substrat zersetzt. Die Reaktionsprodukte sind dann zum Beispiel für den Farbumschlag verantwortlich. Es herrscht eine direkte Proportionalität zwischen der unbekannten Probe, sowie dem Farbumsatz. 71 Kapitel 8 ELISA (Charlotte Seiffert) 8.4 Kompetitiver ELISA Dieses Prinzip wird häufig zum Nachweis von Haptenen, wie Steriodhormonen, genommen, da sie für das Sandwichprinzip zu klein sind. Wieder wird eine feste Phase mit einem spezifischen Antikörper beschichtet (Abbildung 8.3). Nun erfolgt die Zugabe von Tracern und Hapten aus der unbekannten Probe. Das Hapten konkurriert jetzt mit den Tracern. Jedoch haben die Antigene aus der Probe eine große Affinität zur Bindungsstelle am Antikörper. Je mehr nachzuweisendes Hapten in der Probe ist, desto weniger Tracer wird an der Festphase gebunden. Nun erfolgt eine Substratzugabe. Die Tracer sind mit einem Enzym gekoppelt, der das Substrat zersetzt und es zu einem Farbumsatz kommt. Je weniger Farbumsatz, umso mehr Hapten ist in der Probe enthalten. Dadurch ist die Farb- und Probemenge indirekt proportional zueinander. Ein Nachteil ist, wenn man Tracer im Überschuss hinzugibt, da es sich negativ auf die Empfindlichkeit auswirkt. Abbildung 8.1: Direkter ELISA Abbildung 8.2: Indirekter (a) und Sandwich (b) ELISA 72 8.4 Kompetitiver ELISA Abbildung 8.3: Kompetetiver ELISA 73 9 Organtransplantation Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak 9.1 Thema 1 9.1.1 Postmortal- und Lebendspenden Die postmortale Spende ist die wichtigste Art der Organspenden. Sie beschreibt die Entnahme von SpendeOrganen aus dem Körper eines Toten. Dieser chirurgische Eingriff kann und darf erst vollzogen werden, wenn der Spender hirntot ist und sein Kreislauf künstlich aufrechterhalten werden kann. Festgestellt wird dies durch Tests wie zum Beispiel ein EKG, den „Puppenkopftest“ oder einen Würgetest. Sind sich dann zwei von einander unabhängige Ärzte einig, wird der Hirntod diagnostiziert. Infolgedessen werden die Angehörigen des Spenders nach ihrer Einwilligung gefragt oder die Meinung des potenziellen Spenders anhand des Organspendeausweises abgelesen (Einwilligungsrecht Deutschlands). Stimmen jene zu, werden die Organe nun schnellstmöglich entnommen und in ein Transplantationszentrum gebracht. Abbildung 9.1: Organspendeausweis Das Gegenteil ist die Lebendspende. Der Vorteil ist, dass auf diese Weise dem Spender eine Niere oder ein Teil der Leber deutlich schneller entnommen werden kann. Dies verkürzt die Wartezeit der Empfänger und rettet vielen Menschen das Leben. Seit kurzem sind sogar Lebensspenden der Lunge oder des Pankreas möglich. Leider ist diese Prozedur nicht auf die breite Masse anwendbar. Meist muss der Patient ein Kind sein, das die Spende von mehreren Erwachsenen erhält. Nur so kann der Thorax des Kindes ausreichend mit Gewebe aufgefüllt werden. Ein weiteres Problem ist die postoperative Behandlung, da sich nun zwei Fremdgewebe 75 Kapitel 9 Organtransplantation (Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak) mit verschiedenen Human-Leukozyt-Antigenen, welche im weiteren Verlauf unserer Ausarbeitung noch erklärt werden, im Körper des Kindes befinden. Die medikamentöse Behandlung wird dadurch erschwert, da somit verschiedene Immunsuppressiva eingenommen werden müssen. Im Jahre 2012 war jede dritte Nierenspende auf eine Lebendspende zurückzuführen. Die Funktionsrate jener Organe war deutlich höher als die der postmortal gespendeten Organe. Dies basiert auf der kürzeren Ischämiedauer, sprich der Zeit, in der das Organ nicht durchblutet wurde und beginnende Gefäßverengung erlitt. Als Spender kommen, um Organhandel zu vermeiden, Familienangehörige, langjährige Lebensgefährten oder enge Freunde in Frage. Jene haben vor einer Kommission ihr Handeln zu erklären und müssen über Risiken oder Schäden aufgeklärt werden. Die Leber und Nierentransplantation ist relativ ungefährlich. Die Sterberate der Spender liegt bei weit unter einem Prozent. Postoperativ können Eiterbildung, Schmerzen im Narbenbereich oder Harnwegsentzündungen auftreten, welche jedoch schnell behandelt werden. Sowohl die Unfallversicherung des Spenders als auch alle anfallenden Eingriffskosten übernimmt die Kasse des Empfängers. Statistiken beweisen, dass die Funktionsfähigkeit der, sowohl postmortal als auch lebend gespendeten Organe mit der Zeit niedriger wird. Die Lebendspenden allerdings halten länger ihr Funktionsniveau als die Organe eines Hirntoten. Der Fakt des Funktionsverlusts lässt sich unserer Meinung nach folgendermaßen erklären: während einer Spende muss viel Gewebe um das Organ herum entweder freigelegt oder gar operativ behandelt werden. Dadurch könnten sowohl Nervenbahnen als auch Gefäße gereizt oder verletzt werden. Somit könnte der Funktionsverlust an schwächerer Blutzirkulation oder Informationsübertragung des Organs liegen. Eine weitere Hypothese wird im Nachhinein im Zusammenhang mit der Abstoßungsreaktion noch aufgestellt werden. Der funktionelle Nachteil der postmortal gespendeten Organe zu den Lebendspenden könnte auf den erhöhten Ischämiezeiten beruhen. Ischämie beschreibt die Abstinenz. 9.2 Wartezeit und Wartelisten Derzeit warten in Deutschland rund 11.000 Patientinnen und Patienten auf ein Spenderorgan. Nicht jeder, der eine Behandlung benötigt, wird auf die Liste gesetzt. Hierfür gibt es einige Kriterien z.B. der Gesundheitszustand des Patienten. Operation und Nachbehandlung dürfen nicht allzu risikobehaftet sein. Nach §16 des Transplantationsgesetztes muss der behandelnde Arzt die Voruntersuchung begründet dokumentieren. Bei der Entscheidung, ob nun ein Patient in die Warteliste aufgenommen wird, beruft sich ständige, organspezifische Konferenz des Transplantationszentrums ein. Hierbei muss mindestens ein Mediziner vorliegen, welcher mit dem Patienten und dem gesamten Geschehen nichts zu tun hat. Entscheidet sich das Gremium den Patienten zukünftig zu behandeln, so werden Merkmale des Empfängergewebes (HLA-Kompatibilität) und die Blutgruppe und der Rhesusfaktor des Empfängers (AB0-Kompatibilität) bestimmt. HLA ist die Abkürzung für „human leucozyt antigen“. Diese Gewebsantigene lassen sich in unserem ganzen Körper nachweisen. Um eine zu starke Immunreaktion unseres Körpers gegen das Spenderorgan zu vermeiden, sucht man nach Geweben welche ähnliche Oberflächenstrukturen aufweisen wie die des Empfängers. Die ähnlichsten Komplexe lassen sich bei den Eltern auffinden. Die Suche nach einer AB0 Kompatibilität ist die Suche nach einer passenden Blutgruppe und einem passenden Rhesusfaktor um eine hämolytische Immunreaktion zu vermeiden. Jene entsteht, wenn Patienten Antikörper gegen Antigene auf transfundierten Erythrozyten besitzen. Je nach dem welches Organ benötigt wird, können noch Alter und selbst Größe des Patienten eine Rolle spielen. Infolge dessen sendet das zuständige Transplantationszentrum die Daten an „Eurotransplant“. Diese europäische Organisation kümmert sich um den internationalen Austausch von Organen und Geweben. Ausschlaggebend für die Wartezeit eines Patienten sind drei Faktoren: Dringlichkeit, Level des Organversagens (gemessen an Bilirubin) und bereits bestehende Wartezeit des Patienten. Die Dringlichkeit ist folgendermaßen definiert: 76 9.3 Thema 2 Transplantation Sofortige Abstoßung einer Spende High Urgency Akutes Organ/Gewebsversagen Urgency Kritischer Zustand des Organs Transplantability Erkrankung Non-Transplantibility * Ischämiedauer spielt große Rolle Temporär nicht transplantabel Die durchschnittliche Wartezeit auf eine Transplantation beträgt etwa 5-6 Jahre. Es ist gesetzlich geregelt, dass die Wartedauer weder von Geschlecht, Kultur, Alter oder von gesellschaftlichem Stand abhängen darf. 9.3 Thema 2 9.3.1 Präoperative Vorbereitung und Untersuchung Vor dem operativem Eingriff hat der Patient einen gesunden Lebensstil zu pflegen. Dies bedeutet, dass er auf jegliche Gift- oder Schadstoffe zu verzichten hat. Dazu zählen Alkohol und Nikotin. Ein Missbrauch von Rauschmitteln schließt eine Transplantation aus. Des Weiteren hat er seine Ernährung umzustellen und soll auf schlechte Fette und auf Lebensmittel mit zu hohem Cholesterinanteil verzichten. Auf diese Weise vermeidet der Patient Blutgefäßerkrankungen, welche die Funktionsfähigkeit seines neuen Organs erheblich erschweren würden. Durchaus zieme es sich, wenn die erkrankte Person seinen Möglichkeiten entsprechend Sport treibe um die Durchblutung des Körpers zu verbessern. In präoperativem Zeitraum besucht der Patient regelmäßig ein Transplantationszentrum. Dort werden regelmäßig das Herz, die Lunge oder neue eingriffshemmende Faktor, wie Infektionen, untersucht. Ausgehend davon, dass der Tag gekommen an dem die Transplantation durchgeführt werden soll ist, wird der Patient sofort aufgefordert sich schnellstmöglich in das Zentrum zu begeben. Erscheint der Patient, werden Blutbilder und Elektrodiagramme seiner Herzfunktion erstellt. Außerdem muss noch eine Kreuzprobe zwischen dem Blutserum des Empfängers und dem Blut oder den Zellen des Spenders getätigt werden um festzustellen, ob sie kompatibel sind. Dieser Vorgang wird bereits vor der Einberufung des Patienten getätigt und lediglich zur Sicherheit noch einmal wiederholt. Sollten die Seren unverträglich sein, so ist eine Verklumpung mit bloßem Auge sichtbar. Hinzu kommen Immunsupressiva, die der Patient bereits vor der Transplantation erhält, um einer Immunreaktion nach wenigen Stunden entgegenzuwirken. Diese Vorgänge finden bei einer Lebendspende bereits Monate vor dem Transplantationstermin statt. 9.3.2 Die Operation Jede einzelne Organtransplantation ist etwas anders und erfordert medizinische Kenntnisse, um ihr volles Ausmaß zu erfassen. Trotzdem lassen sich bei so gut wie allen Transplantationen gewisse Ähnlichkeiten feststellen, welche wie folgt lauten: Unabhängig vom Organ müssen sämtliche, mit jenem in Kontakt stehende, Venen und Arterien abgeklemmt werden, damit der Patient nicht verblutet. Als nächstes werden Nerven und Gefäßverläufe freigelegt. Je nach Organ fallen bei dieser Prozedur mal weniger und mal mehr an. Eine Herztransplantation erfordert zudem weit aus mehr Aufwand, da der Patient an eine Herz-Lungen-Maschine angeschlossen werden muss, damit die Sauerstoffzufuhr des Körpers erhalten bleibt. Anschließend werden Drainagen gelegt, sprich Kanäle, um Blut, Eiter usw. abzusaugen. 9.4 Blutstammzellenspende Die Suche nach einem geeigneten Spender findet so gut wie nach denselben Kriterien statt wie die Organspende. Entscheidend ist also die höchstmögliche Übereinstimmung der HLA, sprich der Glykoproteine unserer Zellen. Einen Spender mit der Blutgruppe des Empfängers zu finden wäre zwar vorteilhaft, ist aber kein Dogma, da es sich um Stammzellen handelt, wohingegen die Transplantation von vollständigem Knochenmark eine 100-prozentige Übereinstimmung der Blutgruppen erfordert. Daher beginnt die Suche meist bei den möglicherweise vorhandenen Geschwistern oder Eltern des Patienten. Ihre HLA-Komplexe weisen oft eine sehr hohe Ähnlichkeit auf. Eine Blutstammzellenspende läuft im Gegensatz zu einer Organspende vollkommen anders ab. Blutstammzellen befinden sich im Knochenmark. Aus Blutstammzellen generieren sich letztendlich weiße Blutkörper, 77 Kapitel 9 Organtransplantation (Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak) sprich unsere Immunzellen, rote Blutkörper und Blutplättchen. Dem Spender wird sogenanntes „rotes Knochenmark“ entnommen, das sich in großen Mengen im Becken und den Wirbelknochen befindet. Wurden die Zellen entnommen, werden sie dem Empfänger in die Vene gespritzt, wo sie sich dann auf den Weg ins Knochenmark machen, um dort neue Blutzellen zu erschaffen. Betrachte man diesen Vorgang im Detail: Blutstammzellen können auf zwei verschiedene Weisen gewonnen werden. Anstelle eines operativem Eingriffs, bei dem früher Knochenmark mithilfe einer spritzenartigen Nadel aus den Knochen herausgesogen wurde, verwendet man heutzutage weit aus öfter die periphere Blutstammzellen-Gewinnung, genannt Stammzellapherese. Mithilfe des körpereigenen Hormons G-CSF (Granulozyten-Kolonie-Stimulierender Faktor) werden die Stammzellen angeregt, das Knochenmark zu verlassen und in das Blut überzugehen. Dasselbe Hormon wird auch bei der Bekämpfung von Krebszellen verwendet, da es außerdem die Produktion weißer Blutkörper anregen und ihre Wachstumsdauer verkürzen kann. Bei der Blutstammzellentransplantation wird zwischen allogenem, sprich der Spende durch eine andere Person, und dem autologem Weg, also einer Transfusion der eigenen Blutstammzellen, unterschieden. Der medizinische Eingriff, um Blutstammzellen auf allogene Weise zu gewinnen, wird Konditionierungstherapie genannt. Die allogene Transplantation findet meist bei Immunerkrankungen, wie zum Beispiel einer Reifestörung der Lymphozyten des Patienten, oder bei Krebserkrankungen statt. Jene Therapie besteht aus zwei Prozessen: In der ersten Phase wird der Empfänger einer Chemo- und/oder Strahlentherapie unterzogen. Die Intensität ist je nach gesundheitlichem Zustand und dem Alter geregelt. Das Ziel ist es Krebszellen oder Nicht-funktionierende Blutzellen zu vernichten. Durch die Therapie werden auch große Mengen an „gesunden“ Zellen geschädigt. Neben Erythrozyten betrifft es auch die Leukozyten. Dies sollte jedoch auf Dauer keine Probleme bereiten, da somit einerseits die Immunreaktion auf die empfangenen Zellen enorm geschwächt wird und andererseits die empfangenen Stammzellen neue Blutzellen produzieren werden. Auch hierbei kann es zu einer Immunreaktion kommen. Diese richtet sich jedoch gegen unseren Körper, da unsere neuen Immunzellen nicht unserem Gewebe entspringen würden, auch umgedrehte Abstoßungsreaktion genannt. Dies kann das Überleben des Patienten, ohne immunsuppressive Behandlung gefährden, es tritt jedoch seltener auf. Außerdem ist der Körper des Empfängers in den ersten zwei bis drei Wochen sehr schwach und anfällig für Infekte aufgrund des Mangels an Leukozyten. In der Regel beginnt die neue Blutzellengenese nach wenigen Wochen. Die autologe Option hingegen wird oft bei Krebserkrankungen verwendet. Das beste Beispiel ist Leukämie (Kapitel 2, Seite 17). Die Besonderheit hier ist, dass dem Patienten bereits vor der starken Chemotherapie Stammzellen entnommen werden, die das Knochenmark normalerweise nicht überstünden. Im Nachhinein werden dem Patienten seine eigenen Zellen gespritzt, die dann die Produktion von Blutzellen beginnen. Hier ist eine Immunreaktion unseres Körpers gegen die Zellen nicht möglich. Sind beide Optionen aufgrund jeglicher Probleme nicht durchführbar, so extrahiert man Stammzellen aus Nabelschnurblut. 9.5 Thema 3 9.5.1 Immunreaktion/Abstoßungsreaktion Eine Abstoßungsreaktion wird durch dasselbe Problem ausgelöst wie eine gewöhnliche Immunreaktion: Unser Immunsystem entdeckt körperfremde Zellen in uns. Der Unterschied ist, dass unser Körper nach einer erfolgreichen Transplantation nicht von einem Virus oder Bakterium befallen wird. Unser Immunsystem erkennt auf den eingepflanzten Zellen unbekannte Strukturen. Diese sind die bereits vorhin erwähnten Human-Leukozyt-Antigene. Jene Glykoproteine sind entscheidend für die Oberflächenstruktur unserer Zellen. Nur in äußerst seltensten Fällen tritt eine 100 prozentige Übereinstimmung jener Antigene zwischen dem Spender und dem Empfänger auf. Dies liegt daran dass jeweils 50% der Antigenmerkmale des Vaters und der Mutter vererbt werden. Deshalb empfehlen sie sich auch als beste Spender. Für die Abstoßungsreaktion sind unsere Leukozyten, weiße Blutkörper, verantwortlich. Die Abstoßungsreaktion kann, wie die Immunreaktion, in zwei verschiedene Weisen aufgeteilt werden: Das wäre die spezifische und unspezifische Abstoßungsreaktion. Die unspezifische Abwehr beginnt. Das bedeutet, dass antigenpräsentierende Zellen wie die Makrophagen oder dendritische Zellen, die körperfremden Strukturen auf neuen Zellen entdecken. Leukozyten „verschlingen“ und „verdauen“ diese anders strukturierten Zellen. Die Überreste, wie übrig gebliebene Proteine der antigenen Zellen, transportiert das Leukozyt nun an seine Zelloberfläche. Das ist einer der Möglichkeiten wie die spezifische 78 9.5 Thema 3 Abbildung 9.2: Anzahl der Stammzellgewinnung aus Knochenmark und aus peripherem Blut von 1998 bis 2010 Immunabwehr aktiviert werden kann. Es entsteht der MHC-2 Komplex. Jenen können die T-Helferzellen erkennen, indem sie die Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen „scannen“. Binden sie sich an diesem Komplex, lösen sie ein Signal aus, dass B-Lymphozyten, kurz B-Zellen, dazu anregt Antikörper gegen die Antigene zu produzieren. Es folgt die humorale Immunantwort, welche hier nicht weiter erklärt wird. Solch eine Immunreaktion kann zu jeder Zeit auftreten: Die hyperakute Abstoßung zeigt sich bereits Stunden nach der Transplantation. Der Grund sind zum Beispiel bereits im Körper befindliche Antikörper gegen das Spendergewebe. Umgangen wird dieser Notfall durch im Vorfeld mehrfach getätigte Kreuzproben des Blutes oder des Gewebes mit dem des Spenderorgans. Die akute Rejektion ist die häufigste Form der Abstoßung, sie beginnt frühestens vier bis fünf Tage nach der Transplantation und kann auch lange Zeit nach dem Eingriff eintreten, die Wahrscheinlichkeit der Rejektion nimmt allerdings mit der Zeit ab. Ursache für die Rejektion ist meist die unzureichende Unterdrückung der Immunabwehr durch Medikamente oder ein Infekt, der das Immunsystem aktiviert und dabei auf das „fremde“ Organ aufmerksam macht. Eine dauerhafte Schädigung des Organs lässt sich durch Änderung der Dosis bzw. der Medikamentkombination aber fast immer verhindern. Mögliche Zeichen einer akuten Abstoßung einer Spenderniere: • Schmerzen über dem Transplantat • Schwellung des Organs ggf. mit einem Fremdkörpergefühl • Verschlechterung des Allgemeinwohlseins; Fieber • Anstieg der Nierenwerte • Rückgang der Urinausscheidung • Erhöhung des Körpergewichtes 79 Kapitel 9 Organtransplantation (Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak) • Blutdruckanstieg Die wohl lästigste Abstoßung ist die chronische Abstoßung. Sie kann entweder erst Jahre nach der Operation oder unmittelbar nach der Transplantation beginnen, macht sich dann allerdings erst sehr viel später bemerkbar. Der Empfänger hat sich an das neue Fragment seines Körpers gewöhnt und erhält unerwartet, bei seiner nächsten Untersuchung, die Information, dass sein gespendetes Organ Probleme bereiten werde. Der Schaden des Organs wird in den meisten Fällen durch Gefäßprobleme hervorgerufen. Leukozyten scheinen trotz einer Immuntherapie einen Weg zu finden, das gespendete Gewebe zu zerstören. Möglicherweise erfolgt dies durch Anpassung an die Immunsuppressiva. Ausgehend davon, dass Leukozyten dazu im Stande wären, ergäbe sich unsere letzte Hypothese in Bezug auf das Funktionsversagen der Spenderorgane. Es scheint als würden sich Immunzellen an die Medikamente anpassen. Die reaktionshemmenden Präparate bekämpfen unser Immunsystem indem sie die Kommunikation der Zellen untereinander hemmen. Vielleicht sind Leukozyten im Stande über neue Rezeptor-Zytokin-Komplexe miteinander zu kommunizieren, wenn zum Beispiel die Informationsweitergabe über Interleukin-2 nicht mehr möglich wäre. Tatsache ist, dass unsere Immunzellen einen Weg finden. Sie durchdringen die Gefäße, beginnen jene anzugreifen und schädigen somit den Stoffwechsel zwischen den Organen und dem Körper des Spenders. Eine reine Erhöhung der medikamentösen Dosis wäre ein vollkommen falscher Anlauf. Die Menge an Medikamenten wird strengstens und immer wieder auf das Wohlbefinden des Patienten angepasst. Eine Überdosis würde zu einem extrem schwachen Immunsystem führen. Der Körper wird somit anfällig für Infekte und für entartete Zellen. Symptome für eine Immunreaktion unserer Körpers sind Fieber, Schmerzen im Bereich des Transplantats, Anschwellung des Transplantats und je nach der Spende organspezifische Indikatoren. Abbildung 9.3: Kurze Visualisierung des Abstoßungs- und Hemmungsvorgangs 9.5.2 Immunsuppressiva und ihre Nebenwirkungen Die zuvor erwähnten Abstoßungsreaktionen sollen durch immunsuppressiv wirkende Präparate verhindert werden. Diese Medikamente werden ebenso zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und Hyperallergien verwendet. Die Einnahme solcher Medikamente bedingt ständigen Kontakt zu einem Arzt um neu auftretende Beschwerden, wie sich häufende Infektionen, dem Mediziner schnellstmöglich mitzuteilen. Um die Funktion des Immunsystems modulieren zu können, ist es wichtig, an unterschiedlichen Stellen dieses Systems einzugreifen. Eine zu hohe Hemmung eines dieser Stellen führt zu einer Gefährdung des Patienten, da sich mit der Erhöhung der Dosis auch die Infektionsanfälligkeit und die Gefahr der Tumorbildung erhöht und vermehrt Nebenwirkungen auftreten können. Eine zu niedrige Dosis dagegen kann für das Transplantat gefährlich werden. Das ist der Grund, warum gerade am Anfang der Therapie meistens eine Therapie mit drei unterschiedlichen Medikamenten durchgeführt werden muss. Während einer Schwangerschaft können einige Immunsuppressiva nicht eingenommen werden, deshalb muss diese vorher mit dem Transplantationszentrum abgesprochen werden. Außerdem treten bei einigen Immunsuppressiva 80 9.5 Thema 3 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auf, jene Einnahme ist also auch nur nach Absprache mit dem Transplantationszentrum erlaubt. Die folgenden Medikamentenklassen werden in der Transplantationsmedizin bereits erfolgreich eingesetzt: • Calcineurininhibititor (9.5.2.1) • Zellteilungshemmer (9.5.2.2) • Cortisonpräparate (9.5.2.3) • Spezifische Antikörper (9.5.2.4) 9.5.2.1 Calcineurininhibitor Calcineurin ist ein Enzym, das bei der Aktivierung bestimmter Immunzellen eine Rolle spielt. Da durch die Hemmung des Enzyms die Signalwege in der Abwehrzelle unterbrochen werden, können wichtige Abwehrbotenstoffe nicht mehr ausgeschüttet werden (Blockade der Genexpression von Cytokinen). Dadurch wird die körpereigene Abwehr erfolgreich durch den Inhibitor geschwächt, wodurch bei einer Organtransplantation eine Abstoßungsreaktion vorgebeugt werden kann. Doch Nebenwirkungen sind nicht auszuschließen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Einnahme von Ciclosporin und Tacrolimus sind eine erhöhte Infektneigung, Blutdruckanstieg, verschlechterte Nierenfunktion und Anstieg des Kreatinins, Übelkeit, Erbrechen, Zahnfleischwucherungen (Gingivahyperplasie), Leberschädigungen und das hämolytisch-urämische Syndrom mit Blutbildveränderungen. Bereits eine geringe Abweichung der angestrebten Dosis kann den Therapieerfolg gefährden und Nebenwirkungen auslösen. Solche Medikamente werden auch als Medikamente mit kritischer Dosierung bezeichnet, sogenannte CriticalDose-Pharmaca. Calcineurininhibitoren gehören zur Basistherapie der Immunsuppression und werden auch bei Autoimmunkrankheiten und bestimmten Formen der rheumatischen Arthritis angewandt. 9.5.2.2 Zellteilungshemmer mTOR ist ein Protein, das in allen Säugetieren vorkommt. Die Aufgabe des Enzyms besteht darin, eine Phosphatgruppe zu anderen Proteinen hinzuzufügen und diese somit zu aktivieren. mTOR ist also Teil der Signaltransduktion im Körper und reguliert die Produktion von Proteinen und steuert so das Zellwachstum und den Zellzyklus. Bei der Immunsuppression von mTOR sind v.a. T-Zellen, Zellen von Blut- und Lymphgefäßen, glatte Muskelzellen und Tumorzellen betroffen. Das Immunsuppressivum Everolismus (Certican®) und Sirolismus (Rapamune ®) gehören zu den Zellteilungshemmern (Proliferationshemmer) und hemmen das Protein, verhindern also die Teilung und Vermehrung der für die Abstoßung verantwortlichen Immunzellen. Präparatspezifische Nebenwirkungen sind Darmbeschwerden und die Abnahme von Blutzellen. Darüber hinaus können mTOR-Inhibitoren für erhöhte Blutfettwerte und Wundheilungsstörungen verantwortlich sein. 9.5.2.3 Cortisonspräparate Corticosteroide werden oft in der ersten Zeit nach der Transplantation in recht hohen Dosierungen verabreicht, dies kann zum Teil zu heftigen Nebenwirkungen führen, weshalb in den Monaten nach dem Eingriff die Anfangsdosis schrittweise nach einem strengen Dosierungsschema reduziert wird. Cortison und Cortisol haben einen stark entzündungshemmenden Effekt und damit eine leicht immunsuppressive Wirkung. Es handelt sich hierbei um Hormone, die der Körper auch selber in den Nebennieren produziert, während der Therapie kommen auch künstliche, chemisch vergleichbare Wirkstoffe, z.B. Prednison und Prednisolon, zum Einsatz. Mögliche Nebenwirkungen sind Magenschmerzen und Magengeschwüre, bedingt durch die Überprodunktion von Magensäure (Cushing-Syndrom). Das Cushing- Syndrom wird durch den hohen Cortisolspiegel (Hyperkortisolismus) verursacht. Typische Symptome sind: Vollmondgesicht, Stiernacken, Akne, starke Gewichtszunahme, erhöhter Blutdruck, Diabetes, Abbau von Knochensubstanz (Osteoporose) und damit verstärkte Neigung zu Knochenbrüchen durch Knochenschwund sowie häufigere Stimmungsschwankungen. Cortisonspräparate werden zum Beispiel auch bei rheumatischen Erkrankungen, Bronchial- und Lungenkrankheiten und entzündlichen Hautkrankheiten verwendet. 81 Kapitel 9 Organtransplantation (Lea Birth, Swenja Geier und Oliver Nowak) 9.5.2.4 Antikörper In der modernen Transplantationsmedizin werden inzwischen teilweise spezifische Antikörper verwendet. Brasiliximab und Daclizumab blockieren gezielt die α-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors der T-Zellen und verhindert so das Andocken von Interleukin-2, das sonst zur Weiterleitung des Signals zur T-Zelle führen und eine Immunreaktion auslösen würde. Das Immunsystem wird also wirksam geschwächt. Antikörper werden kurzzeitig als initiale Induktionstherapie in der frühen Phase nach der Transplantation und zur Therapie einer akuten Abstoßungsreaktion verabreicht und sind gut verträglich. 9.5.2.5 Kombinationstherapie Wirksamkeit und langfristige Verträglichkeit der Immunsuppression lässt sich durch die Kombination der unterschiedlichen Arten der Immunsuppression deutlich verbessern. Das Risiko auf Nebenwirkungen kann reduziert werden. Die Zusammenstellung und Dosierung legen die Ärzte des Transplantationszentrums fest. In der Induktionsphase der Immunsuppression wird der Patient, zum Beispiel vor einer Lebendspende, auf das Transplantation vorbereitet. Wenn eine höhere Wahrscheinlichkeit der Abstoßung besteht, können spezifische Antikörper die Immunantwort unterdrücken, dies erhöht allerdings die Infektionsanfälligkeit sehr stark, weshalb die Entscheidung eines großen Erfahrungsschatzes von Seiten des Arztes bedarf. Die Intitialphase ist die Zeit in drei Monaten nach der Transplantation. Hier ist die Gefahr der Abstoßung am größten, weshalb die Dosis der Immunsuppression am stärksten ist. Die Zeit ab dem dritten Monat wird als Erhaltungsphase bezeichnet, die Gefahr der akuten Abstoßung verringert sich, die Dosis der Immunsuppressiva wird abgeschwächt. 9.5.2.6 Beispiel einer Immunsuppression im ersten Jahr nach einer Nierentransplantation • Standard – Corticosteroide; nach der Operation hoch dosiert, bei guter Nierenfunktion schrittweise Reduzierung ab der 3. Woche, nach dem 3. Monat eventuell keine Corticosteroide mehr nötig – Calcineurinhemmer; nach der Operation hoch dosiert, anschließend für die Dauermedikation angepasste Dosierung – Zellteilungshemmer; nach der Operation hoch dosiert, anschließend für die Dauermedikation angepasste Dosierung • Hochrisiko, akute Abstoßungsgefahr: – Standardtherapie; Antikörper Literatur [1] url: http://www.medical- tribune.de/medizin/fokus- medizin/artikeldetail/lungen- lebendtransplantation-seit-2012-auch-in-deutschland.html. [2] url: http://www.bgv-transplantation.de/lebendspende.html. [3] url: http : / / www . transplantation - verstehen . de / etappen / die - wartezeit / postmortale %20organspende.html?step=stage.1.3-postmortal_donation.3. [4] url: http://www.dso.de/organspende-und-transplantation/warteliste-und-vermittlung.html. [5] url: http://www.bgv-transplantation.de/wartezeit.html. [6] url: http://bethematch.org/for-patients-and-families/finding-a-donor/hla-matching/. [7] url: http://www.drze.de/im-blickpunkt/pid/module/hla-kompatibilitaet. [8] url: http://www.medical- tribune.de/medizin/fokus- medizin/artikeldetail/lungen- lebend%20transplantation-seit-2012-auch-in-deutschland.html. [9] url: http : / / www . transplantation - verstehen . de / etappen / die - ersten - monate / %20http : / / flexikon.doccheck.com/de/Kreuzprobe. [10] url: http://m.schuelerlexikon.de/bio_abi2011/Unspezifische_Immunreaktion.htm. [11] url: http://www.netdoktor.at/therapie/abstossungsreaktion-6678783. 82 Literatur [12] url: www.mpg.de. [13] url: http : / / flexikon . doccheck . com / de / Interleukin - 1 % 20http : / / de . wikipedia . org / wiki / Immunsuppressivum#Einzelnachweise. [14] url: http://www.bgv-transplantation.de/immunsuppressiva.html. [15] url: http://transplantation-cbf.charite.de/patienten/transplantation/abstossung/#c36343% 20http://www.netdoktor.at/therapie/abstossungsreaktion-6678783. [16] url: http://www.st-bernhard-%20hospital.de/fileadmin/daten/mandanten/sbk/PDF/Sonstiges/ Organspenderausweis_DSO.jpg. 83 10 Der schwarze Tod - Pest Felix Herter und Karl Zech Abbildung 10.1: Die Pest (Arnold Böcklin)[1] 85 Kapitel 10 Der schwarze Tod - Pest (Felix Herter und Karl Zech) Die Pest löschte bereits im Mittelalter große Teile Europas aus, und fordert bis zum heutigem Tage noch immer vereinzelt Tode, obwohl die medizinische Behandlung und somit die Überlebenschancen in den letzten Jahren stark verbessert haben. So kommt es zum Beispiel in Madagaskar jährlich zur Regenzeit zum Ausbruch der Pest, dies hält sich bis jetzt jedoch stark in Grenzen. Dieses Jahr jedoch verlief es nicht so harmlos, es starben bereits über 40 Menschen in 16 Bezirken und eine rapide Ausbreitung ist gut möglich. Das Auswärtige Amt warnt vor Reisen nach Madagaskar. Doch was ist die Pest eigentlich, wie vermehrt und breitet sie sich aus? 10.1 Allgemeines Die Pest ist eine stark ansteckende Infektionskrankheit, welche durch das Bakterium Yersinia pestis ausgelöst wird. Das Bakterium wurde nach Alexandre Yersin benannt, der es entdeckte. Er konnte auch erstmals nachweisen, dass die Pest von der Ratte übertragen wird. Später wurde entdeckt dass das Bakterium den Floh als Zwischenwirt nutzt. Yersinia pestis ist Ursache einer Blutvergiftung welche Leber und Nieren ausfallen lässt und erst Körperteile und dann den Menschen sterben lässt (siehe S. 5). Abbildung 10.2: Yersinia pestis [1] Yersinia pestis (Abbildung 10.2) ist ein ca. 1,3 Mikrometer langes unbewegliches Stäbchenbakterium der Gattung Yersinia. Es kann 3 DNA Plasmide besitzen, welche die Virulenzgene beinhalten, diese sind unabhängig von der chromosomalen DNA, können sich jedoch teilweise in jene einbauen. 10.2 Übertragung 10.2.1 Allgemeines Abbildung 10.3: Rattenfloh [2] Yersinia pestis kann durch einen Floh von einem infizierten Nagetier auf den Menschen übertragen werden. Meist handelt es sich um den Rattenfloh Xenopsylla cheopsis (Abbildung 10.3). Das Bakterium kann ebenfalls von Mensch zu Mensch via Tröpfcheninfektionen oder offene Wunden übertragen werden. Wenn ein Floh einen infizierten Nager beißt, nimmt er das Bakterium ungewollt in seinen Vormagen auf, wo es sich rapide extrazellulär vermehren kann. Beißt dieser Floh nun ein anders Säugetier, erbricht er eine große Menge an Bakterien in die nun offene Wunde seines Opfers. Die Rattenflöhe befallen zuerst die Ratten, was zu Epidemien innerhalb der Rattenkolonien führt und diese schnell sterben lässt. Sobald diese gestorben sind, beginnen die Flöhe auch andere Säuger wie zum Beispiel Menschen zu befallen. So kommt es erst nach ca. 20-28 Tagen nach der ersten Infektion einer Ratte zu den ersten Toten unter Menschen. 10.2.2 Ausbreitung und Vermehrung Einmal im Menschen angekommen, kann sich das Bakterium extrazellulär sowie intrazellulär ausbreiten. Das Bakterium kann sich schon in der Bisswunde und vor dem Eindringen in die Zellen vermehren. Bei 37 ◦C bildet es eine Kapsel, die es teilweise gegen eine Phagozytose schützt. Zur intrazellulären Vermehrung kommt es, wenn das Bakterium, ebenfalls bei 37 ◦CInvasionsproteine, genannt Yops, bildet. Die Yops werden mithilfe des TTSS, einem Injektionsapparat ähnlich einer Spritze, in die Phagozyten abgegeben. In der Fresszelle blockieren die Yops die Phagozytose und unterdrücken von Hormonen hervorgerufene Entzündungen. Daraufhin leiten die Yops die Apoptose ein, die Zelle stirbt. Das extrazellulär abgegebene V-Antigen (LcrV) unterdrückt ebenfalls eine Entzündungsreaktion und wirkt antiphagozytär, wie ist jedoch nicht bekannt. Durch die Zerstörung der Phagozyten und durch das Verhindern einer Entzündungsreaktion wird das Immunsystem massiv behindert. Die Yops binden auch an Wirtszellenrezeptoren und bringen somit Yersina pestis in die nächste Wirtszelle. Breitet diese sich nun aus, „stülpt” sie sich über das Bakterium und nimmt es somit in sein Inneres auf. Der Vorgang wird Zipper-Mechanismus genannt. Einmal in der Zelle kann sich Yersina pestis intrazellulär vermehren, so hat es guten Schutz innerhalb der Zelle. 86 10.3 Krankheitsverlauf/-bilder Im weiteren Verlauf der Krankheit ist eine Ausbreitung mithilfe des Blutkreislaufes möglich, hierdurch können auch entferntere Organe befallen werden. 10.2.3 Krankheitsentstehung Wenn bei der Infektion genügend Bakterien in den Körper kommen, sodass es das Immunsystem nicht gleich schafft alle zu vernichten, kommt es durch die schnelle Vermehrung bald zu einer sehr hohen Bakterienkonzentration im Körper. Wenn viele Bakterien im Körper sind, sterben auch dementsprechend viele ab, die beim Zerfall einen Stoff freisetzen, welcher den Körper vergiftet. Bei diesem Stoff handelt es sich um das W-Antigen, ein Endotoxin, welches Fiber und einen Septischen Schock hervorrufen kann. Es löst Entzündungen oder den Zelltod in Abwehrzellen aus, schwächt das Immunsystem und erleichtert somit die weitere Ausbreitung Yersinias. 10.3 Krankheitsverlauf/-bilder Pest tritt meist in den vier folgenden Formen auf. Bei einer Pandemie kommen alle Formen vor. Am häufigsten sind die Beulenpest und die Pestsepsis. 10.3.1 Beulenpest Die Beulenpest ist die direkte Folge auf einen Biss eines mit Yersinia pestis befallenen Flohs. Lymphknoten und –gefäße schwellen an und bilden Beulen an der Hautoberfläche, daher der Name (Abbildung 10.4a). Diese Beulen schmerzen stark und sind durch innere Blutungen blau bis schwarz gefärbt. Die Inkubationszeit liegt zwischen wenigen Stunden und sieben Tagen. Fieber Kopf- und Gliederschmerzen, Krankheitsgefühl und Benommenheit sind übliche Symptome. 10.3.2 Pestsepsis Es kommt zu einer Pestsepsis (Abbildung 10.4b), wenn die Bakterien in die Blutbahn eindringen, dies kann durch das innerliche Aufplatzen der Beulen oder durch eine direkte Infektion über eine offene Wunde geschehen. Bei der Pestsepsis handelt es auch heute noch um eine der gefährlicheren Formen der Pest. Dadurch dass der Erreger sich in der Blutbahn befindet, kann er sich problemlos im ganzen Körper verbreiten. Zu den Symptomen gehören Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost sowie Haut- und Organblutungen. Wenn eine Pestsepsis nicht schnell behandelt wird, führt sie fast immer zum Tod. 10.3.3 Lungenpest Die Lungenpest (Abbildung 10.4c) ist heute eher selten und noch nicht vollständig verstanden. Die Lungenpest kann nur unter besonderen Umständen zu einer Epidemie führen. Das liegt daran, dass man einem hustenden Infizierten nahe kommen muss und dass Lungenpestinfizierte innerhalb von 1-3 Tagen sterben. Hinzu kommt, dass der Bluthusten erst in einem recht spätem Stadium eintritt. Wenn die Lungenpest durch die Pestsepsis ausgelöst wird, spricht man von einer sekundären Lungenpest, von einer primären Lungenpest spricht man, wenn sie durch durch eine Tröpfcheninfektion entsteht. Es besteht eine ca. 95% Sterberate. (a) Beulenpest (b) Pestsepsis (c) Lungenpest Abbildung 10.4: Formen der Pest [1] 87 Kapitel 10 Der schwarze Tod - Pest (Felix Herter und Karl Zech) 10.3.4 Abortive Pest Die abortive Pest ist sehr harmlos da sie nur zu einer leichten Schwellung der Lymphknoten führt. Sie hat sogar einen großen Vorteil für den Erkrankten, da dieser Antikörper bildet, welche ihn immun gegen alle Arten der Pest machen. 10.4 Diagnostizierung Bei der Untersuchung eines Patienten der möglichweise mit Yersinia pestis infiziert ist, wurden bis 2003 die Erreger im Blut, den Beulen oder dem Auswurf bei der Lungenpest gesucht und, wenn vorhanden, nachgewiesen, dies dauerte jedoch 14 Tage. 2003 wurde ein Schnelltest erfunden, mit dem sich die Antikörper innerhalb von ca. 15 Minuten nachweisen lassen. 10.5 Behandlung Für eine erfolgreiche Behandlung ist eine schnell Diagnose von essenzieller Bedeutung. Eine genaue Diagnose wird erschwert, da die anfangs nur schwachen Symptome leicht mit anderen Krankheiten wie Hirnhaut- oder Blinddarmentzündungen verwechselst werden können. Für die Behandlung werden Antibiotika, wie Streptomycin und Chloramphenicol, sowie einige Kombinationen verwendet. Wenn die Diagnose und somit auch der Beginn der Behandlung schnell genug erfolgen, stehen die Chancen gut sich zu erholen. An neuen Methoden die Pest zu bekämpfen wird noch immer gearbeitet, so zum Beispiel an der Entwicklung von Antikörpern und anderen Stoffen zur Hemmung bakterieller Enzyme. Denn Antibiotikaresistenzen bei Pesterregern wurden bereits festgestellt. Diese im Plasmid vorhandenen Gene, die die Resistenzen bewirken, wurden von anderen Bakterien auf Yersinia pestis übertragen, denn sie sind nicht artspezifisch und austauschbar. 10.6 Impfung Es gibt Tot- sowie Lebendimpfstoffe gegen die Beulenpest, wobei eine Impfung mit einem Totimpfstoff zweimal im Abstand von ein bis vier Wochen erfolgen und alle sechs Monate erneuert werden muss. Nebenwirkungen bei einer Totimpfung sind nicht bekannt. Ein neu entwickelter Lebendimpfstoff, der oral verabreicht wird, enthält ein Yersinia pestis verwandtes Bakterium. Dieser machte 90% geimpfter Mäuse immun gegen Yersinia pestis. 10.7 Fazit Die Pest könnte für Teile der Menschheit immer noch eine große Gefahr darstellen, so fordert sie, obwohl sie mittlerweile recht gut behandelbar ist, noch immer Todesopfer. Im Großteil der Welt gilt sie als ausgestorben, doch sollte man sich in Acht nehmen, wenn man in tropische Regionen verreist. Bei einem Verdacht auf Pest ist es empfehlenswert sofort ein Krankenhaus aufzusuchen. Durch zukünftig, möglicherweise noch entstehende Antibiotikaresistenzen könnte sich die Gefährdung durch die Pest noch sehr verstärken und auf die gesamte Welt ausweiten. Literatur [1] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Pest. url: http://de.wikipedia.org/wiki/Pest (besucht am 07. 12. 2014). [2] url: http://www.yersiniapestis.info/infektionszyklus.html (besucht am 07. 12. 2014). [3] url: http://www.yersiniapestis.info/index.html (besucht am 07. 12. 2014). [4] url: http : / / www . auswaertiges - amt . de / DE / Laenderinformationen / 00 - SiHi / MadagaskarSicherheit.html (besucht am 07. 12. 2014). [5] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Yersinia pestis. url: http://de.wikipedia.org/wiki/Yersinia_ pestis#Virulenz (besucht am 07. 12. 2014). 88 Literatur [6] url: http://www.uni-tuebingen.de/landingpage/newsfullview-landingpage/article/bakteriumyersinia-pestis-zweifelsfr%20ei-als-erreger-des-schwarzen-todes-belegt.html (besucht am 07. 12. 2014). [7] url: http://www.onmeda.de/krankheiten/pest-symptome-lungenpest-1589-7.html (besucht am 07. 12. 2014). [8] url: http : / / www . wissenschaft - aktuell . de / artikel / Schluckimpfung _ gegen _ die _ Pest1771015585262.html (besucht am 07. 12. 2014). [9] url: http : / / www . medhost . de / impfungen / impfung - gegen - den - pesterreger . html (besucht am 07. 12. 2014). [10] url: http : / / www . spiegel . de / wissenschaft / mensch / wirkungslose - antibiotika - forscher fuerchten-resistente-pest-erreger%20-a-473043.html (besucht am 07. 12. 2014). 89 11 Antigenspezifische Immuntoleranz Eigen- und Fremdunterscheidung im Immunsystem Veronika Brudel 11.1 Definition und Entwicklung Als Immuntoleranz bezeichnet man eine ausbleibende bzw. stark verminderte Reaktionsfähigkeit eines Individuums des Immunsystems („Immunantwort”) gegenüber einem Antigen. Das Phänomen der Immuntoleranz erklärt, warum ein Individuum normalerweise keine Immunreaktion gegen sein eigenes antigenes Material zeigt, obwohl dieses für ein anderes Individuum immunogen sein kann. Eine Immuntoleranz besteht nur für spezifische Antigene. Von ihr wird die medikamentös herbeigerufene, allgemeine Immunsuppression abgegrenzt. Die Immuntoleranz ist keine angeborene Eigenschaft, sondern wird während der Lymphozytenentwicklung angeworben und ist unter der zentral erworbenen Immuntoleranz bekannt. Erstaunlicherweise sterben 95% aller dort gebildeten Zellen, bevor sie in der Lage sind, zu reifen und in die peripheren lymphatischen Organe auszuwandern. Diese Verschwendung geht auf das Konto von äußerst strengen Auslesekriterien, welche auf die sich entwickelnden T-Zellen im Thymus angewendet werden. So wird sichergestellt, dass nur T-Zellen mit potentiell nützlichen Rezeptoren überleben. Obwohl auch einige selbst-reagierende B-Zellen während ihrer Entwicklung durch Apoptose eliminiert werden, liegt der eigentliche Hauptmechanismus der Selbst-Toleranz doch in der Eliminierung von sich entwickelnden, selbst-reagierenden T-Zellen im Thymus, die im Laufe ihrer Entwicklung Antigenrezeptoren gegen Selbst-Strukturen (z.B. Histokompatibilitäts-Antigen) erhalten. Damit sind solche T-Zellen gemeint, deren Rezeptoren eine stark Affinität haben,an ein eigenes Peptid zu binden, das seinerseits an ein körpereigenes MHC-Molekül gebunden ist. Weil die meisten B-Zellen für ihre Antigen-Reaktion die Unterstützung von Helfer-T-Zellen benötigen, führt die Eliminierung von selbst-reagierenden T-Helfer-Zellen auch dazu, dass selbst-reagierende B-Zellen harmlos sind. Das Repertoire an T-Zellen entsteht also aus einer Kombination von positiven und negativen Auslese-Prozessen. [1, 2] Einige Antigene führen jedoch nur zur Inaktivierung (als klonale Anergie bezeichnet) autoreaktiver Bund T-Zellen. Wenn diese Mechanismen außerhalb der primären lymphatischen Organe auftreten, spricht man von peripher erzeugter Immuntoleranz. Die Immuntoleranz ist normalerweise auf körpereigene Epitope beschränkt, kann aber unter gewissen Umständen auch gegenüber Fremdepitopen erzeugt werden. Die Immuntoleranz ist eine wichtige Eigenschaft des Immunsystems, da sie die Ausbildung von Antikörpern gegenüber potenziellen Antigenen des eigenen Organismus und damit eine Autoaggression verhindert. Die Toleranz gegen „Selbst“ kann jedoch unter bestimmten Umständen zusammenbrechen, so dass es zu Autoimmunkrankheiten mit lebensbedrohlichen Konsequenzen kommen kann. Sie kann unter gewissen Umständen auch gegenüber „Fremd“-Epitopen erzeugt werden. Dies ist bei Organtransplantationen erwünscht und gilt als eine er großen therapeutischen Visionen. [2–4] Mikroben sind normalerweise immunogen, d.h. sie lösen bei Lymphozyten eine Aktivierung aus. Körpereigene Zellen sind entweder tolerogen (toleranzspezifisch) oder werden ignoriert [5]. Vor einigen Jahren wurde ein Zelltyp identifiziert, der eine wesentliche Rolle bei der Toleranz sowohl von körpereigenen als auch von Fremdstoffen spielt. Hierbei handelt es sich um die regulatorischen T-Zellen [6]. 91 Kapitel 11 Antigenspezifische Immuntoleranz (Veronika Brudel) 11.2 Zentrale Toleranz Die zentrale Toleranz findet während der Ontogenese, der Individualentwicklung, in den zentralen lymphatischen Organen statt. [2, 4] Hier kann nur die Selbsttoleranz entwickelt werden, d. h. die Fähigkeit der Immunsysteme höherer Organismen bezeichnet, körpereigene Stoffe als solche zu erkennen, um sie von abzuwehrenden körperfremden Stoffen zu unterscheiden. Um Krankheitserreger, wie Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten abwehren zu können, muss es einem Organismus möglich sein, sie eindeutig als fremd zu erkennen. Antigene, die als körpereigen identifiziert werden, werden hingegen vom Immunsystem toleriert. [2, 7, 8] Dabei unterscheidet man zwischen der positiven und negativen Selektion, wobei letztendlich nur 1 bis 2% aller T-Zellen, die im Thymus reifen, überleben. In dieser Phase wird die Selektion und Apoptose verwendet. [1, 9] Abbildung 11.1: Zentrale Toleranzmechanismen: Klonale Selektion von T-Zellen im Thymus und klonale Expansion bei Kontakt mit Fremdantigenen [9] 11.2.1 Positive Selektion T-Zellen, die während ihrer Entwicklung im Thymus Peptide im Komplex mit eigenen MHC-Molekülen erkennen, aber nicht stark binden, werden positiv ausgewählt. Diese bringen dem Körper einen Vorteil, der Rest der T-Zellen, der diese Selektionskriterium nicht erfüllt, d.h. entweder zu stark bindet oder MHC-Moleküle überhaupt nicht erkennt, stirbt schon während der Entwicklung durch Apoptose. Dabei müssen die so genannten doppelt positiven Lymphozyten (CD4+ CD8+ ) eine Reihe von „Tests“ durchlaufen. Hierbei bindet der T-Zell-Rezeptor (engl.: T cell receptor, TCR) an MHC-I- und MHC-II-Moleküle, die von den Thymus-Epithelzellen exprimiert werden und körpereigene Peptide tragen. Ist diese Bindung nicht möglich, ist also der TCR nicht in der Lage, MHC-Moleküle zu erkennen, bekommt die Zelle kein Überlebenssignal und geht in den apoptotischen Zelltod. Man spricht vom death by neglect, dem Tod durch Vernachlässigung. Die T-Zelle wird nicht positiv selektioniert. [1] 92 11.3 Periphere Toleranz Eigene Polysaccharide, Lipide und Nukleinsäuren sind T-unabhängige eigene Antigene, welche von TLymphozyten nicht erkannt werden. Daher müssen diese Antigene die Toleranz in B-Zellen induzieren, um die Produktion von Autoantikörpern zu verhindern. Trotz dieser positiven Auslese bleibt aber immer noch ein gewaltiges Problem ungelöst: Wenn sich entwickelnde T-Zellen körpereigene Peptide, die mit eigenen MHC-Molekülen assoziiert sind erkennen, im Thymus reifen und in das periphere lymphoide Gewebe auswandern würden, müssten sie im Körper eine Verwüstung ungeheuren Ausmaßes anrichten, weil im Körper immer wieder eigene Abfallprodukte durch MHC-Komplexe an die Oberfläche von Zellen transportiert werden. Um diese Katastrophe zu vermeiden, muss ein zweiter, negativer Auslese-Prozess im Thymus durchgeführt werden. [1] 11.2.2 Negative Selektion Wie die positive Auslese, so erfordert auch die negative Auslese die Interaktion eines T-Zell-Rezeptors mit einem geeigneten MHC-Molekül. Im Gegensatz zur positiven, die hauptsächlich an Epithelzellen des Thymus stattfindet, ereignet sich die negative Auslese besonders an der Oberfläche von anderen Zellen, wie z. Bsp, dendritischen Zellen oder Makrophagen. Dabei werden solche T-Zellen, die stark an Eigen-MHC-Moleküle mit präsentierenden Eigenpeptiden binden, eliminiert. Wenn unreife B-Lymphozyten im Knochenmark sehr stark mit Eigen interagieren, werden sie entweder abgetötet oder sie ändern ihre Rezeptorspezifität. Erst wenn die T-Zellen diese Selektionsschritte erfolgreich durchlaufen haben, werden sie als immun kompetente Zellen im Blut zirkulieren können und die sekundären Lymphorgane besiedeln [1]. Diese haben bewiesen, dass sie in der Lage sind, MHC zu erkennen (funktionstüchtig), aber auf der anderen Seite nicht durch MHC-Komplexe mit körpereigenen Peptiden aktiviert werden können, also nicht autoreaktiv sind. [7, 8] 11.3 Periphere Toleranz Da jedoch nicht alle körpereigenen Peptide – die Selbstantigene – im Thymus präsentiert werden, sondern in der Körperperipherie weitere Antigenepitope vorkommen, bemüht sich der Organismus um die periphere Toleranz. [7, 8] Die periphere Toleranz ist erst seit wenigen Jahren erforscht. Sie betrifft reife, ausdifferenzierte Lymphozyten, welche die zentralen lymphatischen Organe verlassen haben. Hier entwickelt sich eine klonale Anergie gegenüber dem Antigen. Auch die periphere Toleranz kann lebenslang anhalten, sofern das Antigen weiterhin in Kontakt mit dem Immunsystem steht. [4] Bei der peripheren Toleranz kann es jedoch auch zu Fremdtoleranz kommen. Körperfremde Antigene werden nicht im Thymus oder Knochenmark gebildet, daher kommen sie im Zuge der Ausbildung der zentralen Toleranz nicht vor. Dennoch werden manche körperfremde Antigene toleriert, sofern keine gleichzeitigen Aktivierungssignale des Immunsystems vorliegen, z. B. in den Schleimhäuten von Darm, Mund, der Lunge oder auf der Haut, wobei man dann auch von der oralen Toleranz spricht. In diesen Organen kommen besonders viele körperfremde Antigene vor und es kann dort auch eine Immunantwort erfolgen, jedoch werden pathogene Moleküle normalerweise toleriert, z. B. aus der Nahrung. Die Toleranzbildung erfolgt daher peripher. Die Nahrungsmitteltoleranz wird unter Beteiligung der M-Zellen im Darm vermittelt. Bei Allergien wird, obwohl antigenspezifische Immunzellen vorhanden sind, im Zuge einer Hyposensibilisierung eine periphere Fremdtoleranz induziert. [5] 11.3.1 Aufrechterhaltung Die periphere Toleranz wird hauptsächlich durch Anergie, Apoptose, und Suppression durch regulatorische T-Zellen aufrechterhalten. Wird einer T-Zelle ein Antigen ohne Co-Stimulation präsentiert, so geht diese T-Zelle in die Anergie, das heißt sie lebt zwar weiter, kann jedoch nicht mehr aktiviert werden, auch nicht durch spätere Antigenpräsentation durch eine APC (Antigenpräsentierende Zelle). Dies geschieht, wenn T-Zellen Antigene erkennen ohne Kostimulatoren (second signals), welche für eine volle T-Zell-Aktivierung vonnöten ist. 93 Kapitel 11 Antigenspezifische Immuntoleranz (Veronika Brudel) Abbildung 11.2: Induktion der Anergie durch fehlende (falsche) kostimulatorische Signale (periphere Toleranz) am Beispiel von B-Zellen. Als kostimulatorisches Signal braucht die B-Zelle den Kontakt zu einer T-Helferzelle (rechts). Diese bindet mit ihrem TCR an den MHC-II-Peptidkomplex. Darüber hinaus interagieren die beiden Lymphozyten über das Oberflächenproteinpaar CD40 und CD40Ligand. Fehlt der Kontakt (links), werden die B-Zellen anerg, obwohl das Antigen an den Antikörper bindet. [9] Naive T-Lymphozyten können nur aktiviert werden, wenn sie zwei Signale erhalten. Das 1. Signal ist stets antigeninduziert. Das 2. Signal wird durch einen Kostimulator vermittelt. Es gibt T-Lymphozyten die eigene Antigene erkennen können, sprich, das 1. Signal wird bei ihnen ausgelöst. Allerdings fehlt ihnen der Kostimulator, was normalerweise zu keiner Immunantwort führt. Wird einer T-Zelle ein Antigen fortwährend in hohen Konzentrationen präsentiert, stirbt diese T-Zelle in der Apoptose. Gleiches geschieht auch, wenn eine T-Zelle kurze Zeit nach einer Aktivierung erneut aktiviert wird. Bei CD4+ T-Zellen wird bei wiederholter Aktivierung durch eigene Antigene ein Rezeptor Fas (CD95) gebildet und dessen Ligand FasL. FasL bindet an Fas, was die Aktivierung von cytosolischen Enzymen bewirkt, die die Apoptose einleiten. Ein eigenes Antigen kann so handeln, weil es die betreffenden T-Lymphozyten ein Leben lang stimuliert. Mikroben würden den gleichen Effekt ausüben, wenn sie nur lange genug die Lymphozyten stimulieren könnten. Wenn gewisse T-Zellen auf eigenes Antigen stoßen, können sie sich in Suppressor oder regulatorische Zellen entwickeln, welche die Aktivierung anderer, möglicherweise schädlicher, T-Lymphozyten verhindern, die ebenfalls auf „Selbst“ reagieren. Auf dem Gebiet der Suppression wird noch geforscht. Bisher ist nur die Existenz einer CD25+ regulatorischen („self-reactive“) T-Zelle bekannt. Diese schüttet die Zytokine TGF-β und Interleukin-10 aus und hemmt damit andere T-Zellen in ihrer Umgebung. Zu dieser Hemmwirkung ist ebenfalls ein direkter zellulärer Kontakt nötig. Weiterhin wird die Existenz von zwei weiteren regulatorischen T-Zellen postuliert. Die TH 3-Zelle, die TGF-β sezerniert (aus schleust) und die TR 1-Zelle, die Interleukin-10 sezerniert. Regulatorische T-Zellen spielen eine große Rolle bei der Ausbildung der funktionellen Schranke des Immunsystems bei den sogenannten immun-privilegierten Organen, wie Auge, Hoden und dem Fötus während der Schwangerschaft. [7, 8] Reife B-Lymphozyten, die in peripheren lymphatischen Organen auf hohe Konzentration eigener Anti- 94 11.4 Fallunterscheidung zur Aktivierung der Toleranz gene stoßen, werden anergisch (inaktiv) und können nicht mehr auf Eigen reagieren. Eine Hypothese besagt, dass B-Lymphozyten, welche durch Antigene stimuliert werden, jedoch keine T-Helferzelle-Unterstützung kriegen, ebenfalls anergisch werden. Es sei denn, das Signal des Antigens sei stark genug. Anergische B-Zellen verlassen das Lymphfollikel und sterben aufgrund mangelnder Überlebensstimuli. T-Zellen sind empfindlicher gegenüber Toleranzinduktion als B-Zellen. [2, 5] 11.4 Fallunterscheidung zur Aktivierung der Toleranz Werden Antigene auf eine bestimmte Weise präsentiert, können sie entweder ein Tolerogen oder ein Immunogen werden. So kann zum Beispiel die gleiche chemische Verbindung sowohl ein Immunogen als auch ein Tolerogen repräsentieren, wobei es nur darauf ankommt, wie und wo es im Immunsystem präsentiert wird. Wird zum Beispiel ein Antigen T-Zellen präsentiert ohne einer vorherigen Kostimulation, so führt es zu einer Toleranz, bekannt unter der Anergie. Auch besteht diese Möglichkeit, wenn Antigene oral eingeführt werden, wobei eine intradermale oder einer subkutane Einführung in eine immunogene Reaktion führt. Zu einer Toleranz führen also hohe Dosen von Antigenen, langfristige Präsentation von Antigenen, orale oder intravenöse(in die Vene) Einführung, das Fehlen von Hilfsstoffen, die die Immunantwort von Antigenen verstärken, wenige Kostimulationen und die Präsentation von unreifen oder inaktiven Antigen-präsentierenden Zellen. 11.5 Immuntoleranz im Darm Toleranz gegenüber dem eigenen Organismus sowie gegen Nahrungsstoffe und harmlose Vertreter der Mikroflora ist ein unentbehrliches Charakteristikum jedes funktionstüchtigen Immunsystems. Bei Säugetieren wird die Immuntoleranz durch mehrere Mechanismen gesichert, unter anderem durch einen spezialisierten Typ von T-Zellen, welche eine hohe, beständige Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3, die T-Zellen bilden, aufweisen. Diese regulatorischen T-Zellen sind im Darmtrakt besonders wichtig. Die Gruppe um A. Izcue erforscht, welche Faktoren für die Aktivität der regulatorischen T-Zellen im Organismus zuständig sind. Das Gros des Darminhaltes besteht aus Bestandteilen der Nahrung und aus der harmlosen „Tischgemeinschaft“, der kommensalen mikrobiellen Flora, die beide toleriert werden müssen. Andernfalls droht eine Nahrungsmittelallergie oder eine chronische Darmentzündung. Da Toleranz gegen harmlose Antigene im Darm so wichtig ist, wird dort die Foxp3-Expression in denjenigen T-Zellen angeregt, die aus dem Thymus stammen und harmlose Antigene erkennen. Dadurch entstehen regulatorische T-Zellen, die gezielt eine Immunreaktion gegen den Darminhalt vermeiden. [6] Literatur [1] embryology.ch. Entwicklung der Immuntoleranz. url: http://www.embryology.ch/allemand/qblood/ erlangung03.html (besucht am 05. 12. 2014). [2] Emmrich. Immunantwort, Immunregulation und Immuntoleranz. Techn. Ber. Universitätsklinkium Leipzig, 2007. [3] Autorenkollektiv. Lexikon der Biologie. Spektrum Akademischer Verlag, 1999. url: http://www.spektrum. de/lexikon/biologie/immuntoleranz/33857 (besucht am 05. 12. 2014). [4] DocCheck Flexicon. Immuntoleranz. 2014. url: http://flexikon.doccheck.com/de/Immuntoleranz (besucht am 05. 12. 2014). [5] Judith A. Owen, Jenni Punt und Sharon A. Stranford. Kuby Immunology. 7. Aufl. Macmillan Higher Education, 2013. [6] Ana Izcue. Immuntoleranz im Darm. 2012. url: https://www.ie-freiburg.mpg.de/7598/research_ report_4733111?c=3988336 (besucht am 06. 12. 2014). [7] C Schütt und B Broeker. Grundwissen Immunologie. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. [8] Kenneth M. Murphy u. a. Janeway Immunobiology. Hrsg. von Kerstin Mahlke. 7. Aufl. Spektrum Akademischer Verlag, 2009. 95 Kapitel 11 Antigenspezifische Immuntoleranz (Veronika Brudel) [9] 96 Unbekannt. “Immuntoleranz”. In: Pharmazeutische Zeitung 42 (2011). 12 Autoimmunität und ihre Folgen Dilara Kaya 12.1 Was ist Autoimmunität? Normalerweise richtet sich das Immunsystem gegen körperfremde Antigene. Bekämpft es jedoch auf Grund eines Fehlers auch die körpereigenen Antigene und greift somit körpereigene Zellen an, kann es zu schweren Schädigungen kommen. Kommt es zu einer zu starken Autoimmunreaktion, führt dies zu Autoimmunerkrankungen. Dabei können bestimmte Gewebe (lokal) oder viele verschiedene Gewebe (systemisch) betroffen sein. Man geht davon aus, dass ungefähr 5% der Bevölkerung in den industrialisierten Ländern an Autoimmunerkrankungen leidet. 12.2 Entstehung In der Regel verhindern periphere und zentrale Toleranzmechanismen eine Autoimmunantwort. Ist nur ein Kontrollpunkt gestört kommt es in der Regel nicht zur Autoimmunität, es müssen mehrere Faktoren zusammen auftreten um autoimmune Prozesse auslösen zu können. Zu diesen Faktoren zählen Gendefekte, die zu einer Störung der Toleranzmechanismen führen, hormonelle Faktoren und äußere Umwelteinflüsse. 12.2.1 Genetische Prädisposition Durch Gendefekte können Menschen ein höheres Risiko besitzen Autoimmunerkrankungen zu entwickeln, sie müssen deshalb jedoch nicht an einer erkranken. In der Regel entsteht diese Prädisposition durch das Zusammenwirken verschiedener Gene, es gibt jedoch auch Einzelgendefekte, die zu Autoimmunität führen können. Die Vererbung erfolgt rezessiv und / oder X-Chromosomal. Dabei können sich die Gendefekte oder Überexpression auf die zentrale oder periphere Toleranz, oder aber auf andere am Immunsystem beteiligte Komponenten, wie „Cytokine, Proteine der Signaltransduktion, Komplementkomponenten, Komplementrezeptoren, Corezeptoeren, costimulierende Moleküle oder hemmende Regulatoren der Lymphozytenaktivierung“ [1, S. 171], auswirken. Zum Beispiel korrelieren bestimmte MHC-Allele der Klassen I und II mir einem erhöhten Risiko von Autoimmunerkrankungen. Dabei konnte man ein höheres Risiko bei bestimmten HLA-Typen nachweisen (siehe Tabelle 12.1) Es gibt jedoch auch Unterschiede bei den einzelnen HLA-Typen. So steigt das Risiko an Morbus Bechterew zu erkranken, wenn man das HLA-B27-Allel besitzt, jedoch nicht von allen seinen Varianten. So geht von der Allelvariante B*2705 ein erhöhtes Risiko aus, von B*2709 aber nicht. Bei B*2709 werden die körpereigenen Peptide auf normale Weise in das MHC-I-Molekül eingebaut, weshalb die zytotoxische T-Zellen nicht an sie binden. Die Allelvariante B*2705 unterscheidet sich jedoch in einer Aminosäure, wodurch das körpereigene Peptid anders eingebaut wird. Dieses Peptid wird durch diese abweichende Bindung von den zytotoxischen T-Zellen als fremd erkannt. Manche Kombinationen aus HLA- Allelen kommen häufiger vor, als es ihre Allelfrequenzen erwarten lassen, was als Kopplungsgleichgewicht bezeichnet wird. Dieses Phänomen ist zum Beispiel im Typ-1-Diabetes (IDDM) zu beobachten. Fast alle Patienten besitzen die Allele HLA-DR3 und/oder HLA-DR4. Neuere Studien weisen darauf hin, dass diese HLA-DR-Allele mit HLA-DQ-Allelen gekoppelt sind, die ein höheres Risiko an IDDM zu erkranken bewirken. Außerdem können B-Zellen durch somatische Hypermutation in den Keimzentren autoaggressiv werden. Normalerweise sterben diese sofort durch Apoptose, aber bei vielen Autoimmunerkrankungen führt eine angeborene Genmutation zu einem Fehler in der Apoptose, wodurch der Kontrollmechanismus versagt. 97 Kapitel 12 Autoimmunität und ihre Folgen (Dilara Kaya) Tabelle 12.1: Autoimmunerkrankungen und assoziierte HLA-Typen [1, S. 172] Autoimmunerkrankung Assoziierter HLA-Typ Rheumatoide Arthritis Hashimoto-Thyreoiditis Perniziöse Anämie Goodpasture-Syndrom Multiple Sklerose Basedow-Krankheit Myasthenia gravis Systemisches Lupus Erythematodes IDDM ( Typ-1-Diabetes) DR4 DR5 DR5 DR2 DR2 DR3 DR3 DR2/3 DR3 oder DR4 DR3 und DR4, bzw. die damit in Kopplungsgleichgewicht stehenden DQ-Typen B27 B27 Morbus Reiter Spondolytis ankylosans (Morbus Bechterew) 12.2.2 hormonelle Faktoren Auch Hormone können bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen. Insbesondere sind Sexualhormone von besonderer Wichtigkeit. „So konnten Östrogenrezeptoren in primären lymphatischen Organen und in Immunzellen nachgewiesen werden.“ [1, S. 172]. Dabei spielt der Östrogenrezeptor-α bei der Entwicklung im Thymus eine Rolle, während der Östrogenrezeptor-β bei der Regulation der B-Zellbildung im Knochenmark beteiligt ist. Dabei kann allgemein gesagt werden, dass Östrogen die Autoimmunantwort verstärkt, während Testosteron sie unterdrückt. So können eindeutig geschlechtsspezifische Anhäufungen von Autoimmunerkrankungen gezeigt werden. Ungefähr 65% der erkrankten Menschen sind Frauen im Fortpflanzungsfähigen Alter. Hormonelle Umstellungen, wie Schwangerschaft, Geburt, Menarche oder Menopause, können zu einer Verbesserung, Verschlechterung oder Induktion der Erkrankung führen. 12.2.3 Umweltfaktoren Auch Umwelteinflüsse sind bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beteiligt. Zu diesen Umweltfaktoren gehören zum Beispiel UV-Strahlung, Drogen, Toxine, Chemikalien und Infektionen. Dabei spielen vor allem Infektionen bei der Induktion einer Autoimmunerkrankungen eine große Rolle, denn diese rufen Entzündungsreaktionen hervor, bei denen nicht nur die normalen Lymphozyten aktiviert werden, sondern auch die autoreaktiven. Auch kann die Ausschüttung von Cytokinen durch dendritische Zellen (DC), Makrophagen und T-Helferzellen zu Autoaggression anregen. Es kann auch passieren, dass bei einer Infektion durch einen biochemischen Vorgang die körpereigenen Peptide so verändert wurden, dass sie nun als fremd erkannt werden. 12.2.3.1 Molekulare Mimikry Es gibt Krankheitserreger, deren Strukturen Gemeinsamkeiten mit körpereigenen Gewebeantigenen aufweisen (Beispiele siehe Tabelle 12.2). Dies nennt man Molekulare Mimikry. Durch solche Übereinstimmungen können die Krankheitserreger das Immunsystem für kurze Zeit täuschen. Da sie jedoch nicht vollständig mit den körpereigenen Strukturen übereinstimmen, wird eine Immunreaktion gegen sie eingeleitet, bei der Antikörper produziert werden. Sie sind jedoch nicht nur gegen die von den körpereigenen Strukturen abweichenden Teile gerichtet, sondern auch gegen körpereigene Strukturen. Es führt zu einer Kreuzreaktion, bei der Gewebeschäden auftreten. 12.2.3.2 Großflächige Nekrosen / Apoptose und die Toll-Hypothese Ist bei einer großflächigen Nekrose oder Apoptose das Phagocytensystem nicht in der Lage die Zellen schnell genug zu beseitigen, sei es durch verminderter Phagocytoseaktivität, Defekten im Komplementsystem, fehlender markierender Serumkomponenten oder anderen Faktoren, werden intrazelluläre Zellbestandteile, wie DNA, 98 12.2 Entstehung Abbildung 12.1: Molekulare Mimikry [1, S. 174] Tabelle 12.2: Beispiele für Molekulare Mimikry [2] Antigen des Erregers p24 des HIV-1 E1B des Adenovirus Typ 12 P3 des Masernvirus IE2 des Cytomegalovirus Klebsiella pneumoniae-Nitrogenase VP2 des Poliovirus E2 des Papillomavirus DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus Proteoglykan der Zellwand von Mycobacterium tuberculosis Gag-Protein p30 von Retroviren M-Protein von Streptococcus pyogenes Typ 1 DNA-Polymerase des EBV Streptokokken-M-Protein Glykoprotein des Tollwutvirus Homologes menschliches Protein konstante Region des IgG Alpha-Gliadin Corticotropin und basisches Myelinprotein HLA-DR-Moleküle HLA-B27-Moleküle Acetylcholinrezeptor Insulinrezeptor basisches Myelinprotein Hüllprotein des Knorpels DNA-Topoisomerase I Vimentin basisches Myelinprotein Myosin des Herzens Insulinrezeptor 99 Kapitel 12 Autoimmunität und ihre Folgen (Dilara Kaya) Chromatinproteine, und Ribonukleoproteine, freigesetzt. Sind latent autoreaktive Lymphocyten zu diesen Autoantigenen vorhanden, können sie durch Botenstoffe, die bei einer Infektion und Nekrose auftreten, aktiviert werden. Zusätzlich können diese intrazellulären Bestandteile an Toll-ähnliche-Rezeptoren (TLR) von antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie B-Lymphozyten, dendritische Zellen und Makrophagen binden. Diese erkennen sonst nur pathogentypische Molekülstrukturen, können aber auch an bestimmte intrazelluläre Bestandteile binden. So kommt zum Beispiel DNA mit unmethylierten CpG-Sequenzen vor allem in Bakterien vor, aber auch in apoptotischen Säugetierzellen. Diese DNA wird von TLR-9 erkannt. Kommt es nun zum Beispiel bei einer Infektion zu einer gehäuften Apoptose, wird diese DNA mit unmethylierten CpG-Sequenzen freigesetzt und von den TLR-9 der B-Zellen gebunden und die B-Zelle wird aktiviert. Weiterhin werden die intrazellulären Bestandteile von APC, die auch durch Bindung an TLR aktiviert werden, phagozytiert und den T-Helferzellen präsentiert. Sind nun autoreaktive T-Helferzellen vorhanden, erkennen diese den MHC-II/Peptid-Komplex und werden von Cytokinen und Costimulierung, die durch die Entzündungsreaktion vorhanden sind, aktiviert und bewirken die Produktion von Autoantikörpern mit Hilfe von autoreaktive B-Zellen. Diese autoreaktiven Lymphozyten konnten dem zentralen Toleranzmechanismus entwischen, da sie normalerweise nicht mit intrazellulären Bestandteilen in Kontakt kommen. Die vermutete Beteiligung von TLR an Autoimmunerkrankungen wird Toll-Hypothese genannt. 12.2.3.3 Superantigene „Superantigene sind Proteine, die eine Proteinkette von MHC-Klasse-II-Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen mit den V β-Elementen des T-Zell-Rezeptors (TCR) auf T-Zellen verbinden.“[1, S. 175] Da die Bindungsstelle außerhalb der Antigenbindungsstelle liegt, ist dieser Vorgang unabhängig von der Antigenspezifität der T-Zellen. Dabei binden die Superantigene nur an bestimmte V β-Subtypen, wodurch nicht alle T-Zellen aktiviert werden, sondern nur die, die entsprechende V β-Ketten besitzen. Der variable Teil des TCRs entsteht aus der Kombination von V-,D- und J-Elementen, was zu unterschiedlicher Antigenspezifität der T-Zellen mit gleichen V β-Genen führen kann. Bei dieser Bindung kommt es zu einer unkontrollierten Ausschüttung von Cytokinen, die zu einer Fehlregulation des Immunsystems führt. 12.2.3.4 Epitop-/Antigenerweiterung Bei Autoimmunerkrankungen sind Autoantigene dauerhaft präsent und führen zu einer chronischen Entzündung, durch die weitere Autoantigene freigesetzt werden. Dadurch kann sich die autoimmune Reaktion auf andere Epitope oder weitere Autoantigene ausweiten. (Als Beispiel siehe Unterabschnitt 12.5.2, Seite 104) 12.3 Autoimmunerkrankungen und ihre Einteilung Autoimmunerkrankungen werden in organspezifische und nichtorganspezifische, also systemische, Autoimmunerkrankungen eingeteilt. Bei organspezifischen Autoimmunerkrankungen werden Antikörper gegen Antigene gebildet, die nur in bestimmten Bereichen vorkommen, bei einer systemischen Autoimmunerkrankung kommen die Antigene, gegen die die Antikörper gebildet werden, in vielen verschiedenen Zelltypen vor. Häufig erkranken Patienten an mehreren Autoimmunerkrankungen aus dem gleichen Bereich. So können Patienten mit SLE zum Beispiel auch an rheumatoider Arthritis erkranken. Autoimmunerkrankungen gehören wie auch Allergien zu den Hypersensitivitätsreaktionen. Diese werden in die Typen I – IV unterteilt. Typ I ist für Hypersensitivitätsreaktion vom Soforttypen verantwortlich und nach derzeitigem Wissenstand nur an Allergien und nicht an Autoimmunerkrankungen beteiligt, deshalb wird nicht näher auf ihn eingegangen. Bei allen Typen sind sowohl autoreaktive B-Zellen, als auch autoreaktive T-Zellen am Mechanismus beteiligt, es dominiert jedoch immer eines von beiden. Außerdem sind die Einteilungen nicht fest, da häufig bei Autoimmunerkrankungen mehrere Mechanismen auftreten. 100 12.3 Autoimmunerkrankungen und ihre Einteilung Abbildung 12.2: Superantigene binden an die B-Zell-Rezeptoren (BCR)[3] 12.3.1 Mechanismus von Typ II Bei diesem Mechanismus sind IgG- oder IgM-Autoantikörper gegen körpereigene Strukturen vorhanden, die bei Einzelzellen ohne Zellkern (z.B. Erythrozyten und Thrombozyten), Einzelzellen mit Zellkern (z.B. neutrophile Granulozyten), Zellen im Gewebeverband, oder außerhalb der Zellen in der Matrix vorkommen. Wenn nun Autoantikörper an die Oberflächenstrukturen von Körperzellen binden, werden Komplementspaltprodukte wie C5a freigesetzt, die nun Leukozyten an und aktiviert sie, so dass sie Chemokine und Cytokine ausschütten, die das Gewebe schädigen. Nun können neutrophile Granulozyten und NK-Zellen an die IgG-Antikörper binden und die markierten Zellen schädigen. Auch autoreaktive zytotoxische T-Zellen sind bei diesem Mechanismus beteiligt. 12.3.2 Mechanismus von Typ III Die Hypersensibilitätsreaktion von Typ II und III ähneln sich sehr. Bei dieser Reaktion wir die Autoimmunantwort durch Immunkomplexe, also Antigen-Antikörper-Komplexe, ausgelöst. Dabei bindet ein Antikörper der Klasse IgG an lösliche Antigene wodurch das Komplementsystem aktiviert wird und welches das Antigen als fremd markiert. Normalerweise werden diese Immunkomplexe durch das Phagocytensystem entfernt. Kommen sie jedoch in großer Zahl vor, sei es durch Autoimmunerkrankungen oder chronischen Infektionen, ist das Phagocytensystem nicht mehr in der Lage alle Immunkomplexe zu beseitigen. Die Immunkomplexe lagern sich dann im Gewebe ab, wo sie das Komplementsystem aktivieren und Zellen des Immunsystems ( neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NKZellen) zur Ausschüttung von Enzymen und Sauerstoffradikalen animieren. Weitere Immunzellen werden durch Botenstoffe wie Chemokine angelockt. Mastzellen geben verschiedene Botenstoffe ab, aber auch autoreaktive T-Zellen sind an der Reaktion beteiligt. Es entstehen Gewebeschädigungen und eine chronische Entzündung. 12.3.3 Mechanismus von Typ IV Im Gegensatz zu Typ II und III dominieren hier autoreaktive T-Helfer-1-Zellen oder T-Helfer-17-Zellen und zytotoxische T-Zellen. 101 Kapitel 12 Autoimmunität und ihre Folgen (Dilara Kaya) So werden zum Beispiel beim insulinabhängigen Diabetes Typ I (IDDM) die insulinproduzierenden βZellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse von zytotoxischen T-Zellen zerstört, jedoch die anderen Zellen der Inseln verschont. Untersuchungen haben gezeigt, dass autoreaktive T-Helfer-1-Zellen autoreaktive B-Zellen aktivieren, die Antikörper gegen Bestandteile der β-Zellen, wie Insulin (IAA), Glutamat-Decarboxylase (GADA), Protein-Tyrosinphosphatase 2 (IA-2) und den Zinktransporter ZnT-8 herzustellen. Abbildung 12.3: Vergleich Hypersensitivitätsreaktionstypen [1, S. 178] 12.4 Behandlungsansätze für Autoimmunerkrankungen Idealerweise sollte bei einer Behandlung von Autoimmunerkrankungen nur die Autoimmunantwort reduziert werden und das restliche Immunsystem normal weiter funktionieren, allerdings ist dies schwer durchzuführen. Die derzeitigen Behandlungen von Autoimmunerkrankunge fallen in zwei Kategorien: „Allgemein wirkende Immunsuppressiva“ und „Zelltypspezifische Immunsuppressiva“ Bei den Allgemein wirkenden Immunsuppressiva werden allgemein Lymphozyten supprimieren, sie wirken Entzündungshemmend und reduzieren somit die Symptome des Patienten. Meistens reduzieren sie die Zellteilung oder töten Lymphozyten ab. Die Nebenwirkungen sind jedoch schwerwiegend, da das gesamte Immunsystem unterdrückt wird. So steigt die Gefahr für Infektionen und Krebs. Weiterhin kann es bei manchen Autoimmunerkrankungen helfen bestimmte Organe oder toxische Bestandteile zu entfernen. So kann es bei Patienten mit Myasthenia Gravis helfen den Thymus zu entfernen, da er oft Abnormalitäten ausweist. Oft gehen die Symptome dann zurück. 102 12.5 Systemisches Lupus Erythematodes Weiterhin können bei Autoimmunerkrankungen an denen Immunkomplexe beteiligt sind durch das Herausfiltern der Antikörper aus dem Blut wenigstens kurzzeitig das Gesundheitsbild verbessert werden. Viele Therapien zielen auch auf B- oder T-Zellen ab. Dies ist zum Beispiel sinnvoll, wenn Antikörper oder Immunkomplexe an der Entstehung der Autoimmunerkrankung beteiligt sind. Aber vor allem T-Zellen werden anvisiert, da diese entweder autoreaktive B-Zellen aktivieren, oder selbst autoreaktiv sind. Mittlerweile werden bestimmte T-Zelltypen benutzt. So versucht man die supprimierende Wirkung von regulatorischen T-Zellen ( zum Beispiel in dem man IL-10 benutzt) oder die unterdrückende Wirkung von Botenstoffen der T-H17-Zellen, wie IL-17, oder IL-23, nachzumachen. Eine weitere Möglichkeit ist die Unterbrechung der Entzündungsreaktion. So werden TNF-α-Blocker oder Antikörper gegen IL-6- und IL-15-Rezeptoren schon länger zur Behandlung benutzt. Experimentelle Behandlungen versuchen IL-1- und IL-2-Rezeptoren zu blockieren sowie IFNs. Auch die Medikamentenklasse der „Statine“ haben einen positiven Effekt. So reduzieren sie entzündungsfördernde Cytokine und reduzieren die Expression von Adhäsionsmolekülen. Das Blocken von Chemokinen oder Adhäsionsmolekülen ist eine weitere Möglichkeit Autoimmunerkrankungen zu behandeln. Ein Blocker ist zum Beispiel FTY720, dass analog zu S1P wirkt, welches bei der Migration von Lymphozyten ins Blut beteiligt ist. Dabei wirkt es als Rezeptor Antagonist und blockiert somit die Gabe von T-Zellen ins Blut. Dadurch wird die Anzahl um bis zu 85% reduziert. Es gibt Hinweise, dass es T-H1-Zellen und T-H17-Zellen blockiert und regulatorische T-Zellen fördert. T-Zellen müssen sowohl ein Antigen am TCR binden, als auch eine Costimulation erhalten um aktiviert zu werden. Werden die Rezeptoren für die Costimulation blockiert, können die möglicherweise autoaggressiven T-Zellen nicht aktiviert werden. So wurde ein Protein (Name: Abatacept) hergestellt, dass aus einer extrazellulären Domäne von CTLA-4 und dem konstanten Teil des humanen IgG1 Antikörpers besteht. Da CTLA-4 20mal stärker als CD28 an CD80/86 ( Rezeptor von APC) bindet, binden T-Zellen und APCs kaum noch, es gibt also keine costimulierenden Signale. Diese Methode wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis benutzt. Natürlich wäre die sinnvollste Behandlung eine Therapie bei der nur die autoaggressiven Zellen unterdrückt würden und das restliche Immunsystem normal weiterarbeitet. Am Besten könnte man Toleranz für das Autoantigen induzieren, wodurch die Krankheit sich zurückbilden würde. Dies ist bis jetzt aber noch nicht mal in den Fällen effektiv möglich, bei denen man das besagt Autoantigen identifiziert hat ( z.B. IDDM, MS) . So verschlimmerte sich die Krankheit sogar als das Tolerogen hinzugeführt wurde. Dennoch wurde glatiramer acetat (GA), ein polymer mit vier Aminosäuren, für die Behandlung von MS zugelassen. Es wurde nachgewiesen, dass es die Anzahl der regulatorischen T-Zellen erhöht und die Funktion der APC moduliert. Es ist das bis jetzt einzige zugelassene antigenspezifische Medikament. Es wird jedoch auch an einem Produkt geforscht, dass zu Toleranz gegenüber Proinsulin führen soll. BHT-3021 basiert dabei auf DNA und wäre nach der Zulassung das erste antigenbasierte Medikament für Diabetes Typ 1. 12.5 Systemisches Lupus Erythematodes Systemisches Lupus Erythematodes (SLE) ist eine systemische Autoimmunerkrankung. Sie tritt ungefähr zehnmal häufiger bei Frauen, als bei Männern auf und kann viele verschiedene Organe wie Niere, Haut, Gelenke, Lunge, Herz und Gehirn betreffen. 12.5.1 Symptome Die Symptome sind von Patient zu Patient unterschiedlich und auch nicht konstant. Fast jede Person mit SLE besitzt Gelenkschmerzen und Schwellungen, manche entwickeln sie rheumatoide Arthritis. Weiterhin gibt es den kutanen Lupus Erythematodes (CLE), wo nur die Haut betroffen ist. Weitere Symptome sind: • Fieber ohne Grund 103 Kapitel 12 Autoimmunität und ihre Folgen (Dilara Kaya) • allgemeines Unwohlsein • Haarausfall • Photosensitivität • Schmetterlingserythem (siehe Abbildung 12.4) • geschwollene Lymphknoten • wunder Mund • Schmerzen beim Atmen • Problem mit dem Nervensystem (z. B. Kopfschmerzen, Sehprobleme, Charakterveränderung,...) • Probleme mit dem Verdauungstrakt ( z.B. Bauchschmerzen, Übelkeit) • Herzrhythmusstörungen • Husten von Blut und schwerem Atmen Abbildung 12.4: Ausgeprägtes Schmetterlingserythem[4] Zur Erkennung von SLE wird meist ein ANA-Test gemacht. Ist dieser positiv, kann der Patient an SLE leiden. Diese Symptome kommen häufig in Schüben, die von äußeren Umwelteinflüssen ausgelöst werden. Bei SLE ist dies häufig Stress oder auch Sonnenlicht. 12.5.2 Entstehung SLE ist vor allem eine Hypersensibilitätsreaktion vom Typ III. Dabei findet man im Serum des Patienten verschieden IgG-Autoantikörper, die gegen körpereigene Antigene gerichtet sind. Diese sind meistens einzelund doppelsträngige DNA, Nukleotide, Histone, nicht zu den Histonen gehörende Kernproteine sowie Ribonukleoproteine, die durch Apoptose ins Blut gelangt sind. Da diese immer Vorhanden sind, entsteht eine andauernde Immunkomplexbildung, die, wegen herabgesetzter Phagocytosefähigkeit und einer durch einen Gendefekt bedingten Defizienz früher Komplementprodukte, nicht aus dem Blut entfernt werden kann. Diese Immunkomplexe lagern sich im Gewebe ab und verursachen Schäden. Zusätzlich sind autoreaktive T-Zellen, die autoreaktive B-Zellen aktivieren, an der Erkrankung beteiligt. Man geht davon aus, dass auch TLRs an SLE beteiligt sind, da dieser von Autoantikörpern gegenüber intrazellulären Bestandteilen dominiert wird. Auch findet eine Antigenerweiterung beim SLE statt. So binden zum Beispiel autoreaktive B-Zellen an doppelsträngige DNA, die jedoch in Komplexen mit anderen Proteinen, wie Chromatinbestandteile oder Histonen vorliegt. Wenn die B-Zelle nun diesen Komplex phagocytiert und die Peptide auf MHC-II-Molekülen präsentiert, sind es nicht nur Peptide der DNA, sondern auch der anderen Bestandteile, wie Histonproteine. Nun aktivieren T-Zellen, die zum Beispiel autoreaktiv gegen Histonproteine sind, sowohl die B-Zellen, die gegen DNA autoreaktiv sind, als auch die B-Zellen, die autoreaktiv auf Histonproteine reagieren. Nun werden Antikörper gegen Histone und DNA gebildet. Durch diese Antigenerweiterung wird die Krankheit mit der Zeit immer schlimmer. 12.5.3 Behandlung Es gibt verschiedene Medikamente gegen SLE. Im folgenden gehen wird auf einige eingegangen: 104 Literatur 12.5.3.1 Rituximab Rituximab ist ein Antikörper gegen das CD20 Protein von B-Zellen. Dabei verringert es die B-Zellpopulation durch Apoptose, Cytotoxizität und Kostimulation. Eine Studie mit 257 SLE-Patienten zeigte keinen signifikanten Unterschied zum Placeboeffekt. Jedoch wurden in Subgruppenanalysen verschiedener Ethnien eine starke Verbesserung durch Rituximab zeigen. Die größere Studie muss nicht richtig aufgebaut gewesen sein. 12.5.3.2 Belimumab Das Protein BlyS gehört zu den TNFs und blockiert die Apoptose von B-Zellen und stimuliert sie um zu Plasmazellen zu differenzieren. Belimumab ist ein IgG1γ, dass an BlyS bindet und es blockiert. Es wird zur Behandlung von SLE benutzt und ein positiver Effekt konnte nachgewiesen werden. Belimumab kann jedoch zu Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen und weiteren Nebeneffekten führen. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass die Anzahl der Nebeneffekt nicht sehr viel höher als in der Placebogruppe war. 12.5.3.3 Epratuzumab Epratuzumab ist ein IgG1-Antikörper, dass gegen das CD22 Molekül gerichtet ist. Dies ist ein BZellmembranprotein, dass den B-Zell-Rezeptorkomplex blockiert und dadurch zu einer frühen Apoptose führt. Bis jetzt ist es noch nicht zur Behandlung von SLE zugelassen, aber Studien haben gezeigt, dass die Krankheitsaktivität um mindestens 50% gesunken ist. Es gab nur leichte Nebenwirkungen wie Übelkeit, allgemeiner Schmerz, oder Infusionsreaktionen. Literatur [1] Lothar Rink, Andrea Kruse und Hajo Haase. Immunologie für Einsteiger. Spektrum Akademischer Verlag, 2012. [2] Paolo Sfriso u. a. “Infections and autoimmunity: the multifaceted relationship”. In: Journal of Leukocyte Biology 87.3 (März 2010), S. 385–395. url: http://www.jleukbio.org/content/87/3/385/F1.large. jpg. [3] Unbekannt. “Unbekannt”. In: Nature Reviews Immunology 6.6 (2006). url: http://www.nature.com/ nri/journal/v6/n6/images/nri1853-f2.jpg. [4] Kinderärztliche Praxis. Unbekannt. url: http://www.kinderaerztliche- praxis.de/uploads/tx_ zeitschriftenarchiv/rte/RTEmagicC_Horneff_Rheuma_03_thumbnail.jpg.jpg. [5] Judith A. Owen, Jenni Punt und Sharon A. Stranford. Kuby Immunology. 7. Aufl. Macmillan Higher Education, 2013. [6] ADAM. Systemic lupus erythematosus. url: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/ 000435.htm. [7] Ziv Rosman, Yehuda Shoenfeld und Gisele Zandman-Goddard. “Biologic therapy for autoimmune diseases: an update”. In: BMC Medicine 11.88 (2013). doi: 10.1186/1741-7015-11-88. [8] Andrea Kamphuis. Die Grundlagen: Autoimmunität, Teil 2. 2011. url: http://autoimmunbuch.de/?p= 539. [9] Daniela Blaßfeld. “Anti–CD22 – vermittelte Änderung der Expression von Adhäsionsmolekülen und des Migrationsverhaltens von B-Lymphozyten bei SLE-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden”. Diss. Berlin Charité, 2013. 105 13 Chronische Entzündungen Sophia Plaene 13.1 Entzündungsreaktion Eine Entzündung (Inflammation) ist eine Immunantwort des Körpers, die normalerweise auf eine örtliche Gewebeschädigung folgt (Abbildung 13.1). Zu den Ursachen zählen lebende Erreger, Viren, mechanische-, chemische-, thermische Einwirkungen und ionisierende Strahlen. Der Erreger-bedingten Entzündung (Infektion) steht die natürliche und erworbene Abwehr des Organismus entgegen. Typische Zeichen einer Entzündungsreaktion sind Rötung, Erwärmung, Schwellung, Schmerz und Funktionsstörung. Je nach Art der Flüssigkeit, welche im Gewebe zu finden ist, unterscheidet man zwischen seröser (eiweißreiches Exsudat), fibrinöser (Blutplasma) und eitriger Entzündung. Durch die Gewebeverletzung werden Blutgerinnungs- und andere Stoffe und die im Gewebe liegenden Makrophagen, Mastzellen und Dendritischen Zellen durch den Erreger aktiviert. Die Leukozyten phagocytieren die Erregerzellen und geben Botenstoffe ab. Für eine Entzündung typische Botenstoffe sind TNF-α, Interleukine (IL-1, IL-2, IL-8, IL-6, IL-12) und Histamin. Man kennt heute mehr als 100 Chemokine und Cytokine, die bei einem Entzündungsprozess eine Rolle spielen. Durch Botenstoffe erfolgt eine Gefäßerweiterung, die Gefäßpermeabilität wird erhöht und Zealladhäsionsmoleküle werden gebildet. Diese binden Neutrophile aus dem Blut und wandern in das betroffene Gewebe. Durch die gesteigerte Permeabilität sammeln sich dort auch Antikörper und Gewebeflüssigkeit. Die Neutrophile phagocytieren die Erreger und locken mithilfe von Botenstoffen Monocyten aus dem Blut an, welche sich im Gewebe zu Makrophagen differenzieren, und geben erregerschädigende Substanzen ab. Diese Substanzen können jedoch auch auf Körperzellen wirken, wodurch das Gewebe geschädigt wird. Makrophagen produzieren Botenstoffe zur stärkeren Gefäßerweiterung und präsentieren Epitope der phagocytierten Erreger mit Hilfe von MHC-Molekülen an deren Oberfläche. Dadurch werden die Lymphozyten aktiviert, die wiederum Botenstoffe abgeben und die Immunreaktion beschleunigen und spezifizieren. Makrophagen und Neutrophile entsorgen die Erreger-Antikörper Klumpen. Das Konglomerat besteht weiterhin aus toten Makrophagen und Mastzellen, verdauten Erregerresten, Gerinnungsstoffen und Flüssigkeit, hier Eiter. Abbildung 13.1: Beispielhafter Verlauf einer Entzündung [1] 107 Kapitel 13 Chronische Entzündungen (Sophia Plaene) 13.2 Primäre und sekundäre chronische Entzündungen Wenn die Entzündung über vier Wochen anhält, wird aus einer akuten eine chronische Entzündung. Man spricht von einer sekundären chronischen Entzündung. Dies geschieht, wenn das Immunsystem es nicht schafft, die Noxe zu eliminieren. Die eitrige Entzündung neigt am stärksten zur Chronifizierung. Oft wird diese durch nicht phagozytierbares Material hervorgerufen, wie z.B. Fremdmaterial. Exsudatflüssigkeit ist nicht charakteristisch für die chronische Entzündung. Im Gegensatz zur sekundären steht die primäre chronische Entzündung, deren Ablauf langsamer und schleichender ist, da sie nicht aus einer akuten Entzündung hervorgeht. Tabelle 13.1 zeigt Beispiele für die primär chronische Entzündung. Tabelle 13.1: Beispiele für primär chronische Entzündungen Ursache der Entzündung Beispiele Infektiöse Agenzien, die nicht phagozytiert und abgebaut werden können Endogene Materialien Tuberkulose, Lepra, Brucellose, virale Infektionen Exogene Materialien Einige Autoimmunerkrankungen Nicht organspezifische Autoimmunkrankheiten Überempfindlichkeitsreaktionen Krankheiten unbekannter Ätiologie Primär-granulomatöse Erkrankungen Chronische Transplantatabstoßung nekrotisches Fettgewebe, Knochen-, HarnsäureKristalle Silica, Asbestfasern, Nahtmaterial, implantierten Prothesen Hashimoto Thyreoiditis, perniziöse Anämie z.B. rheumatoide Arthritis Nickelallergie z.B. Colitis ulcerosa z.B. Morbus Crohn, Sarkoidose z.B. Z.n. Herztransplantation Aus den Ursachen kann man entnehmen, dass eine (primäre) chronische Entzündung oft durch körpereigene Reize hervorgerufen wird, sowie durch Allergene. Im ersteren Fall geht die immunologische Toleranz gegenüber körpereigenen Zellen verloren und sie werden vom Immunsystem bekämpft. Chronische Entzündungen können aber auch eine Ursache für weitere Krankheiten sein. Abbildung 13.2: Entzündungen als „Hot Spot” für chronisch-degenerative Krankheiten [2] 13.3 Der Tumornekrosefaktor (TNF) – Ein Schlüsselzytokin in der Entzündung „Bei einigen Autoimmunerkrankungen lassen sich signifikant erhöhte TNF-Konzentrationen im Gewebe nachweisen. Neben der Initiation einer Vielzahl verschiedener inflammatorischer Zytokine findet man bei bestimmten Erkrankungen weitere Effekte, die auf TNF zurückzuführen sind. Bei rheumatoider Arthritis führt TNF zu einem Abbau der Knochen-Matrix und einer vermehrten Osteoklastogenese.Die Bildung von Granulomen bei Morbus Crohn wird ebenfalls durch TNF gefördert. 108 13.4 Therapie – monoklonare Antikörper Der ausgeprägte entzündungshemmende Effekt, den man beim Einsatz von TNF-Blockern beobachtet, bestätigt die Schlüsselposition des TNF für die chronische Entzündung bei diesen Erkrankungen.“ [3] TNF kann von den Leukozyten Granulozyten, Monozyten, Makrophagen und T-Zellen produziert werden. Nachdem z.B ein Makrophage das Pathogen durch dessen PAMPs als solches erkennt und phagocytiert, wird gleichzeitig das Signal zur TNF Ausschüttung ausgelöst. TNF wird auf der Zellmembran exprimiert. Membrangebundenes TNF wird als tmTNF bezeichnet. Enzyme wie TACE (TNF-α converting enzyme) spalten den extrazellulären Teil ab. Das lösliche STNF wird in den Extrazellulärraum abgegeben und gelangt z.B zu einer Körperzelle. Die meisten Körperzellen besitzen TNF-Rezeptoren. Diese werden durch einen passenden Liganden aktionsfähig. Die Ligand-Rezeptorformation aktiviert in der Körperzelle einen Proteinkomplex NF-κB. NF-κB wandert nun in den Zellkern und veranlasst die Transkription von Genen, die eine große Anzahl an Cytokinen (Interleukine, Interferone) und Adhäsionsmolekülen codieren. Diese stoßen eine Vielzahl von proinflammatorischen Prozessen in der Zelle und deren Umgebung an, sodass die Entzündung zu entstehen beginnt. Falls der Signalweg von NF-κB gehemmt ist, z.B. wenn die Erreger bereits in die Zelle eingedrungen sind, wird die ganze Ligand-Rezeptorformation durch Endozytose in die Körperzelle geschleust und setzt Cytochrom C aus den Mitochondrien frei, was zur Apoptose führt. • Das Cytokin TNF erhöht an der Entzündungsstelle nach etwa einer halben Stunde die Gefäßpermeabilität und verstärkt den Vorgang kleiner lokaler Gefäßverschlüsse, sodass sich Krankheitserreger nicht über das Blut ausbreiten können • Leberzellen produzieren durch den Einfluss von TNF Akute-Phase-Proteine (C-Reaktives Protein, Serumamyloid A), sie aktivieren das Komplementsystem und unterstützen die Opsonisierung der Erreger • TNF wirkt auf den Hypothalamus, welcher eine Erhöhung der Körpertemperatur veranlasst (Fieber) • Dendritische Zellen wandern durch TNF zu den Lymphknoten und leiten so die adaptive Immunantwort ein Wenn das infizierte bzw. geschädigte Gewebe erfolgreich abgebaut wurde, bewirken einige im Rahmen der Entzündung entstandenen Cytokine durch negative Rückkopplung eine Verminderung der TNF-Produktion. Spezielle Proteine spalten den extrazellulären Anteil von TNF-Rezeptoren ab. TNF kann an der Zelle somit nicht mehr wirken. Zudem fangen die gelösten TNF-Rezeptoren das noch freie TNF ab und neutralisieren es somit. Wenn diese pro-und antiinflammatorischen Faktoren aus dem Gleichgewicht raten, kann es zu einer chronischen Entzündung kommen. Man vermutet bei einigen chronisch entzündlichen Krankheiten, dass es eine T-Zell-Subpopulation gibt, die die Entzündung unterhält. Sie sondern proinflammatorische Botenstoffe ab, sodass die TNF- Konzentration im Gewebe langanhaltend erhöht ist. 13.4 Therapie – monoklonare Antikörper TNF-Blocker werden z.B. zur Behandlung von Morbus Crohn und Rheumatoider Arthritis eingesetzt. Eine Variante ist Infliximab. Es wurde 1989 in der New York University of Medicine entwickelt und ist ein monoklonaler Antikörper. Diese stammen aus hybriden genetisch identischen Zellen, die aus der Verschmelzung von Antikörper-produzierenden B-Zellen (Plasmazellen) mit Plasmazellen aus einer Myelom-Zelllinie, eine entartete Form, die man bei der Krebserkrankung des Knochenmarks vorfindet, entstehen. Bei Infliximab ist der variable Teil des Antikörpers aus Mausprotein (chimär). Der Antikörper wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Folgeinfusionen müssen nach 2-8 Wochen erfolgen. Die Antikörper binden an lösliche und membranständige TNF-Moleküle und machen sie somit unwirksam. Eine weitere TNF-gesteuerte Freisetzung von proinflammatorischen Botenstoffen wird verhindert. Ist eine Behandlung mit Infliximab nicht erfolgreich, kann man z.B. Vedolizumab einsetzen, bei dem nur die Antigenbindungsstelle aus Mausprotein ist. Es ist ein Integrin-Blocker. Integrin ist ein Adhäsionsmolekül auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten. Sie können sich durch die Blockierung nicht mehr an die Andockstellen binden und nicht ins Gewebe einwandern. Eine weitere Entzündung wird unterdrückt. Vedolizumab ist darmspezifisch und kommt bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zum Einsatz. Dies sind nur zwei genannte Beispiele aus dem Einsatz monoklonaler Antikörper. Sie bergen jedoch auch viele Risiken und Nebenwirkungen. Das Immunsystem ist so komplex, dass sich immer neue Möglichkeiten zum Therapieansatz ergeben. Diese werden ständig erforscht. 109 Kapitel 13 Chronische Entzündungen (Sophia Plaene) Literatur [1] url: http://1.bp.blogspot.com/- O7izuqpZsxE/UKjiO9HtDoI/AAAAAAAAAEs/bne58nDqGGI/s1600/ port.jpg. [2] Michaele Döll. Entzündungen - die heimlichen Killer. Herbig Verlag, 2005. [3] Autorenkollektiv. Chronische Entzündung. AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG. url: http://www. chronisch-entzuendliche-erkrankungen.de/chronische-entzuendung/. [4] Karl Daumer. Genetik. bsv Biologie, 1994. [5] Reiner Kleinert, Wolfgang Ruppert und Franz X. Straitl. Immunität, Sexualität, Blutkreislauf. Mentor Abitur Hilfe. 2000. [6] url: http://www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu/mam/content/b_immunologie_der_entz__ndung. pdf. [7] url: http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=36152. [8] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Entzündung. url: http://de.wikipedia.org/wiki/Entz%C3%83% C2%BCndung. [9] url: http://www.fitforaging.de/index.php?id=71. [10] url: http://www.inflammatio.de/fachbeitraege/chronische-entzuendungen.html. [11] url: http : / / www . imd - berlin . de / diagnostikinformationen / individuelle - genetische entzuendungsneigung-zytokine.html. [12] url: https://www.youtube.com/watch?v=oVKYuK_Z0QM. [13] url: http : / / www . focus . de / gesundheit / ratgeber / immunsystem / tid - 32638 / alles - ueber entzuendungen-wenn-der-eigene-koerper-krieg-fuehrt_aid_1057885.html. [14] url: http : / / www . uniklinikum - saarland . de / fileadmin / UKS / Einrichtungen / Kliniken _ und _ Institute/Pathologie/Neuropathologie/Lehre/hofeap.pdf. [15] url: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery/?term=inflammation. [16] url: http://www.medizinfo.de/urologie/harnwegsinfektionen/entzuendung.shtml. [17] url: http://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/gelenkschmerzen/rheuma/tid- 20101/rheumafakten-eigentor-des-immunsystems_aid_560319.html. [18] url: http://eliph.klinikum.uni-heidelberg.de/texte_a/35/222-chronische-entzuendung. [19] url: http://de.wikipedia.org/wiki/Autoimmunerkrankung. [20] url: http://www.uni-kiel.de/immunologie/ag/sadam/Vorlesung/PhysiologieTeil1.pdf. [21] url: http://www.nwzg.de/Chronische-Entzuendungen-im-Koerper_NWzG35.php. [22] url: http://de.wikipedia.org/wiki/Interleukine. [23] url: http://www.pathologie-online.de/allgemeine-pathologie/6-2/. [24] url: http : / / www . diss . fu - berlin . de / diss / servlets / MCRFileNodeServlet / FUDISS _ derivate _ 000000001340/1_Einleitung.pdf;jsessionid=7E467BC76AFD33B0E2994E8EC6C514A1?hosts=. [25] url: http://www.spektrum.de/news/kampf-den-chronischen-entzuendungen/581276?wo=1. [26] url: http : / / www . spektrum . de / news / forscher - finden - moegliche - verbindung - zwischen entzuendungen-und-krebs/755995. [27] url: http://www.aerzteblatt.de/archiv/50481/Onkologie-Wie-chronische-Entzuendungen-zuKrebserkrankungen-fuehren. [28] url: http://www.krebsinformationsdienst.de/grundlagen/krebsentstehung.php#inhalt21. [29] Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Infliximab. url: http://de.wikipedia.org/wiki/Infliximab. [30] url: http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=7426. [31] url: https://www.rheuma-online.de/medikamente/etanercept-enbrel/info/was-unterscheidetetanercept-von-anderen-tnf-alpha-blockern-und-anderen-biologischen-medikamenten.html. [32] 110 Wikipedia - Die freie Enzyklopädie. Vedolizumab. url: http://de.wikipedia.org/wiki/Vedolizumab.
