1 Immunabwehr Folie 2 Immunsystem ist das Abwehrsystem des

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Immunabwehr
Folie 2 Immunsystem ist das Abwehrsystem des Körpers gegen infektiöse Organismen. Die Rolle
des Immunsystems ist die Eigene und fremde Moleküle (Zelle) sich unterscheiden, schützen den
Körper vor Krankheiten durch die Erkennung und Tötung die Krankheitserreger und
Tumorzellen. Immunsystem kann eine Vielzahl von Agenten von Viren über parasitische
Würmer erkennen und es muss diese von den eigenen Zellen und Geweben eines Organismus
unterscheiden um richtig zu funktionieren.
Folie 3 Komponenten des Immunsystems. (1) Primäre lymphatische Organe: Die zentralen
oder primären lymphatischen Organen erzeugen Lymphozyten aus unreifen Progenitorzellen.
Die Thymusdrüse und das Knochenmark bilden die primären lymphatischen Gewebe welche in
der Produktion und frühen Selektion von Lymphozyten beteiligt sind.
(2) sekundären lymphatischen Organen: sekundäre oder periphere lymphatischen Organe
erhalten reifen, naiven Lymphozyten und lösen eine adaptive Immunantwort aus. Die
peripheren lymphatischen Organe sind die Orte der durch Antigen induzierte LymphozytenAktivierung. Die Aktivierung führt zu einer klonalen Expansion und Affinitätsreifung von
Lymphozyten. Reife Lymphozyten zirkulieren mit dem Blut durch die peripheren lymphatischen
Organe, bis sie ihr spezifisches Antigen begegnen. Sekundäre lymphatischen Gewebe bieten die
Umgebung für die fremden oder veränderten Moleküle (Antigene) mit den Lymphozyten zu
interagieren. Es handelt sich hierbei um die Lymphknoten und der Lymphfollikel in Tonsillen,
Peyer-Plaques, Milz, Polypen, Haut, etc., die mit der Schleimhaut-assoziierten lymphatischen
Gewebe verbunden sind.
Das angeborene Immunsystem umfasst die Zellen und Mechanismen, die den Wirt vor einer
Infektion durch eine nicht spezifische Weise schützen. Das heißt, die Zellen des angeborenen
Immunsystems erkennen den Krankheitserreger und reagieren in einer allgemeinen Weise. Es
bietet aber im Gegensatz zum adaptiven Immunsystem keine dauerhafteren Immunität dem
Wirt. Angeborenes Immunsystem liefert eine sofortige Abwehr gegen Infektionen es wurde in
allen Klassen von Pflanzen und Tieren gefunden.
Das adaptive Immunsystem besteht aus hochspezialisierten, systemische Zelle und Prozesse,
die die pathogenische Veränderungen verhindern oder beseitigen. Das adaptive oder
„spezifische“ Immunsystem wurde vermutlich in den ersten Kieferwirbeltieren entstanden, es
wurde aus der "unspezifischen" und evolutionär älteren angeborenen Immunsystems
ausentwickelt. Die adaptive Immunantwort bietet dem Immunsystem der Wirbeltieren die
Fähigkeit auf bestimmten Krankheitserreger (die Immunität erzeugen) zu erkennen und zu
erinnern, und jedes Mal, wenn der Erreger auftritt, eine stärkere Antwort zu geben. Es ist die
sogenannte adaptive Immunität, da das System bereitet sich auf die zukünftige
Herausforderungen auch vor.
Das Komplement-System hilft, oder "ergänzt" die Entfernungsfähigkeit der Krankheitserreger
von Antikörpern und Macrophagen. Es bezeichnet ein Teil des angeborenen Immunsystems, da
es nicht anpassungsfähig und verändert während der Lebenszeit einer Person nicht. Es kann
jedoch durch das adaptive Immunsystem auch aktiviert werden.
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Folie 4 Die Erkrankungen des Immunsystems sind sehr vielfältig, sie können den ganzen Körper
betreffen oder nur lokalisiert auftreten. Die Symptome der Immunkrankheit hängen jedes Mal
von den betroffene Teilen des Körpers, die durch das Immunsystem angegriffen sind.
In einigen Fällen das Immunsystem überreagiert auf die fremden Antigene (Allergene, wie
Pollen, usw.), aber in vielen Fällen greift es gegen der eigene Zelle des Körpers an
(Autoimmunität). Klassifizierung basiert auf den Folgenden: (1) Beteiligte(n) Komponente des
Immunsystems, (2) die Antwort systemisch oder lokalisiert, (3) Unter- oder Überaktivierung, (4)
angeborene oder erworbene Teilen. Typen: (1) Immundefekte, (2) Autoimmunerkrankungen,
(3) Allergien, (4) malignen Erkrankungen des Immunsystems.
Folie 5 Überempfindlichkeit bezieht sich auf übermäßige, unerwünschte Reaktionen, die das
normale Immunsystem produziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können in vier Arten
eingeteilt werden: Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV, auf die Mechanismen und die Reaktionszeit
basierend.
Folie 6 Typ I Hypersensibilität wird auch als unmittelbare oder anaphylaktischen
Überempfindlichkeit bekannt. Die Reaktion kann es sich um Haut (Urtikaria und Ekzem), Augen
(Konjunktivitis), Nasopharynx (Rhinorrhoe, Rhinitis), bronchopulmonale Gewebe (Asthma) und
Magen-Darm-Trakt (Gastroenteritis) auftreten. Die Reaktion zeigen eine Reihe von Symptomen
von kleiner Unannehmlichkeit zum Tod. Die Reaktion dauert ab dem Zeitpunkt der Exposition in
der Regel für 15 oder 30 Minuten lang, manchmal aber für Stundenlang (10-12 Stunden).
Sofortige Überempfindlichkeit wird durch IgE-vermittelt. Der primär zellulär Bestandteile des
Prozess in diesem Fall die Mastzellen oder Basophilen sind. Die Reaktion wird verstärkt und /
oder modifiziert durch Thrombozyten, Neutrophilen und Eosinophilen. Die Biopsie vom Ort der
Reaktion beweist vor allem die Mastzellen und Eosinophilen aktiv sind und IgE gegen Antigene
(Allergene)produziert wird. Der genaue Mechanismus um warum einige Pazienten besser für
Typ-I Hypersensybilität anfällig sind noch unklar ist. Es ist aber bekannt, dass diese Menschen
mehr TH2 als TH1 Zelle produzieren, so der Gleichgewicht zwischen TH1 und TH2 Zelle (welche
die sogenannte Helperzelle von T Zellen sind) zerstört und die Th2 Zelle Interleukine wie IL-4,
IL-5 und IL-13 sekretieren. Diese Interleukine werden danach B-Zelle aktivieren, und ihre IgE
Produktion erhöht. IgE hat eine sehr hohe Affinität für die Rezeptore (Fcε; CD23) auf Mastzellen
und Basophilen. Eine wiedermalige Exposition gegenüber dem gleichen Allergen kreuzverbindet
die IgE gebundene Zelle und löst die Freisetzung von Histamine und Leukotrene aus. Die
sofortige Symptomen der Allergiereaktion sind die verengung der Atemwege, Juckreiz,
Vasodilatation oder ein lebensbedrohliches Zustand wie Schock.
Die Reaktionen, die ohne IgE-Allergen-Interaktion vermittelt wird, obwohl sie die gleichen
Symptome produzieren, nicht als Hypersensibilität-I genannt sind.
SLIDE 7-8 Asthma wird durch Entzündung der Atemwege charakterisiert, die zu einer
Verengung der Luftwege in der Lunge führt. Asthma ist stark mit einer familiären Aufhäufung
verbunden und genetische Varianten wurden auch identifiziert die eine bedeutende Rolle bei
der Entwicklung von Asthma spielen.
Es ist eine chronische Lungenkrankheit, die die Atemwege entzündet und verengt. Symptome
von Asthma gehören zum Atemnot, Keuchen, Husten, und ein Engegefühl in der Brust. Asthma
kann aber auch mit milden Symptomen auftreten bei der Belastung oder Exposition gegenüber
einem Allergen, oder es kann schwerwiegend sein und häufige Krankenhausaufenthalte
erfordern. In seltenen, aber sehr schweren Fällen kann Asthma tödlich sein. Asthma ist eine
häufige chronische Erkrankung, darunter über 300 Millionen Menschen auf der ganzen Welt
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leiden. Entstehung von Asthma beginnt typischerweise in der Kindheit es kann aber auch in dem
späteren Leben auch zu starten (adult Asthma). Etwa 1 von 10 Menschen bekommt Asthma im
Laufe ihres Lebens. In den Vereinigten Staaten, leben etwa 20 Millionen Menschen mit Asthma,
davon sind fast 9 Millionen Kinder krank. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei
der Entwicklung von Asthma .Drei häufige genetische Varianten auf dem Chromosom 2 (in dem
IL1RL1 Gen), 9 (in der Nähe des IL33-Gens) und 17 (in der Nähe des ORMDL3-Gens) sind in
Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Asthma. Insgesamt 100
„Asthma Gene“ wurden in 492 Artikeln berichtet: es gibt jetzt 118 Genen, die mit dem Phänotyp
von Asthma in Zusammenhang sind, davon 54 Gene sind in 2-5 unabhängigen Proben, 15 Gene
in 6-10 unabhängigen Proben und 10 Gene wurden bei> 10 unabhängigen Proben repräsentiert.
Die wichtigsten Risikofaktoren für Asthma sind in 4 Gruppen eingeteilt:
Ökologische Faktoren: wenn jmd ist regelmäßig mit Allergenen, Rauch oder Chemikalien
ausgesetzt, lebt in einer Stadt; oder während ihrer Kindheit wiederholte der
Atemweginfektionen hattet.
Ethnizität: Afro-Amerikaner haben höhere Risiko für Asthma als die amerikaner/europäischer
Abstammung haben.
Alter: es beginnt oft in der Kindheit.
Geschlecht: Vor der Pubertät ist Asthma häufiger bei Jungen als bei Mädchen, in den
Erwachsenen Jahren mehr Frau als Mann ist betroffen.
Folie 9 Heuschnupfen oder Allergische Rhinitis (AR), ist eine allergische Entzündung des
Nasenschleimhaut, es wird durch IgE-vermittelte Reaktion induziert nach Exposition gegenüber
einem Allergen (z.B. Pollen). Die Erkrankung ist klinisch durch Juckreiz, Niesen, Schnupfen
(laufende Nasen) oder verstopfte Nasen kennen gezeichnet. AR ist ein globales
Gesundheitsproblem, mit einer Prävalenz von 9-42% unter der allgemeinen Bevölkerung. Es
tritt auf, wenn jemand mit einem sensibilisierten Immunsystem ein Allergen wie Pollen oder
Staub einatmet, deshalb IgE Antikörper produziert, die an Mastzellen und Histamin
enthaltenden Basophilen binden können, wodurch Entzündungsmediatoren wie Histamin (und
andere Moleküle) freigesetzt wird. Dieses führt zu Juckreiz, Schwellungen, und
Schleimproduktion. Die Symptome variieren im Schweregrad unter den Patienten. Sehr
empfindliche Menschen können Nesselsucht oder andere Hautausschläge erleben. Feinstaub in
verschmutzter Luft und Chemikalien wie Chlor und Reinigungsmittel, die in der Regel toleriert
werden können, können den Zustand erheblich verschlimmern. Viele Gene, chromosomale
Regionen, sind mit Heuschnupfen verbunden (typisch polygenetischer Hintergrund).
Folie 10 Typ II-Überempfindlichkeit wird auch als zytotoxische Überempfindlichkeit bekannt.
Sie kann verschiedene Organen und Geweben beeinflussen. Die Antigene sind in der Regel
endogene, obwohl exogene Chemikalien - die an Zellmembran anlagern- auch dazu führen
können (wie im Fall Granulozytopenie und Thrombozytopenie). Die Reaktionszeit beträgt
Minuten bis Stunden. Typ-II-Überempfindlichkeit wird vor allem durch Antikörper IgM- bzw.
IgG-Klassen und Komplementsystem vermittelt, ebenfalls die Phagozyten und K-Zellen spielen
eine Rolle spielen.
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Folie 11 Typ III Überempfindlichkeit wird auch als Immunkomplex Überempfindlichkeit
bekannt. Die Reaktion kann allgemein sein (zB Serumkrankheit) oder kann auch einzelne
Organe wie Haut, (zB systemischer Lupus erythematodes, Arthus-Reaktion), Niere (zB LupusNephritis), Lunge (zB Aspergillose), Blutgefäßen (zB Polyarthritis einbeziehen ), Gelenke (zB
rheumatoide Arthritis) betroffen. Die pathogenen Mechanismen der Krankheit kann durch viele
Mikroorganismen verursacht werden. Die erste Reaktionen können sich nach 3 bis 10 Stunden
nach der Exposition gegenüber dem Antigen erscheinen. Das ganze Prozess wird durch
Immunkomplexe vermittelt, die meist Bestandteilen der IgG, IgM Klasse, sind. Das lösliche
Antigen kann exogen (chronische bakterielle, virale oder parasitäre Infektionen), oder endogen
(nicht-organspezifischen Autoimmunerkrankungen) sein.
Folie 12 Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung der
Gelenke. Es ist eine fortschreitende Krankheit, die auf langfristige Gelenkschäden, was zu
chronischen Schmerzen, Funktionsverlust und Behinderung führen kann. Weibliches Geschlecht
und genetische Faktoren sind die häufigsten bekannten Risikofaktoren für rheumatoide
Arthritis. Bestimmte Faktoren (Rauchen, hoch Body-Mass-Index (BMI), weibliches Geschlecht)
das Risiko der Entstehung dieser Krankheit erhöhen können. Die Frauen sind zwei-bis dreimal
häufiger als Männer betroffen. RA ist auch eine systemische Erkrankung, das heißt, es kann
gleichzeitig verschiedene Organe im Körper, wie Gelenke, Haut, Herz, Lunge, Augen und Muskeln
beeinflussen.
Die Symptome beginnen meist zwischen 30 und 50 Lebensjahre. RA kann jeden Mensch, sogar
Kinder erkranken, aber 70% der Betroffene sind Frauen. Etwa 60% der RA-Patienten sind nicht
fähig 10 Jahre nach dem Ausbruch der Krankheit zu arbeiten. Die Prävalenz ist 1% in der
amerikaner (rund 2,1 Million Patient) oder asiatischer Bevölkerung. Wir kennen einige
genetische Variante die das Risiko der Entwicklung von rheumatoider Arthritis zu erhöhen: das
HLA-DRB1-Gen auf Chromosom 6p, das PTPN22 Gen auf Chromosom 1, das STAT4 Gen auf
Chromosom 2, das IL23 Gen auf Chromosom 4, das TRAF1 C5-Gen auf Chromosom 9, das Olig3TNFAIP3 Gen auf Chromosom 6q und das PADI4 Gen auf Chromosom 1 liegt. Aus diesen sind die
Allele des HLA-DRB-Gens sind die wichtigste Varianten. Das PADI4 Genvariante besitzen ein
Risiko für die Ausentwicklung der RA in Ost-Asiatischen Population.
Folie 13 Typ IV-Hypersensibilität ist auch als Zell-vermittelten oder Überempfindlichkeit von
verzögerten Typ bezeichnet. Das klassische Beispiel für diese Überempfindlichkeit ist die
Tuberkulinreaktion, die 48 Stunden nach der Injektion von Antigen beginnt. Eine Verletzung
(Läsion) wird durch Verhärtung und Erythema gekennzeichnet. Typ IV-Hypersensibilität ist in
der Pathogenese vieler Autoimmun-und Infektionskrankheiten (wie Tuberkulose, Lepra,
Blastomykose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Leishmaniose, etc.) aufgrund der Infektionen und
fremden Antigenen beteiligt. Eine andere Form der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion
ist Kontaktdermatitis (Giften (Abbildung 6), Chemikalien, Schwermetalle, etc.). Typ IVHypersensibilität kann in drei Kategorien je nach dem Zeitpunkt des Beginns und klinische und
histologische Darstellung klassifiziert werden. Wichtige Teilnehmer der verzögerten Reaktion
sind T-Lymphozyten und Monozyten und / oder Makrophagen. Zytotoxischen T-Zellen (Tc)
verursachen direkten Schaden, absondern T-Helferzellen (TH1) Zytokine auslösen, die
zytotoxischen
T-Zellen
rekrutieren
und
aktivieren
die
Monozyten
und
Makrophagen, die den Großteil der Schädiging (Abbildung 4) bewirken.
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Folie 14 Typ 1 Diabetes (autoimmun Zuckerkrankheit) kann in jedem Alter auftreten, aber
sie entwickelt sich in der Regel zunächst in der Kindheit oder Jugendheit. Typ 1 Diabetes ist
weniger verbreitet, als Typ 2 Diabetes. Ebenfalls ungefähr 1 von 600 Kindern und Jugendlichen
haben Typ 1 Diabetes, und derzeit wird geschätzt, dass mehr als 700.000 Amerikaner (0,4% der
Bevölkerung) unter dieser Krankheit leiden.
Die Prävalenz des Typ 1 Diabetes wird weltweit erhöht. In den vergangenen 40 Jahren wurde
über einem bedeutenden Anstieg der Inzidenz von Typ 1 Diabetes in vielen europäischen
Ländern sowie in den USA berichtet. Die Zahl der Neuerkrankungen an Typ 1 Diabetes in den
USA hat in den letzten Jahren um ca. 3% pro Jahr zugenommen. Die Ursachen sind noch unklar,
aber einige Untersuchungen zeigen, dass Virusinfektionen können die Krankheit in den
genetischen anfälligen Personen auslösen, obwohl Typ I Diabetes eine Autoimmunerkrankung
ist. Das Immunsystem angreift und zerstört allmählich die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse.
Diese Zellen produzieren normalerweise Insulin, ein Hormon, welches den Zucker aus der
Blutbahn in die Körperzellen und Geweben transportiert, wo es zur Energiegewinnung genutzt
wird. Es ist noch nicht bekannt, was der erste Schritt dieser Autoimmunreaktion ist,
aber darin sind genetische Prädispositione und Umweltfaktoren auch beteiligt. Wenn die
Inselzellen werden zerstört, wenig oder kein Insulin produziert wird, es bedeutet, Zucker bleibt
in dem Blut und steigt der Blutzuckerspiegel an. Da die Körperzellen den Zucker nicht
verwenden können, er erscheint sich in den Urin und geht verloren. Schwäche, Gewichtsverlust,
häufiges (und sässiges) Wasserlassen, übermäßiger Durst gehören zu den frühen Symptomen.
Genetische Faktoren können die Ausentwicklung der Diabetes auch beeinflussen. Obwohl die
Ursache des Typ 1 Diabetes ist weitgehend unbekannt, hat es sich gezeigt, dass einige
genetischen Faktoren wichtige Risikofaktoren sind. 28 genetische Varianten sind identifiziert an
Diabetes Typ 1: Vier auf dem Chromosom 12, drei auf dem Chromosom 16, zwei auf jeder der
folgenden Chromosomen: 1, 2, 4, 6 (einer von ihnen das HLA-Tags DRB1-Allel), 10, 14 und 17,
und eine auf jedem der folgenden Chromosomen: 7, 11, 18, 19, 20, 21 und 22 liegen.
Risikofaktoren für Typ 1 Diabetes ist der europische Rasse, Menschen mit europischen
Abstammung haen ein höheres Risiko zum T1D, als Afro-Amerikaner oder Asianer.
Folie
15
HLA
(Human-Leukozyten-Antigen,
ist
der
Name
des
Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) beim Menschen.) HLA Genprodukten markieren die
Oberfläche von bestimmten Zellen des Immunsystems und Körpers. Die HLA antigene erkennt
das Immunsystem, aber die Viren, Bakterien und fremde Geweben besitzen fremde HLA
antigene, so werden diese nicht als „eigene“ erkennt.
Wenn dieses System erkennt die eigene HLA antigene falsch als fremd, starten die Immunzellen
gegen Zellen des Körpers (z. B. Pankreas-Zellen) eine Autoimmun-Reaktion. Es gibt mindestens
zwei Gene in der HLA-Region, dass für 40 bis 50 Prozent der Diabetes-Risiko erhöhen, wenn
diese von den Eltern geerbt sind. Ein solches Gen im HLA-Region DR ist.
Zwei Formen von der 9 DR, DR3 und DR4 befindet sich mit 95 Prozent in den Typ 1 Diabetes
Patienten und 30 Prozent der Patienten sowohl DR3 oder DR4 haben. Dies steht im Gegensatz in
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der nicht kranken Bevölkerung, wobei nur 50 Prozent der Menschen haben DR3 oder DR4 und
nur 1-3 Prozent beide. Obwohl DR3 und DR4 Allele bedeuten ein Risiko für Diabetes zu
erkranken, beide Allele verursachen geringe Unterschiede in der Krankheit: Diabetiker, die DR3
geerbt hatten (ohne DR4), Diabetessymptomen entwickeln sich in den Erwachsenen Jähren und
produzieren Antikörper nur gegen Beta Zellen des Pankreas, aber gegen Insulin nicht. Diese
Patienten neigen eher Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen auch zu entwickeln.
Diabetiker, die DR4 Allel (ohne DR3) geerbt hatten, neigen zum Diabetes in den früheren m
Lebensjahren zu entwickeln und haben eine Immunreaktion gegen Insulinprotein (sie
produzieren Antikörper dagegen). Diabetiker, die sowohl DR3 und DR4 erben, entwickeln
Diabetes junglich und besitzen die höchsten Konzentrationen im Blut von Antikörpern gegen
Insulin. Die Allele eines anderen Gens (DQ) in der HLA-Region ist es auch wichtig zur
Entwicklung von Typ 1 Diabetes. Wie DR Allele, bestimmte Formen des DQ-Gens einer Person
bedeuten ein höheres Risiko für die Krankheit zu entwickeln, andere Formen schutzen gegen
Diabetes.
Erschwerend kommt hinzu, dass Menschen, die DR3 oder DR4 neben einige DQ Allele erben,
erhöhte Anfälligkeit zur Diabetes zeigen. Umgekehrt neigen die schützenden Formen der DQ und
DR zusammen vererbt werden.
In der Nähe des Insulins Gens auf der chromosomalen Position liegt eine Region, die aus
variablen Anzahl einer Wiederholenden Elementen (Tandem Repeats) besteht. Diese VNTR
Region kann die Erscheinung von Diabetes beeinflussen.Die kleinere VNTR-Regionen enthalten
26 bis 63, die langen Regionen 140 bis 200 DNA-Wiederholungen. Wenn jemand zwei kurze
VNTR-Regionen erbt, kann zwei-bis fünfmal häufiger Diabetes Typ 1 zu entwickeln, als mit
langen VNTR Regionen.
Folie 16 Diabetes mellitus Typ 2 (erworbene Zuckerkrankheit) - früher auch nicht-Insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIADM) genannt- ist eine Stoffwechselstörung, die durch hohe
Blutzuckerwerte im Rahmen Insulinresistenz und relativem Insulinmangel charakterisiert ist.
Am Anfang können die Symptomen durch Bewegung und Ernährungsumstellung behandelt
werden. Wenn die Krankheitsymptomen fortschreitet sind, medikamentöse Behandlung
benötigt ist. Die klassischen Symptome des Diabetes Polyurie (häufiges Wasserlassen),
Polydipsie (krankhaft gesteigertes Durstgefühl), Polyphagie (erhöhter Hunger), Müdigkeit und
Gewichtsabnahme. Typ 2 Diabetes ist durch Kombination von Lebensstil und genetischen
Faktoren geformt. Gene mit Typ-2-Diabetes signifikant assoziiert sind: TCF7L2, PPARG, FTO,
KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, HHEX.
Ein gutes Beispiel für die Verzahnung von Genetik und Lebensstil stellen die Pima Indianer dar.
Diese Indianer haben genetisch bedingt insgesamt ein deutlich erhöhtes Diabetes-Risiko. Von
den Indianern, die in Mexiko leben, haben jedoch nur ca. 8% einen Typ 2 Diabetes, wogegen ca.
50% der Indianer einen Diabetes haben, die in die USA ausgewandert sind, wo der Lebensstil
bewegungsärmer ist und einfacher Zugang zu Energie-dichten (fettigen) Nahrungsmitteln
besteht.
weiterführendes fakultative Material zum Diabetes:
http://www.scienceinschool.org/2006/issue1/diabetes/german