Allg. Pathologie: relevante Klausurthemen und

Allg. Pathologie: relevante Klausurthemen und -Fragen
Zusammenfassung
Was ist eine Entzündung?
Def. 1:
Schutzfunktion des Organismus, um die initiale Ursache einer Zellverletzung, sowie nekrotische Zellen und
Gewebe, die daraus entstehen, zu eleminieren. Eine E. ist unmittelbar mit zellulären Reparaturprozessen,
parenchymaler Zellregenaration und Vernarbung assoziiert.
Def. 2:
Abwehrvorgang des lebenden Organismus, komplexe Reaktion der Blutgefäße, Plasmabestandteile, Blutzellen,
zellulären und strukturellen Best. des Bindegewebes, auf lokale Schädigungen.
Ursachen:
mechanisch (Läsionen), chemisch (Säuren, Basen, Metalle), thermisch (Hitze, Kälte), aktinisch (Radikale, DNA
Schäden), makromolekular (Allergene, Fremdkörper, Autoantigene)
Symptome:
Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Functio laesa
Fieber (Sollwertverstellung im Hypothalamus, Il-1), Leukozytose (Granulozytose, Linksverschiebung),
Plasmaproteinerhöhung (CRP, Komplement, Fibrinogen, Serumamyloidprot. A), BSG-Erhöhung (chron.:
Hypergammaproteinglobulinämie, Katabolie)
Ablauf:
-Perakut: hämorrhagische-nekrotische E., Kreislaufschock, bei hoher Virulenz des Erregers oder schlechter
Abwehrlage des Organismus
-Akut: exsudativ (proteinreiches Sekret), endet meist mit restitutio ad integrum (Wiederherstellung der
Organfunktion)
-Subakut
-Subchronisch
-Chronisch: -Sekundärchronisch: geht aus akuter E. hervor, granulierende E., chron. Hepatitis, Nebeneinander
akuter Nekrosen, Exsudation und chron. Reaktionen: Lymphozyten, Granulationsgewebe
-Primärchronisch: bei persistierenden, wenig aggressiven Noxen, Autoimmunreaktionen, TBC,
Asbest, Quarz, beginnt schleichend, schreitet schubweise fort (rezidivierend), proliferative E.:
Histiozyten, Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen
akute E.: Flüssigkeitsansammlungen und Ansammlungen von Plasmabestandteilen im affektierten Gewebe,
intravaskuläre Aktivierung von Blutplättchen, Präsens polymorphonuklärer Leukozyten (PMNs)
Formen:
serös (geringe Permeabilitätssteigerung, eiweißreiches Exsudat),
fibrinös (Austritt von Gerinnungsfaktoren und deren Aktivierung),
eitrig/purulent (Granulozytenauswanderung),
hämorrhagisch (passiver Austritt von Blut durch Kapillardestruktion)
chronische E.: Plasmazellen, Lymphozyten, Makrophagen
spez. Entzündungsformen:
-nekrotisierende E.: Gewebsuntergänge überproportional zum entz. Infiltrat: toxisch-hypoxische E. bei
Mikrothrombenbildung
-ulzerös-nekrotisierende E.: tiefreichende Gewebsnekrose auf Oberflächen: Magenulcus, Colitis ulcerosa
-diffus-nekrot. E.: nekrot. Fasziitis, Nekrose wird demarkiert (Sequesterbildung: Pankreas und Knochen)
Eitrige Entzündung:
Eiter: Pus: Neutrophile und ihre Zerfallsprodukte
Erzeuger: u.a. pyogene Bakterien: S. pyogenes
Eiterbildung: Voraussetzung: normale Knochenmarksfunktion
1
Formen:
-fibrinös-eitrig: Lobärpneumonie
-eitrig-katarrhalisch: an Schleimhäuten, eitrige Bronchitis
-abszedierend: Ausbildung von Einschmelzungsherden im Gewebe mit Nekrose und Wall aus
Entzündungszellen, pyogene Abszesse im Myokard
Staph. aureus produziert Koagulase: Koagulationsnekrose, Thrombenbildung mit Minderdurchblutung
Abszessmembran: Makrophagen, Abgrenzung durch Granulationsgewebe
-phlegmonös: diffuse Durchsetzung lockeren Gewebes (Fettgewebe) durch entzündliches Infiltrat und Bakterien
(Appendizitis, Erysipel)
Strep. pyogenes löst mit Hyaluronidase die Interzellularmatrix auf, Streptokinase aktiviert Plasminogen
-Empyem: Pleuraentzündung, Pyosalpinx, Pyometra, Gallenblasenempyem
Zellen: Neutrophile Granulozyten, Makrophagen (Schaumzellen)
Nekrose:
Passive Form des Zelltodes nach Überschreiten der zellulären Adaptationsfähigkeit durch z.B. längeres
Einwirken von Noxen: Hitze, Kälte, Metaboliten-/O2-Mangel, Membranläsionen durch Detergentien (freie FS)
Zellwandruptur, Freisetzung von Zytoplasma, Organellen, Ca 2+ Entzündung
Formen:
Koagulationsnekrose: Gerinnungsnekrose im proteinreichen Gewebe (Herz, Niere)
Kolliquationsnekrose: lytische Nekrose im lipidreichen Gewebe (Gehirn, Gallenblase, Fettgewebsnekrose im
Pankreas), Erweichungsnekrose
Verkäsende Nekrose: Koagulationsnekrose mit Ausbildung einer amorphen, eosinophilen Masse (TBC)
Anoikis: heimatlose Zellen sterben ab
Apotose:
Aktiv aus endogener/exogener Ursache eingeleiteter Zelltod: Zellseneszenz, Genomschaden, Immunreaktion
Caspase (Serinproteasen, tragen Cystin in katalytischer Domäne, es gibt Initiator- (Caspasen 8, 9) und
Effektorcaspasen (Caspasen 3, 6, 7)) abh. und unabh. Aktivierung von Proteasen
Nachfolgende Nukleaseaktivierung
Abbau von Proteinen und Chromosomenfragmentierung (DNA-Leiterbildung: 146bp x n, entspr.
Nukleotidanzahl, die um ein Histonoktamer gewunden ist)
Bildung von „apoptotic bodies“, Abschnürungen der Zelle, welche Organellen oder sogar den Kern
enthalten
Keine direkte Freisetzung von Organellen, Zytoplasma oder Ca2+ wie bei der Nekrose
„Apoptotic bodies“ werden vom umliegenden Gewebe und Makrophagen resorbiert
apoptot. Zelle verschwindet „still und heimlich“ aus dem Zellverband
Was ist Margination, wie kommt es dazu?
Die Auswanderung (Emigration) der Leukozyten ins Gewebe im Bereich der postkapillären Venolen ist das
Resultat mehrerer Faktoren:
-Ausschüttung chemotaktischer Substanzen
-Änderung der Blutströmung im Endstrombereich
-Neuexpression von Adhäsionsmolekülen an den Endothelzellen
4 wesentliche Phasen der Granulozytenemigration:
I)
Margination und primäre Adhäsion:
II)
Aktivierung und feste Adhäsion
III)
Diapedese (Emigration aus dem Gefäßlumen)
IV)
Migration ins Gewebe
I)
II)
Strömungsverlangsamung erleichtert Interaktion mit Oberflächenmolekülen des Endothels, lockere
Bindung der Granulozyten an P-Selektin, später L-Selektin im lokalen Gefäßbett
Aktivierung der Granulozyten über Il-8, feste Endothelbindung, Abflachung der G., erlangen
amöboide Beweglichkeit
2
III)
IV)
Chemotaktische Substanzen des Entzündungsherdes (TNF, Il-1), sowie Adhäsionsmoleküle, leiten
die G. zum Ort der Entzündung durch Interzellularspalte hindurch, kurzfristige proteolytische
Degradation der BM
Positive Chemotaxis entlang eines steigenden Konzentrationsgradienten, z.B. C5a, Formylpeptid
Was ist eine granulomatöse Entzündung?
Granulom: knötchenförmige, 1-2 mm große Ansammlung von Entzündungszellen, vor allem Lymphozyten und
Makrophagen: Riesenzellen (Makrophagenfusion, Epitheloidzellen), T-Helferzellen, , Fibroblasten
Ein Granulom entsteht bei nicht phagozytierbaren Fremdkörpern oder Erregern, die gegen lysosomalen Abbau
resistent sind
Infektiös:
Bakteriell: Tuberkulose (TBC)
Mykotisch: Aspergillus, Histoplasmose
Parasitär: Pneumozytose (Pneumocystis carinii)
Nicht infektiös:
Sarkoidose, Berylliose, Farmerlunge, nekrotisch bronchozentrische Granulomatose, Silikose, Vaskulitis, sarcoidlike-reaction, Fremdkörpergranulome (FK-Granulome)
Was ist eine granulierende Entzündung?
Gekennzeichnet durch Ausbildung eines Granulationsgewebes, makroskopisch schwammig, weich, rötlich, bei
Berührung leichte Blutung (kontaktvulnerabel).
neu gebildete Kapillaren, Fibroblasten, eingestreute Entzündungszellen
Angiogenese durch PDGF und VEGF
Fibroblastenproliferation und –migration durch PDGF, FGF, TGF-β
Zonaler Aufbau des Granulationsgewebes:
Innen: Noxe, umgeben von Makrophagen, Lymphozyten und Granulozyten
Median: flüssigkeitsreiches Gefäßbindegewebe mit eingestreuten Lymphozyten und Plasmazellen
Außen: bindegewebige Kapsel mit Fibroblasten: Demarkierung des Entzündungsgewebes zum gesunden
Gewebe hin
Gran. E. bei Organisation von:
Nekrosen
Thromben
Hämatomen
Ulzera (außen und innen)
Abszessen
Phagozytose nekrot. Gewebes: Resorptionslakunen
Phagozyten: Schaumzellen, enthalten viel Cholesterin
Nichtresorbierbares Gewebe: Sequester ( bei Knochen)
Immundefekte:
Primär: angeboren Störung der Entwicklung des Immunsystems
Sekundär: erworben Krankheit (HIV), Immunsuppression (Cortisol), Infektionen, Unterernährung,
Verbrennungen
Katarrh:
Entzündungsform, die mir einer Schleimhauthyperämie und seröser, schleimiger Exsudation einhergeht
(Nasenhöhlenkatarrh: seröse/ schleimige Rhinitis, Schnupfen, Desquamativkatarrh: mit Abschilferungen
einhergehende E.)
3
Phlegmone:
Diffus im Gewebe ausgebreitete eitrig-granulozytäre Entzündung
Erysipel:
Wundrose: phlegmonöse E., ausgelöst durch den Eintritt von S. pyogenes nach lokaler Hautverletzung, rasch
fortschreitende, scharf begrenzte Rötung und Schwellung der Haut (Gesicht, Unterschenkel)
Empyem:
Mit Eiter angefüllter, präexistenter (anatomischer) Hohlraum: Subphrenisches Empyem, Gallenblasenempyem
Abszess:
Umschriebene, abgekapselte, mit Einschmelzung des örtlichen Gewebes einhergehende Ansammlung von
Eiterzellen in einem anatomisch nicht vorgebildeten Hohlraum (Leber-, Hirnabszess). Ist der Prozess noch nicht
abgeschlossen (keine Abszesskapsel), dann spricht man von einer abszendierenden Entzündung
Fistel:
Pathologische, nicht natürliche gangförmige verbindjung zwischen zwei Organen oder Hohlräumen
(Perianalfistel) bzw. der Hautoberfläche. F. sind meist entzündlich bedingt, kommen aber auch bei Tumoren
oder nach Strahleneinwirkung vor.
Zyste:
Erworbener, von Epithel ausgekleideter Hohlraum (Retentionszyste)
Beschreibung verschiedener Exsudate:
Tuberkulose:
Granulomatöse E., weißlich, krümelige, käsige Nekrose, umgeben von Epitheloidzellen vom Langhans-Typ
Pneumonien:
Bronchopneumonie:
Katarrhalisch-eitrige E., schleimig-gelbliches Sekret
Lobärpneumonie:
Fibrinös-eitrige E., gelbliche, Leukozyten durchsetzte Fibrinmembranen, auch bei fibrös-eitriger Peritonitis
Grippepneumonie:
Hämorrhagische E., passiver Austritt von Erythrozyten aus den Gefäßen, auch bei Milzbrand
Pilzpneumonie:
Aspergillus fumigatus, Candida, fibrinöses Exsudat in Alveolen, Blutungen und Nekrosen
Pneumozystis-Pneumonie:
Pneumocystis carinii, Schaumig-wabenartiges Sekret in Alveolen, keine Immunabwehr bei Immundefizienz
Schnupfen:
Serös-katarrhalische E., vermehrte Schleimproduktion der ortständigen Schleimdrüsen und Becherzellen
Insektenstich, Sonnenbrand:
Vorstadien schwerer E., rein seröse E., Permeabilität der Endstrombahn nur gering gestört, Austritt von Serum
mit niedermolekularem Protein (seröses Exsudat)
Perikarditis:
Fibrinöse E. über einer Myokardnekrose (Infarkt) mit hochgradiger Permeabilitätsstörung des Endothels,
Durchtritt von Fibrinogen und extravasale Aktivierung des Gerinnungssystems. Fibrinöse Exsudate bei
Serosaoberflächen, Schleimhäuten und im Lungenparenchym
Phlegmone, Erysipel, Empyem, Abszess:
Eitrige E., massive Einwanderung von neutrophilen Granulozyten an den Entzündungsort. Pus = Eiter:
massenhaft vitale und abgestorbene Granulozyten, Makrophagen, Zelltrümmer und Bakterien
4
Lobärpneumonie:
Tritt auf bei geschwächter Körperabwehr: Säuglinge, ältere Menschen, Immundefiziente (AIDS)
Hervorgerufen durch Pneumokokken Typ I und II
Befall eines oder mehrerer Lungenlappen, alle Lobuli weisen das gleiche Entzündungsstadium auf (Unterschied
zur Bronchopneumonie!!!)
Stadien:
Anschoppung: 1-2 Tage
Seröse Entzündung, Lungenlappen ist blutreich und schwer
Exsudat: Granulozyten, Leukozyten, abgelöste Alveolarepithelzellen, Erythrozyten
Rote Hepatisation: 3. Tag
Hämorrhagisch-fibrinöse Entzündung, Lungenlappen hat leberartige Konsistenz
Exsudat: zerfallene Erythrozyten, Leukozyten, Makrophagen, Alveolarepithelzellen
Graue Hepatisation: 4.-6- Tag
Fibrinöse Entzündung, Höhepunkt der Erkrankung, Alveolen sind dicht mit Fibrin (eosinophil) und
Granulozyten gefüllt
Loslösung: 10. Tag
Granulozyteninfiltration, Phagozytose der Pneumokokken, Fibrinolyse, Abhusten der verflüssigten Exsudats,
bzw. Resorption über Lymphe, Entfaltung der Alveolen
Komplikationen:
Fibrinöse Pleuritis, fibrinöse Pericarditis, Sepsis, chronische Pneumonie mit Defektheilungen (Narben),
Abszessbildungen
Entzündungsmediatoren:
Art
Arachidonsäuremetaboliten und
Leukotriene
Prostaglandine
Prostazykline
Produzierender Zelltyp
Granulozyten, Mastzellen,
Thrombozyten
u.a. Makrophagen
Endothel
Histamin
Mastzellen,Thrombozyten,
basophile Granulozyten
PAF
Granulozyten, Makrophagen
TNF-α, IL-1
Makrophagen, Lymphozyten
IL-8
u.a. Makrophagen
Wirkung
Permeabilitätssteigerung und
Chemotaxis
Vasodilatation
Vasodilatation, Inhibition der
Plättchenaggregation
Vasodilatation,
Permeabilitätssteigerung,
Bronchokonstriktion
Vasodilatation,
Plättchenaggregation
Leukozytenadhärenz und aktivierung, Akute-Phase-Reaktion
Leukozytenchemotaxis und aktivierung
Zelluläre Auswirkung einer Virusinfektion:
Nicht zytozide Infektion:
Virusgenom wird in die Zelle ohne Zellschaden eingebaut, neugebildete Viren werden durch Exozytose
freigesetzt. Dabei kann es zu Zellantigenitätsveränderungen kommen, die später zu einer
wirtsimmunitätsbedingten Zellzerstörung führen.
MHC I Proteine präsentieren Antigenfragmente auf allen zellkernhaltigen Zellen, werden von CD8+ Zellen
erkannt.
Latente Infektion:
Virusgenom wird in Zelle eingebaut ohne Zellschaden und Replikation. Das Virus „schläft“, unzugänglich für
Immunabwehr. Reaktivierung durch äußeren Reiz: Virusreplikation, Zelltod
Zytozide Infektion:
Infektion und Virusreplikation führen zu einem Zellschaden, bis hin zum Zelltod
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Überempfindlichkeitsreaktionen:
Allergie: Reaktion gegen apathogene Fremdstoffe
Autoimmunität: Reaktion gegen körpereigene Antigene
Transplantatabstoßung: Reaktion gegen allogenes Gewebe
Erstkontakt: Sensibilisierung
Zweitkontakt: rasche Reaktion
Humurale Typen: I, II, III, V
Zelullärer Typ: IV
Typ I: Anaphylaxietyp, Soforttyp:
IgE vermittelt (Il-4 induziert)
IgE binden an FcERI an Gewebemastzellen und basophile Granulozyten, Vernetzung und Aktivierung
Degranulation: Freisetzung von Histamin: Gefäßerweiterung, Ödembildung,
Schleimproduktion, Bronchokonstriktion
Ausschüttung präinflammatorischer Substanzen und Chemokine: Leukotriene C4, D4, E4,
Prostaglandine D2, F2α, Thromboxan A2, Bradykinin, Tachykinine (Substanz P, Neurokinin
A)
Ödembildung, Hyperämie, zelluläre Infiltration aus Lymphozyten, eosinophilen und
basophilen Granulozyten
Kann chronisch werden
Typ II: zytotoxischer Typ:
IgM und IgG vermittelt
Binden an antigene Strukturen von Zelloberflächen (Opsonierung) und BM
Aktivierung des Komplementsystems
Zellulär zytotoxische Reaktion
Zellzerstörung durch Lyse oder Phagozytose
Angriff auf Erythrozyten und Thrombozyten, AB0-Blutgruppenunverträglichkeit (IgM),
Rhesus-Inkompatibilität (IgG)
Typ III: Immunkomplextyp:
IgG und IgM vermittelt
Äquivalenz zwischen Antigen und MPS
Überlastung des MPS
Ausfällung von Antigen/AK Komplexen im Gewebe
Komplementaktivierung: Anaphylatoxine C3a und C5a
Chemotaktische Anziehung von Neutrophilen, Mastzelldegranulation,
Blutplättchenaktivierung
Mikrothrombenbildung
Typ V:
Funktionelle Störung durch Antikörperbindung (AK) an zelluläre Rezeptoren:
M. Basedow: IgG binden an TSH- Rezeptor
Kontinuierliche Stimulation der Hormonproduktion
Hyperthyreose
Typ IV: zelluläre Überempfindlichkeitsreaktion:
Vermittelt über aktivierte zytotox. T-Zellen (CD8+) oder TH-1 -Helferzellen (CD4)
CD4 -Zellen: Ausschüttung von Il-2, INF-γ, TNF-α nach Antigenkontakt: Rekrutierung von
Makrophagen: Granulombildung, Tuberkulinreaktion
CD8+ -Zellen: Transplantatabstoßung
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Beschreibung von Morbus Crohn: Enteritis regionalis Crohn
Def.:
Geschwürige und vernarbende E. des Gastrointestinaltrakts, besonders des Dünndarms, die sich abschnittsweise
(diskontinuierlich) entwickelt und mit der Ausbildung von Stenosen und Fisteln einhergeht.
Histologie:
Ödem mit entzündlicher Infiltration der Schleimhaut und der Submukosa, sowie reichlich neugebildetes
lymphatisches Gewebe Primär- und Sekundärfollikel in der Submukosa, der Subserosa und im
mesenterialem Fettgewebe Ulzera, Fissuren, transmurale Wundfibrose, epitheloidzellige Granulome regionäre LK: reaktive Hyperplasie
Klinik:
Kolikartige Schmerzen im re. Unterbauch, Fieber, Durchfälle, Ulzerationen, Fissuren, Fisteln
Therapie:
Ektomie des betroffenen Darmabschnittes; sollte so lange wie möglich herausgezögert werden
Risiko:
Leicht erhöhtes CA-Risiko
Colitis ulcerosa:
Def.:
Chronisch-rezidivierende Durchfallerkrankung unbekannter Ätiologie mit flächigen Schleimhautulcerationen,
welche sich von distal nach proximal ausbreiten, zu 90% ist das Rectum mitbefallen, zu 20% herrscht eine
Pancolitis vor
Histologie:
Schleimhautinfiltration durch lymphozytäres, plasmazelluläres und granulozytäres Infiltrat, Kryptenabszesse,
Ulzerationen bis Muscularis mucosa, flächige Ausbreitung, entzündliche Polypenbildung, Remissionsphase,
Rezidive
Komplikationen:
Toxisches Megakolon durch Superinfektion mit Clostridien, Toxine verursachen eine Darmlähmung; maligne
Entartung: nach 25J.: 50%, hervorgerufen durch die chronische Schleimhautulceration in Verbindung mit
ständiger Wundheilung
Colitis ulcerosa vs. M. Crohn: Vgl. oben
Darmkrankheiten, allg.:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
FAP/APC: 1% aller colorektaler CAs, ca. 500 Fälle pro Jahr
HNPCC : 3% aller colorektaler CAs, ca. 1500 Fälle pro Jahr
M. Crohn : leicht erhöhtes CA Risiko
Colitis ulcerosa: nach 25J. 50%iges CA Risiko
Samonellosen, Ruhr (durch Amöben verursacht)
Aspergillosen: abgekapselte, runde bis ovale Geschwüre mit Ulcerationen im Darm
Divertikulose: Sigma und Colon ascendens, Ausstülpungen der Darmwand nach aussen, hervorgerufen
durch punktuelle Muskelschwäche der glatten Muskulatur; Blutungen, Ulcerationen, Fisteln
Lymphome der Darmwand, keine Schleimhautaffektionen: B- und T-Zelllymphome, MALT des
Magens (polyclonal, teilweise hervorgerufen durch H. pylori), Spru: Allergie gegen Gluten
Aktivierung von T-Lymphozyten
Sarkome: gastrointestinale Strumatumoren: hervorgerufen durch entartete Cajal-Zellen Schrittmacherzellen des Darmtrakts, sorgen für eine koordinierte Reizweiterleitung wellenförmige
Muskelkontraktionen: Zellen liegen zwischen glatten Muskelzellen und Plexus myelentericus
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Beschreibung von Tuberkulose:
Erreger: M. tuberculosis hominis
Def.:
Käsige Nekrose in regionären LK Wallbildung von Epitheloidzellen und Langhansriesenzellen um Nekrose
herum: typische Tuberkel, 50% narbige Abkapselung und Verkalkung
-tuberkulöses Exsudat: amorphe, eosine Masse (käsige Nekrose), Erregernachweis mit Ziehl-Neelsen-Färbung
oder mit Rhodamin-Auramin-Fluorochromierung
-tuberkulöses Granulom: produktive Form der TBC, ähnelt Sarkoidose, Knötchen mit zentr. käsiger Nekrose,
auch bei Mykosen (gemischte Form)
Primärkomplex: Primärherd + LK
Frühgeneralisation: hämatogene Ausbreitung über Ductus thoracicus oder Lungenvene
Sepsis tuberculosa gravissima bei massiven Störungen der Immunabwehr Tod
Miliartuberkulose: dicht stehende, hirsekorngroße epitheloidzellige oder zentral verkäste Granulome in allen
Organen
Generalisation: TBC in Lungenspitze, konfluierende Granulome, Abheilung mit Verkalkung
Spätgeneralisation: Postprimärinfektionstuberkulose, auf ein Organ beschränkt, hämatogene Ausbreitung
möglich
Organtuberkulose: Lunge 60%, Niere 30%, Knochen 10%
Auslösung:
Exazerbation: Reaktivierung eines abgeheilten aber noch keimhaltigen Herdes
Superinfektion: erneute Infektion bei noch bestehender aktiver TBC
Exogene Reinfektion: Neuinfektion bei vollständiger Ausheilung der Tuberkel
Sarkoidose:
Def.:
Epitheloidzellige granulomatöse Systemerkrankung unbekannter Ätiologie
Makroskopisch:
Bild einer Lungenfibrose, große Hilus-LK
Histologie:
sarkoides Granulom:
-Epitheloidzellen mit verminderter Phagozytosefähigkeit, verstärkte Eiweißsynthese
-T-Lymphozyten in Granulomperipherie
-Riesenzellen resultieren aus der Fusion von mononukleären Makrophagen und entsprechen zunächst einer
Fremdkörperriesenzelle, die sich später in eine Riesenzelle vom Langhanstyp umwandelt, geringe
Phagozytosefähigkeit
typisch sind verschiedene Zytoplasmaeinschlüsse:
-Schaumann-Körperchen: konzentrisch geschichtete 200µm große Ablagerungen, die sich aus einem
Calciumoxalat imprägnierten Mukopolysaccharidkern zusammensetzten: zu 90% bei Sarkoidose, selten bei
Tuberkulose
-Asteroidkörperchen: in Riesenzellen, sternförmige Formation: Mikrofilamente, Mikrotubuli, amorphe Matrix,
10% bei Sarkoidose
-Hamazaki-Wesenberg-Körperchen: <1µm, gelb bis braune, ovale, intrazelluläre Körperchen
(Riesenlysosome, die sich selektiv mit der Methenamin-Versilberung darstellen lassen, in LK, außerhalb von
Granulomen!!! Bei verschiedenen Grundleiden
Typisch für Sarkoidose (vs. TBC):
Keine Nekrosen in Granulomen!!!!!
Aber: teilweise kleine fibrinoide oder verkäsende Koagulationsnekrosen in größeren konfluierenden Granulomen
( bei 33%).
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Amyloidose:
Sammelbezeichnung für mehrere, ursächlich verschiedene Erkrankungen mit einer hyalinen extrazellulären
Eiweißablagerung (homogen rosa in der HE Färbung) . Diese weist folgende gemeinsame Eigenschaften auf:
hohe Affinität zum Farbstoff Kongorot, „grüne Doppelbrechung“ im polarisierten Licht und eine typische
fibrilläre Ultrastruktur (β-Faltblatt) mit definierter Größe, 7.5-10nm (kleiner als Kollagenfibrillen,
darstellbar in der Elektronenmikroskopie: EM-Bild).
Chemisch können unterschiedliche Substanzen als Amyloid abgelagert werden, z.B. Ig-Ketten, Akute Phase
Proteine (CRP) oder Proteohormone (Calcitonin).
Entweder ist der normale Aufbau des Vorläuferproteins gestört, so dass z.B. durch eine Mutation mehr
Peptidketten mit β-Struktur gebildet werden, welche nicht abgebaut werden können und als unlösliche Fibrillen
ausfallen oder a.g. einer Entzündung sinkt der pH Wert im entzündeten Gewebe, wodurch das
Löslichkeitsprodukt des Proteins überschritten wird oder dessen Konformation ändert sich pH bedingt, wodurch
es ebenfalls lokal ausfällt. Die dritte Möglichkeit ist die, dass zu viel von dem Protein gebildet wird und es
dadurch unlöslich wird und ausfällt, dies geschieht z.B. bei einem Schilddrüsentumor (C-Zell-Tumor,
überschüssiges Calcitonin fällt lokal aus) oder bei Lymphomen der Β-Zellreihe, welche unbrauchbare Antikörper
produzieren (Monozytom: M. Waldenström, Plasmozytom). Diese können dann ebenfalls aggregieren und
ausfallen. Generell gilt, dass Proteine mit einem hohen β-Faltblatt Anteil tendenziell Amyloidosen verursachen
können.
Es werden zwei Amyloidarten von einander unterschieden:
1. Periretikuläres Amyloid: dies lagert sich bevorzugt an physiologische fibrilläre Netze der BM z.B. in der
Gefäßwand ab, welche aus Laminin, Fibronektin, Tenascin bestehen. Hier bietet das natürliche fibrilläre
Netzwerk einen Kristallisationskeim für das Amyloid an. Die Folgen sind eine rasche Zerstörung der Gefäße
und des Bindegewebes. Besonders gefährdet ist dabei die Niere, durch die schlechtere Durchblutung der
Glomeruli kann es zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems kommen und damit zu einer
systemischen Hypertonie. Desweiteren wird durch die Schädigung der BM in den Kapillaren der Glomeruli der
„Filter“ undicht, es kommt zur Proteinurämie und schließlich zur Ausbildung eines nephrotischen Syndroms mit
globaler Niereninsuffizienz.
2. Perikollagenes Amyloid: findet man bevorzugt im Bindegewebe, z.B. an Kollagenen angelagert (Typ I / IV
Kollagen), in der Haut, in Herzmuskelzellen und allg. im Bindegewebe.
Das Herz ist sowohl durch das periretikuläre Amyloid (Koronargefäße), als auch durch das perikollagene
Amyloid gefährdet. Ersteres führt zu einer Wandverdickung der Gefäße und damit zu einem schlechteren
Sauerstoffaustausch mit dem Gewebe, die Folge ist eine hypoxische Ischämie, letzteres bedingt eine
Organvergrößerung und damit auch eine hypoxische Ischämie, da sich der Abstand des gesunden Gewebes zu
den Gefäßen durch die Ablagerungen vergrößert und das Amyloid einen Stoffaustausch nahezu unmöglich
macht. Die Folge ist eine Atrophie des eingemauerten Gewebes, sowie dessen bindegewebige Umwandlung,
bzw. ein Gefäßverschluss mit nachfolgendem Herzinfarkt. Todesursache bei sehr alten Menschen:
Herzamyloidose
Für die Diagnose einer Amyloidose werden meistens Rektumbiopsien gemacht (schnell und schmerzlos), die
amyloiden Ablagerungen in der Schleimhaut können mittels der Kongorotfärbung dargestellt werden. Bei einem
bestimmten Verdacht lässt sich auch durch eine spezielle Immunhistochemie mittels eines spezifischen
Antikörpers das entsprechende amyloide Protein nachweisen.
3. lokales Amyloid: APP (Amyloid precursor protein), eine Punktmutation verhindert die sequenzspezifische
Spaltung des Proteins durch eine Protease. Die Folge ist dessen Ausfällung im Gehirn: M. Alzheimer, auch bei
Trisomie 21, sowie bei der hereditären zerebralen Hämorrhagie
einige Amyloidformen:
AL: leichte Kette von Igs idiopathische Gammopathie
AA: SAA (Serum-Amyloid-A-Komplex), CRP bei persistierenden Infektionskrankheiten bei Patienten mit
schweren Autoimmunerkrankungen: M. Crohn, Colitis ulcerosa oder nicht beherrschbarer TBC
AB: β2-Mikroglobulin (Bestandteil der MHC I Moleküle) Autoimmunhämolyse, Globingenmutation,
Therapie ist die Splenektomie: keine Hämolyse mehr in der Milz möglich (Tumormilz durch
Amyloidablagerungen)
Einige Amyloidvarianten haben Organpräverenzen, da das Amyloid nie ganz rein ist, es spielen weitere Proteine
eine Rolle, welche z.B. einen Kristallisationskeim anbieten, so dass sich spezifische amyloide Ablagerungen nur
in bestimmten Organen finden.
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Hyalinose:
Eosinrote Homogenisierung von Bindegewebe oder glatten Muskelfasern (Arterienwand bei Arteriosklerose)
Hyalin:
Histologischer Sammelbegriff für Gewebe oder Gewebsveränderungen, die sich homogen eosinrot anfärben. H.
kann epithelialen oder mesenchymalen Ursprungs sein.
Leberzirrhose:
Zirrhose:
1. Irreversibler Umbau der Leber mit Fibrose und knotiger Parenchymdegeneration. Der Begriff bezieht
sich auf die gelbe Organfarbe (Ikterus).
2. Durch Nekrose, Entzündung, Regeneration und Bildung von Bindegewebssepten verursachter knotiger
Leberumbau mit Septenbildung, welcher die Durchblutung und Funktion des Organs beeinträchtigt.
Ursachen:
Chronische Hepatitis (Hepatits C, CMV)
Alkohol-Abusus
Stauungsfibrose durch chron. Rechtsherzinsuffizienz
Hämatochromatose
Es kommt zu einer Umwandlung der Ito-Zellen in Myofibroblasten, welche Kollagen synthetisieren. Dadurch
kommt es zur Ausbildung portoportaler oder portozentraler Septen (Maschendrahtfibrose). Die Pseudolobuli
sind von der Blutversorgung weitgehend abgeschnitten, wodurch das Lebergewebe stark eosinophil und z.T.
nekrotisch erscheint.. Durch die erschwerte Durchblutung der Sinus kommt es zum periportalen Hochdruck mit
der Ausbildung von Umgehungskreisläufen. Desweiteren kommt es zur Neugeneration von Gallengängen
(Neoduktuli), da durch die Septen der Abtransport der Galle erschwert wird und die Leber dies durch die
Gallengangsneubildung zu kompensieren versucht.
Typen der Leberzirrhose:
-Alkoholische LZ: Restparenchym zeigt teilweise eine floride Alkoholhepatitis oder pervenöse
Maschendrahtfibrose
-posthepatische LZ: Expression von Virusantigen
-metabolische LZ: Endstadium angeborener Stoffwechselstörungen wie Hämochromatose, Morbus Wilson, α1Antitrypsinmangel
-biläre LZ: Folge einer primären oder sekundären Gallenwegsentzündung mit oder ohne Gallenwegsfehlbildung
-medikamentös-toxische LZ: Stauungszirrhose
-kryptogene LZ: ungeklärte Ätiologie
Fomalpathologische LZ-Typen:
-postnekrotische LZ: Vernarbung im Anschluss an Nekrose
-posthepatische LZ: bei chronischer/akuter Entzündung des Leberparenchyms mit Bildung aktiver
Bindegewebssepten
-biliäre LZ: durch aktive von den Portalfeldern ausgehende Bindegewebssepten im Anschluss an chron.
Gallenwegserkrankung und dadurch bedingte gallige Leberzellschädigung
Komplikationen:
Blutstau
PeriportalerHochdruck
Ausbildung portokavaler Anastomosen z.T. mit Blutungsgefahr (Ösophagusvarizen, Caput medusae)
Gallenstau, Ikterus
CA-Entwicklung
Hepatisches Koma
Pfortaderthrombose
Leberinsuffizienz mit Hypalbuminämie (Aszitis)
Gerinnungsstörungen
10
Gastritis:
Def.:
Entzündung der Magenschleimhaut mit histologischer Granulozytendominanz und kurzer Dauer.
Ursachen:
Bakterien (H. pylori), Viren (HPV, CMV), Toxine, Alkohol, Medikamente, Urämie, Allergie, Stressläsion nach
Polytraume, Ops, Verbrennungen, Zunahme an aggressiven Fktrn. Nach ischämischer Wandschädigung
Formen:
Typ A: Autoimmungastritis
Typ B: infektiöse Gastritis
Typ C: reaktive, chem. induzierte Gastritis
Histologischer Charakter:
Katarrhalische G.: Schleimhautschwellung
Erosive G.
Hämorrhagisch-erosive G.
Oberflächengastritis: Entzündungsprozess im oberen Schleinhautepithel, im Verlauf Metaplasie zu mukoidem
Drüsenepithel
bei Infektion zusätzliche granulozytäre Entzündungskomponente zum chronischen lymphoplasmazellulären
Infiltrat, Abdeckung der Erosion mit Fibrinschlieren
Klinik:
Diffuser Druck bis intensiver Schmerz im Epigastrium, bei Nahrungsaufnahme sich verstärkend. Gelegentlich
obere Gastrointestinalblutung bei erosiver-hämorrhagischer G., Mundgeruch, Sodbrennen, Aufstoßen,
Völlegefühl
Folgen:
Gastroduodenalulcus, Dysplasien
Magen-CA
Autoimmungastritis
MALT-Lymphome
Maldigestion
Appendicitis:
Def.: Isolierte Entzündung des Wurmfortsatzes
Ursachen:
Keime der Darmflora
Darmparasiten wie Oxyuren
Mitbeteiligung bei TBC, M. Crohn, Masern
Entleerungsbehinderung durch Kotsteine, Fremdkörper, Narbenstenosen, lymphat. Hyperplasie
in der Appendixschleimhaut, Lageveränderungen, Tumore
Bakterielle Infektion, venöse Stauung mit ischäm. Schädigung oppotunistische Infektion
der Schleimhaut der Darmflora
Überempfindlichkeitsreaktionen
Ablauf:
App. erosiva: 6h
-Gerötete Serosa und Schwellung, Schleimhauterosion mit keilförmiger Granulozyteninfiltration
App. phlegmonosa: 12h
-App. gerötet und geschwollen, transmurale Ausbreitung des Entzündungsinfiltrats
App. ulcerophlegmonosa: 24h
-Fibrinbelag auf Serosa, Mucosauntergang, multiple Schleimhautulcerationen
App. ulcerophlegmonosa et abscendens: 48h
-entzündungsbedingte Mikroinfarkte, intramurale Abszessherde
App. gangränosa: 72h
-Fäulniserreger besiedeln Gewebseinschmelzung, zundrig-schwarzrot, nekrotisch Periappendicitis
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Klinik:
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, rechtsseitiger Unterbauchsschmerz, Leukozytose (>10.000)
Komplikationen:
Perforation
Diffuse eitrige Peritonitis
Perityphlitisches Empyem
Pyelophlebitischer Leberabszess
Stenosierung
Chron.- rezidivierende App.
Bridenileus
Mukozele
Appendixdivertikel
Neurogene Appendikopathie
Nierenversagen:
Anreicherung von Endprodukten des Eiweißstoffwechsels:
Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Guanidine, Phenolderivate, Kresole, toxische Peptide (Urämiegifte)
Urämiegifte:
Kapillarschädigung
Schleimhautschädigung
Schädigung seröser Häute
serofibrinöse Entzündungsreaktion (Harnstoff)
Na+/K+- Retention:
Störung des Elektrolythaushaltes und des Säure/Basen Haushaltes mit gestörter H+-Sekretion und
Bicarbonatrückresorption metabolische Azidose
Urämische Osteomalzie:
Phosphatresorption ist Na+ abhängig, es kommt erst spät zu einer Phosphatretention Hyperphosphatämie
Es lagern sich Calciumphosphatkomplexe im Darmlumen ab, Einschränkung der intestinalen Ca2+ Resorption:
das Löslichkeitsprodukt von CaPO4 ist überschritten, daher fällt dieses im Gewebe aus Plasma-Ca2+ sinkt Hypocalzämie sekundärer Hyperparathyreodismus urämische Osteomalzie: fehlende Mineralisation
der neugebildeten Knochenmatrix
Anämie:
Der Schwund metabolisch aktiven Nierenparenchyms hat darüber hinaus auch einen Erythropoetinmangel mit
entsprechender Anämie zu Folge
Cushing-Syndrom:
Physiologische Grundlagen:
Hormoneller Mechanismus, CRH aus Hypothalamus Hypophysenvorderlappen ACTH-Sekretion Nebennierenrinde Cortisol-Sekretion
Wirkung:
Immunsuppression, Insulin-Antagonist, Hypertonie
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Morbus Cushing:
Zu hoher Cortisol-Spiegel
Ursache:
-ACTH zu hoch (Hypophyse, übergeordnet evtl. Hypothalamus, ACTH sezernierender Tumor
paraneoplastisches Syndrom)
-Glucocorticoid sezernierender Tumor (Cortisol: Immunsuppression)
-iatrogen: Glucocorticoid- Therapie (Cortisol) nach Transplantation: Immunsuppression
Symptome:
Stammfettsucht, Mondgesicht, Wassereinlagerung, Hypertonie, Proteolyse
Muskelabbau: Gnomenwaden
Hyperdynamischer Schock vs. Hypodynamischer Schock:
Schock:
Zustand bei dem ein akutes generalisiertes Kreislaufversagen zu einer Störung der Mikrozirkulation und somit
zum ischämischen Zellschaden führt.
HZV entspricht nicht mehr dem peripheren Bedarf
Ursache:
Störung der Mikro- u./o. Makrozirkulation, Störung am Herzen
Schockformen:
Hypovolämisch
Kardiogen
Septisch
Anaphylaktisch
Neurogen (Spinalanästhesie: Weitstellung peripherer Gefäße)
Phasen:
1. Phase: relativer Volumenmangel, Hypotonie, Kompensation durch Vasokonstriktion und Tachykardie,
Kaltschweißigkeit ag. α-adrenärger Rezeptoraktivierung Zentralisation
2. Phase: Stillstand des Blutflusses in konstringierten Kapillaren DIC
3. Phase: entgleiste DIC, Verbrauchskoagulopathie, Ausbildung von Mikrothromben, Petechien
(Schleimhautblutungen) Multiorganversagen
Hyperdynamischer Schock (warmer, roter Schock):
Tachykardie, Hypotension, warmer, gut durchblutete Haut, hohes HZV, ausreichendes Blutvolumen und
Herztätigkeit
beginnender septischer Schock, anaphylaktischer Schock: massive Freisetzung vasoaktiven Substanzen
(Histamin aus basophilen Granulozyten, Mastzellen)
Hypodynamischer Schock (kalter, weißer Schock):
Niedriges HZV, blasse, kalte Haut durch Zentralisation, Folge des hyperdynam. Schocks
kardiogener, entspricht hypovolämischer Schock
Kardiogener Schock:
Bei Pumpversagen durch z.B. Myokardinfarkt,
niedriges HZV, Kompensation durch Tachykardie,
Blutrückstau, Vorwärtsversagen
Hypovolämischer Schock:
Verminderte Makrozirkulation,
niedriges Blutvolumen,
bei inneren und äußeren Blutungen, Verbrennungen, Erbrechen, akuten Ödemen
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Septischer Schock:
Endotoxinschock durch gramnegative Erreger, glykosylierte Hülle der Bakterienzellwand wirken als
Superantigene: lösen sofortige Immunreaktion der T-Lymphozsten aus
Endotoxine und aktivierte weiße Blutkörperchen setzten Zytokine und TNFα frei, induzieren Endothel- und
Thrombozytenschädigungen durch z.B. O2-Radikale: Vasodilatation, Fieber: Calor, Rubor, Dolor, Tumor;
Funktio laesa
Versagen der peripheren Kreislaufregulation, Störung der Mikrozirkulation: DIC frühzeitige Entstehung
hyaliner Thromben, Verbrauchskoagulopathie!!!
MPS-Blockade durch Aufnahme der Endotoxine und Gerinnungsprodukte, beginnt als hyperdynam. Syndrom:
HZV hoch, O2-Sättigung zentralvenös hoch, Haut warm, trocken, rosig, Laktatazidose
Hypodynamisches Schocksyndrom:
Frühveränderungen: niedriges HZV Blutdruckabfall Reizung von Barorezeptoren
sympathikoadrenärge Reaktion Tachykardie und prä-/postkapilläre Vasokonstriktion in Organen mit αRezeptoren: Haut, Skelettmuskel, Nieren, Splanchnikusgebiet: positiv inotroper Effekt, Weitstellung der
Gefäße mit β-adrenärgen Rezeptoren venöser Rückfluss und peripherer Widerstand erhöht Organe mit βRezeptoren haben unveränderte bis vermehrte Durchblutung durch Gefäßverengung (α-Rezeptoren): Herz und
Gehirn
kalte, blasse Haut mit kollabierten Venen, verminderte Urinproduktion a.g. der Vasokonstriktion:
Anurie
Zentralisation
Spätveränderungen: gestörte Perfusion nachgeschalteter Gefäße durch Vasokonstriktion Hypoxidose,
Laktatazidose (a.g. anaeroben Metabolismus, pH sinkt) Schock wird irreversibel Laktatkonzentration
steigt weiter an Blockade der Katecholaminwirkung auf glatte Muskulatur der Arterieolen, unter pH7sind die
α-adrenärgen Rezeptoren nicht mehr funktionell Gefäßweitstellung!!! bei weiterhin verengten Venolen,
Blutdruck sinkt rapide Blutverlagerung in Kreislaufperipherie: Dezentralisation
kapillärer Filtrationsdruck hoch Endothelschädigung in ischämischen Bereichen durch Azidose:
Flüssigkeitsaustritt in das Interstitium (Ödembildung), Hämatokrit steigt, Blutviskosität steigt
Gewebehypoxie nimmt zu, ATP Mangel, sehr niedriger pH Blutentmischung: Plasmaanreicherung in kleinen
Kapillaren, Erythrozytenanreicherung in großen KapillarenEndothelschädigung: Freisetzung von Il-1, TNFα,
PAF, Thromboxan A2, Endothelin aus Monozyten, Leukozyten und Thrombozyten, Komplementaktivierung
gerinnungshemmende Endothelwirkung ist aufgehoben, jetzt prokoagulatorisch gestörte Mikrozirkulation
durch Bildung hyliner Thromben (Mikrothromben) aus Thrombozyten und Fibrin: DIC : dissiminierte
intravasale Gerinnung Circulus vitiosus: rasche Entwicklung einer Verbrauchskoagulopathie (Mangel an
Gerinnungsfaktoren) mit hämorrhag. Diathese infolge einer unbeherrschten DIC Multiorganversagen durch
persistierende Hypotension mittels prokoagulatorischer, vasodilatatorischer, kardiodepressiver Mediatoren, DIC
und Verbrauchskoagulopathie: akutes Nierenversagen, ARDS, Leberversagen, ZNS-Versagen Tod
Ursachen für einen Schock:
-Massiver Blutverlust (hypovolämischer Schock)
-Hitze, Kälte (extreme Vasodilatation, -konstriktion)
-Sepsis: endogene und exogene Faktoren: TNF-α, Il-1, Toxine
-Salzmangel/ Flüssigkeitsverlust: Verkleinerung des Extrazellulärvolumens, zelluläre Ödeme
-Infarkt (kardiogener Schock)
-Anaphylatoxine: C3a, C5a; Histamin, apathogene Fremdantigene generalisierte allergische Reaktion
-Wirbelsäulenschaden, Quetschung oder Durchtrennung von Nervenfasern (neurogener Schock)
DIC:
Im Rahmen der Generalisation der Erreger kommt es durch die Toxine oder die Keime selbst zu einer massiven
Freisetzung endogener Mediatoren (TNFa,IL-1) aus Entzündungszellen und geschädigter Endothelien mit
Aktivierung der Komplement- und Kininkaskade und als Endpunkt zu einer dissiminierten intravasalen
Gerinnung (DIC) multiple Mikrothrombenbildung in der Endstrombahn mit entspr. Hypofusion und
fortschreitender hypox. Schädigung des Gewebes, andererseits zu einem raschen Verbrauch von
Gerinnungsfaktoren und als Gegenregulationsmechanismus zu einer Aktivierung der Fibrinolyse!
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Circulus vitiosus: rasche Entwicklung einer Verbrauchskoagulopathie mit hämorrhag. Diathese infolge einer
unbeherrschten DIC
Multiorganversagen durch persistierende Hypotension mittels prokoagulatorischer, vasodilatatorischer,
kardiodepressiver Mediatoren, DIC und Verbrauchskoagulopathie: akutes Nierenversagen, ARDS,
Leberversagen, ZNS-Versagen
Tod
Alles zum Herzinfarkt: akuter, ischämischer, anämischer Infarkt
Def.:
Umschriebene Nekrose a.g. länger dauernder Ischämie (schwerste Form der KHK)
Lokalisation:
Anteroseptal: 50%
Posteroseptal: 30%
Seitenwand: 10%
Ursachen:
Akute, absolute Koronarinsuffizienz infolge eines verminderten O2 Angebots, eines erhöhten O2 Bedarfs oder
beider Faktoren gleichzeitig. Meistens besteht ein vollständiger Verschluss einer oder mehrerer Koronararterien
(Endarterien) durch einen Thrombus auf einem arteriosklerotischem Beet, selten durch Embolien oder
Entzündungsreaktionen.
Morphologische Stadien/Schäden:
-1h nach Infarkt:
Zellödem des Zytoplasmas der Kardiozyten, Schwellung der Mitochondrien und Dilatation des SR
-4-6h nach Infarkt:
beginnende Koagulationsnekrose: Veränderung der Myofibirillen, intensive Rotfärbung des Zytoplasmas mit
sauren Farbstoffen
makroskopisch, morphologisch nicht zu sehen, noch keine deutliche Proteolyse, mögliche Komplikation:
Herzsekundentod, rhythmogene Störungen, kardiogener Schock
-8-24h nach Infarkt:
Myokardinsuffizienz: ballonartig dilatiertes Herz, lehmfarbene, trockene, feste, landkartenartige Nekrose:
Ausfall von Lipiden und Fetten, Gewebe im Bereich der Nekrose ist eingesunken, ATP-Mangel: der
Herzmuskel kann sich nach der letzten Kontraktion nicht mehr relaxieren, teilweise sind Kontraktionsbänder zu
sehen, danach Rhabdomyolyse
-24h nach Infarkt:
hämorrhagischer Randsaum um Nekrose durch Freisetzung von sauren Stoffwechselprodukten Blockade der
adrenärgen Rezeptoren führt zur Gefäßweitstellung und -endothelschädigung um Nekrosezone max.
Durchblutung im Randbereich, auch in das Gewebe hinein
-24-48h nach Infarkt:
leukozytäre Demarkation: weißer Randsaum um Infarktzone: Chemokine aus geschädigter Zone locken
neutrophile Granulozyten und Makrophagen an: Komplikationen: Erweichung des Gewebes durch Lysozym
vulnerable Phase: Herzwandaneurysma, Epicarditis epistenocardica
-24h-1w nach Infarkt:
Makrophagen sezernieren TGFβ und VEGF: es bildet sich ein Granulationsgewebe, Myofibroblasten wandern
ein und sezernieren Kollagen Typ III, kurze wenig verdrillte Fasern, schlechte Stabilität, beginnende
Angiogenese
-1Woche nach Infarkt:
kapillarreiches, rotes Granulationsgewebe im Infarktbereich, Nekroseabbau (1mm/Woche) durch Makrophagen
erfolgt von der Peripherie her, fortwährende Immigration von Myofibroblasten und Endothelzellen
-8-10w nach Infarkt:
Myofibroblasten wandeln sich zu Fibroblasten: sezernieren jetzt Kollagen vom Typ I: feste Myokardnarbe,
Bindegewebsschwiele: faserreich und zellarm
-1Jahr nach Infarkt:
kompensatorische Hypertrophie der restlichen Herzmuskelfasern
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Komplikationen:
Hypodynamischer kardiogener Schock
li., re., globale Herzinsuffizenz
Reizbildungs/ -leitungsstörungen: Herzrhythmusstörungen, AV-Block…..
Herzwandaneurysmen (bei transmuralem Infarkt)
Herzwandruptur bei Narbe: Herzbeuteltamponade
Papillarmuskelabriss mit entspr. Klappeninsuffizienz durch Nekrose des Endokards bei Endokardinfarkt
Fibröse Perikarditis mit evtl. Perikardverwachsungen (P. epistenocardia) bei transmuralem oder Epikard- /
-infarkt
Thrombusbildung: Abscheidungsthrombus im Bereich des Aneurysmas oder des Herzinfarkts (bei
Endokardinfarkt)
Anämischer vs. Hämorrhagischer Infarkt, Infarzierung:
Anämischer Infarkt:
Blassgelbliche Bezirke im Versorgungsgebiet der verschlossenen Endarterie, bilden oft hämorrhagischen
Randsaum, weil hier Blut über die Kapillaren aus dem benachbarten Gewebe einströmt Herz, Niere, Milz,
Gehirn
Hämorrhagischer Infarkt:
Bei absoluter Ischämie einer Arterie; es besteht jedoch weiterhin ein Blutstrom in das Nekroseareal, wo doppelte
Gefäßversorgung besteht Einblutung in Infarktzone, deckt aber nicht den O2 Bedarf und Substratbedarf des
Gewebes roter Infarkt der Lunge, Zahninfarkt der Leber bei schlechter O2- Sättigung des Blutes
(hypodynamischer Schock), Darminfarkt (Mesenterialarterien), Gehirninfarkt (Circ. willisi)
Infarzierung (hämorrhagisch):
Störung des venösen Abflusses (Mesenterielvenenthrombose, Nierenvenenthrombose) mit Einblutungen in
geschädigtes vorgeschaltetes Gewebe: Hodentorsion, Tubentorsion: Ovarial-CA: bei Stieldrehung,
Sinusvenenthrombose
Prinzip der letzten Wiese:
Missverhältnis zwischen Blutangebot und Sauerstoffbedarf: relative Ischämie
Der Sauerstoffmangel ist die Resultante aus der Zuflussmenge an Blut u./o. des O2-Gehaltes des Blutes und
andererseits aus dem O2-Bedarf des Gewebes.
Steigt dieser an, durch z.B. körperliche Anstrengung, reicht das O2 Angebot nicht mehr aus und es kommt zu
einer Ischämie des Gewebes, welches am weitesten entfernt von den Kapillaren liegt, bzw. am Ende der
Kapillaren liegt.
Rauchen: Komplikationen
Hypoxämie
Chronische Endothelschädigung
Vermehrte Ausschüttung von Prostacyclinen
Nikotinärge Vasokonstriktion: chron. Hypertonus
Arteriosklerose: Makroperfusionsstörungen, Mikroangiopathie
Verschlechterter HDL/LDL Quotient
Sekundäre Hypercholesterinämie/-lipidämie
Glomerulosklerose
Cor pulmonale: Rechtsherzinsuffizienz a.g. chron. Bronchitis: obstruktive und rezessive Lufu,
Lungenemphysem
Linksherzinsuffizienz
Herzinfarkt
Kleinzelliges Bronchial-CA (Benzylkohlenwasserstoffe), Blasen-CA (Anillin)
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Thrombose und Thrombusformen:
Intravaskuläre oder intrakardiale Gerinnung:
1. Abscheidungsthrombus: roter Thrombus
2. Gerinnungsthrombus: weißer Thrombus
3. gemischter Thrombus: 1 und 2
4. hyaliner Thrombus: bei Verbrauchskoagulopathie
1: brüchig, geriffelte Oberfläche, anhaftend an Gefäßwand, parietal oder obturierend bestehend aus
Plättchenaggregaten, Fibrinfäden, Granulozyten, Erythrozyten, entsteht bei Endothelläsionen
2: brüchig, trocken, glatte Oberfläche, nicht anhaftend, obturierend bestehend aus korpuskulären
Blutelementen, von Fibrinnetz umgeben, entsteht bei erhöhter Gerinnungsneigung und Abflusshindernissen
3: im venösen System, Thrombuskopf besteht aus Abscheidungsthrombus, Thrombusschwanz aus
Gerinnungsthrombus, bedingt durch Abflusshindernis durch Absch.thr. (Strömungsverlangsamung)
4: in Arteriolen, Kapillaren, Venolen bestehend aus Fibrin, zerfallenden Thrombozyten, Plasmaeiweiß, keine
Innenstruktur, homogen, intensive Färbung mit Eosin
Virchow-Trias: Ursachen der Thrombusbildung:
Veränderungen der
-Gefäßwand
-Blutzusammensetzung
-Blutströmungsgeschwindigkeit
1. Endothelläsionen, Arteriosklerose: keine antikoagulatorische Schutzfunktion des Endothels mehr vorhanden
Thrombozytenaktivierung
Degranulierung der a-Granula
Aktivierung der Gerinnungskaskade: Thrombozytenaggregation und Plättchenkontraktion (visköse
Metamorphose
Fibrinogen wird zu Fibrin, Verbindung zwischen Kollagen, Laminin, Fibronektin, vWF
Aktivierung der Faktoren III und XII: Aktivierung der intrinsischen und extrinsischen Gerinnungskaskade
2. hohe Viskosität und Gerinnungsneigung:
Hypertriglyceridämie: schwache Fibrinolyseaktivität bei Adipositas
paraneoplastische Syndrome
Paraneoplasien
Exsikose
Makroglobulinämie
3. Strömungsverlangsamung und Turbulenzen
Thrombusorganisation:
1.Tag: Oberfläche wird von Makrophagen bedeckt, die das thrombotische Material phagozytotisch und
proteolytisch abbauen, Endothelzellen beginnen anzuwachsen
5.Tag: Einwachsen von Fibroblasten1
10.Tag: Kapillareinsprossung in Thrombus, Ersatz des Thrombus durch Granulationsgewebe,
Kapillarverbindung zwischen distalem und proximalem Thrombus (Thrombusrekanalisierung), es bleiben
schmale Narbenzüge zurück.
Bei einer unvollständigen Organisation des Thrombus verdichtet sich dieser zu einer homogenen, strukturlosen,
hyalinen Masse: Hyalinisierung und Verkalkung, bei stark fibrosierter Gefäßwand wird die
Kapillareinsprossung verhindert, bei arteriosklerotisch bed. Aneurysma und Phleboliten (Verkalkungen).
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Strickleiterphänomen:
Bei Organisation und Rekanalisierung einer Thrombose entsteht nach 4-6 Wochen eine bindegewebige Narbe,
die sich netzförmig in der Gefäßlichtung spannt. Narbengewebe der Intima springt als Strang frei in das Lumen
vor.
Thrombembolie:
Lungenarterienembolie: venöse Thrombembolie
Arterielle Thrombembolie
Retrograde Thrombembolie
Paradoxe Thrombembolie: gekreuzte Thrombembolie (s.u.)
Thrombembolie bei A. femoralis Infarkt:
Entstehungsorte der Thromben:
An Ort und Stelle
Aneurysma der Bauchaorta
Parietalthrombus aus dilatiertem linken Herzohr
Arterielle Thrombembolie der A. cerebri media:
Veränderung der Gefäßwand: Arteriosklerose
Veränderung der Blutzusammensetzung: Hypercholesterinämie, Viskosität des Blutes hoch
Veränderung der Strömungsgeschwindigkeit: niedriger Blutdruck im Gehirn
Epidurale Blutung
Arterielle Thrombembolien:
Hämatogene Verschleppung und periphere Einkeilung von körpereigenen oder körperfremden Substanzen
(Emboli), die sich mit dem Plasma nicht homogen mischen.
Thromben, Fett (Cholesterin), Gase (Luft), Zellen, Metastasen, Knochenmark, Bakterienhaufen
(Septikpgamie), Parasiten, abgebrochene Infusionsnadeln o.ä.
Ursprung der Thrombemboli:>80% Herz:
-70% als parietale Thromben durch Herzinfarkt
-10% durch rheumatische Endokarditis
-5% bei Kardiomyophatien
paradoxe Embolie:
selten, Verschleppung eines Thrombus durch offenes Foramen ovale aus venöser Strombahn in arterielle
Strombahn, Voraussetzung ist der erhöhte Druck im rechten Vorhof, z.B. bei Lungenembolie
Folgen:
70% Gefäßverschlüsse der unteren Extremität
10% Gefäßverschlüsse im Gehirn
8% Gefäßverschlüsse der oberen Extremität
10% viszerale Gefäße betroffen
2% ubiquitär, regional
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Gründe der arteriellen Thrombembolie:
Herzklappenfehler Thrombus Embolie
Atherosklerose Atherom Embolie
Aneurysmaformen:
80% erworben durch Arteriosklerose und Hypertonie: Bauchaorta (Bifurkation), Aortenbogen
10% erworben durch Medianekrosis aortae Gsell-Erdheim
5% erworben durch Lues
4% durch bakterielle Induktion: mykotische Aneurysmen , Endokarditis mit infizierten Emboli
1% traumatisch erworben, Tumor oder entzündlich bedingte Gefäßarrosionen
Aneurysma verum:
Echtes A., alle Wandschichten betroffen, angeborene oder erworbene Wandschwäche
Hochgradig verschmälerte Wand, faserreiches kollagenes Bindegewebe, kaum elast. Fasern und glatter Muskel
Oft angefüllt mit Abscheidungsthrombus
Angeboren: A. der Hirnbasisarterien, keine Media vorhanden
Erworben: Arteriosklerose, z.B. der Bauchaorta
Aneurysma spurium (falsum):
Falsches A., Hämatom im periarteriellen Bindegewebe, bzw. der Adventitia, kommuniziert über engen Kanal
mit Arterienlichtung
Meistens Folge einer perforierenden Gefäßverletzung durch iatrogene Verursachung: Katheterlegung in
Femoralarterie: Media ist verletzt, Intima intakt, Aussackung der Intima in das Bindegewebe wo kein Halt mehr
durch Media
Aneurysma dissecans:
Meistens im Bereich der Aorta nach Intimaeinriss, typ. Querriss 4cm über Aortenklappen
Blut zirkuliert parallel zur Aortenlichtung zwischen Intima und Adventitia, in Mediaaufsplittung
Oft distaler Einriss der Adventitia
Schwere tödliche Blutungen in umgebendes Weichgewebe oder in Herzbeutel, Kompressionen abgehender
Arterien ag. der massiven Mediaeinblutung: drückt abgehende Arterien zusammen: Nierenarterienstenose
Folge eines stumpfen Thoraxtraumas, Arteriosklerose, Mesaortitis luica, zystische Medianekrose
Arteriovenöses Aneurysma:
Sackartige Ausweitung einer Kurzschlussverbindung zwischen Arterie und Vene
Im Bereich vorbestehender Ansatomosen, einschmelzender Entzündungen, Traumata
Mikroaneurysma:
Panarteriitis nodosa, beim Ersatz der fibrinoiden Nekrose durch Granulationsgewebe
Blutdruckbelastung führt zur Aussackung des lockeren Bindegewebes
Mögliche Perforation mit schweren Blutungen
Folgen:
Thrombembolien:
Quellen: Herzwandaneurysma, Bauchaortenaneurysma, Herzvorhofaneurysma, paradoxe Embolie, Endokarditis
Ruptur:
Hypovolämischer Schock, Rückenschmerzen bei Bauchaortenaneurysmaruptur
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Artherosklerose: chronisch progrediente Erkrankung
WHO:
Variable Kombination von Veränderungen der Intima, bestehend aus herdförmigen Ansammlungen von
Fettsubstanzen, komplexen Kohlenhydraten, Blut- und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Ca2+
Ablagerungen, verbunden mit Veränderungen der Arterienmedia
Ursachen:
Filtrationstheorie:
Lipide gelangen aus der Blutbahn durch das Endothel in die Intima und lösen als Reaktion
Arteriosklerose aus
Thrombotische Theorie:
Ursache der Arteriosklerose ist die Inkorporation eines Thrombus, der sich auf defektem
Endothel gebildet hat
Endothelläsionstheorie:
Thrombozyten aggregieren auf Endotheldefekt und bewirken dadurch die Bildung und
Freisetzung von Wachstumsfaktoren und damit die Verdickung der glatten Muskulatur und
Arterienwand
Prädilektionsstellen überall dort, wo es keine laminaren Strömungen mehr gibt: Aortenbifurkation und
Aortenbogen: früheste Läsion
Irreversible Ursachen: Alter, genetische Faktoren (Hyperlipidämien Typ IIa, IIb, III), Männer haben ein 3-5fach
erhöhtes Arteriosklerose- Risiko gegenüber Frauen
Folgen:
Gefäße sind nicht mehr mechanisch belastbar
Verkalkung der Media
Zerstörung der glatten Muskulatur
Gefäßaussackungen: Aneurysmen!!!
Verlauf:
1. frühe Läsion: fatty streaks (Cholesterin- und Lipidablagerung, potentiell reversibel)
In der Intima und auch schon in der Media nehmen Makrophagen überschüssiges Fett und Cholesterin in
lysosomalen Vesikeln auf (Schaumzellen), solange das Endothel intakt bleibt, gibt es keine Komplikationen.
Reißt jedoch das Endothel auf, kommt es zu einer unspezifischen Zellulären Immunreaktion, neutrophile
Granulozyten wandern ein. Das Endothel hat seine Schutzfunktion verloren, zusammen mit den Makrophagen
und Granulozyten sezerniert es proinflammatorische Cytokine: Il-1, TNF-α, Prostaglandine…, wodurch
zusätzlich Lymphozyten chemotaktisch angelockt werden. Es kommt zu einer Entzündungsreaktion
2. Fibrose der Läsion:
Die granulierende Entzündung kann über eine Defektheilung abheilen oder chronisch bleiben, es kommt zu einer
Narbenbildung: Kollagenablagerungen eingewanderter Fibroblasten, wandeln sich zu Fibrozyten, dadurch
Lumeneinengung der Arterie.
Durch die Narbe wird die Intima dicker und es kommt zu einem Ernährungsproblem des Gefäßes, da die Vasa
privata sich erst in der Media befinden. Die Ernährung per diffusionem reicht nicht mehr aus, die Intima
sklerosiert, es kommt zu Cholesterinkristallbildungen und Verkalkungen durch ausfallendes Serum Ca2+ a.g. des
niedrigen pHs durch die Entzündungsreaktion. Die lokale Azidose bedingt eine Konformationsänderung in
einem Ca2+ bindenden Protein: Fetuin, welches Calcium normalerweise in Lösung hält. Die
Konformationsänderung bedingt eine Aggregierung des Fetuins, Ca2+ kann nicht mehr gebunden werden und
fällt aus. Die verdickte Intima bildet einen in das Lumen des Gefäßes vorspringenden Plaque, welcher ein
Strömungshindernis darstellt und durch die Blutströmung aufreißen kann. Das Kollagen erhält Kontakt zum
Blut, es kommt zur Aktivierung der extrinsischen und intrinsischen Gerinnungskaskade und damit zur
Thrombozytenaggregation und zur Bildung von Thromben. Dieses Stadium entspricht einem Atherom, es ähnelt
optisch einem fatty streak. A.g. der hierdurch bedingten chronischen Entzündung kommt es zu einer
zunehmenden Aktivierung mesenchymaler Zellen in der Tiefe des Atheroms und damit zu dessen Wachstum.
Die Arterie verschließt sich langsam über die Jahre, eine erhöhte Blutviskosität, durch z.B. eine Exsikose,
besonders bei älteren Menschen, trägt noch dazu bei (gesteigerter Hkt). Es können sich allerdings
Kollateralkreisläufe bilden, welche die zunehmende Gewebehypoxie kompensieren sollen und bei einem
vollständigen Verschluss des Gefäßes die Blutversorgung des nachgeschalteten Gewebes aufrechterhalten
können.
20
Risikofaktoren:
1. Ordnung: Hyperlipidämie, familiäre Hypercholesterinämie, Hypertonie, Nikotinabusus, Diabetes
mellitus
2. Ordnung: Adipositas (Diabetes Typ II: periphere Insulinresistenz), Bewegungsmangel, Stress
Zusatz:
Eine Knock out Maus für Fetuin zeigt eine Verkalkung aller Gewebe: Kristallmaus
Hyperlipidämien:
IIa:
IIb:
III:
IV:
LDL; zu viel Cholesterin; LDL-Rezeptordefekt oder Apolipoproteindefekt (Apo B)
LDL, IDL, VLDL; Cholesterin und Triglyceride zu viel; wie IIa
VLDL-Remnants; Choöesterin und Triglyceride zu hoch; Apolipoprotein-E-Defekt
VLDL; Triglyceride zu hoch (Leberverfettung); Lipoproteinlipase Defekt
Maligen Hypertonie:
Katecholamin produzierender Tumorim NNM (Phäochromozytom) maximale Belastung der Glomerulus
vorgeschalteten Arteriolen hypertone Krise Nierenverlust innerhalb weniger Minuten
Zellzyklus:
M: Mitosephase
G1: Gap 1
S: Synthesephase
G2: Gap 2
G0: kein Zyklus, differenzierte Zellen
S: Spindelkontrollpunkt
R: Restriktionspunkt
C: Punkt bis zu dem Kompetenzfaktoren den
Eintritt in G1 bewirken
M
G2
S
Zellzyklus
Cyc A/BCDK 1
G1
G0
M
RB-P
R
G2
C
RB-P4
G1
S
Cyc ACDK 2
S
Cyc DCDK 4/6
E2Ffrei
RB-P3
RB-P4
Cyc E- CDK 2
Der Zellzyklus wird in 4 verschiedene Phasen eingeteilt: G1, S, G2 und M-Phase. Die G0-Phase ist
genaugenommen eine Ruhephase differenzierter Zellen, hier findet kein Zellzyklus mehr statt, die Zelle wird
irgendwann seneszent und stirbt oder im Fall von noch nicht ausgereiften Zellen oder Tumorzellen, kehrt in den
Zellzyklus zurück.
G1: Gap phase, Eintritt in den Zellzyklus, Proteinexpression zur Vorbereitung der S-Phase: Cycline, CDKs,
Histone….)
21
S: Synthesephase, Verdopplung des Chromosomensatzes von 2n auf 4n, Aktivierung von Genen für DNATranskription, Reparatur und Kompaktierung, Nukleotidsynthese (PCNA, Pol. δ, MLH, PMS1-8, PMSR 1-7…)
G2: Vorbereitung auf Mitosephase
M: Mitose, gegliedert in Interphase: G1 bis G2, Prophase, Prometaphase, Anaphase, Telophase, Cytokinese 2 Tochterzellen mit je 2n
Der Zellzyklus wird über Zykline (Cyc A, B, D und E und Zyklin abhängige Kinasen (CDK 1, 2, 4, 6) reguliert,
welche zeitlich differentiell auf- und abgebaut werden und unter einer strengen Kontrolle stehen.
G1: CDK4/6-Cyc D
S: CDK2-Cyc E, CDK2- Cyc A
G2: CDK2- Cyc A, CDK1-Cyc A/B (MPF, mitosis promoting factor)
Es gibt mehrere Kontrollpunkte in der Mitose, einer der wichtigsten ist der Restriktionspunkt R zwischen G1 und
S. Hier wird durch die Phosphorylierung von RB mittels CDK2/Cyc E entschieden, ob die Zelle in die S-Phase
eintritt oder nicht.
Cyc E/CDK 2 führt zur vollständigen Phosphorylierung von RB und damit zur Freisetzung des TF E2F/DP aus
dem Komplex mit RB. Dies führt zur Aktivierung von „early response“ Genen: c-myc, c-fos, c-jun (AP1-TF =
c-fos/c-jun Verbindung).
Es gibt drei verschiedene RB Proteine: p105 (RB), p107 und p130. p105 bindet bevorzugt an E2F1-3, p107 und
p130 binden bevorzugt E2F4. Die E2F Faktoren sind erst mit den DP1-3 Proteinen in der Lage einen
funtkionellen TF (Transkriptionsfaktor) zu bilden. Unphosphoryliertes RB hält E2F/DP gebunden und inaktiv.
Dieser Komplex rekrutiert Histondeacetylasen und Methylasen zur DNA und dient damit der DNA
Kompaktierung, wodurch verhindert wird, dass ein Promotorbereich für die DNA Pol. δ zugänglich wird.
Was ist ein Onkogen? (c-myc, c-fos, c-jun, HER2neu, Bcl-2, Ras)
Ein Gen, das durch Mutation kodierender oder regulatorischer Sequenzen den malignen Phänotyp aktiv
beeinflusst (dominantes Tumorgen) gain of function mutation!
Onkogene sind meistens humane Gene viraler Herkunft, es reicht auch aus, wenn ein intaktes Gen unter die
Kontrolle eines „house-keeping“ gene promotors durch z.B. Integration gelangt (z.B. Ig-Promotor), um durch die
erhöhte Expression und fehlende Regulierbarkeit (weil ektopisch exprimiert) den Anstoß zu einer malignen
Transformation einer Zelle zu geben (Bcl-2, c-myc). Gene, die onkogenes Potential haben, werden als Protooder Proonkogene bezeichnet, zu diesen Genen gehören vor allem die „early-response“ Gene der frühen Phase
des Zellzyklus, wie z.B. c-myc, c-fos, c-jun (AP-1 TF) oder Rezeptortyrosinkinasen, welche konstitutiv aktiv
exprimiert werden und damit Zellzykluscheckpoints umgangen werden können.
Was ist ein Tumorsuppressorgen? (p53, RB, WT1, p21)
Ein Gen, dessen Funktionsverlust die Entwicklung von Tumoren fördert: loss of function mutation
Ein Sonderfall sind Gene (p53), bei denen die Mutation eines Allels dazu führt, dass das mutierte Genprodukt
die Fktn. des Wildtyp (WT) –Allels hemmt: dominant negative Mutante.
Tumorsuppressorgene sind RB, p21cip, p27cip, p16ink4a, p15ink4b, p18ink4c, p19ARF (alternate reading frame)
p21 und p27 hemmen normalerweise alle CDK/Cyclin Komplexe, außer CDK4,6/Cyclin D1-3, p16 bis p19
hemmen dafür nur CDK4,6/Cyclin D1-3. p19 entstammt demselben Gen wie p16, allerdings entspricht es einem
anderen Leseraster, daher die Bezeichnung ARF, p19 hemmt den p53 blockierenden Faktor MDM2. p21 wird
direkt über p53 reguliert und liegt in einem Komplex mit CDK/Cyclin und PCNA (proliferating cell nuclear
antigen) vor. Dadurch wird der CDK/Cyclin Komplex gehemmt und die DNA Replikation gestoppt, da PCNA
ein Teil der DNA-Polymerase δ ist (entspricht der bakteriellen β-Ringklemme, welche der Verankerung der
Polymerase am DNA Strang dient). p53 wird bei DNA Schädigungen durch UV-Licht oder γ-Strahlung aktiviert
und zwar über ein Zusammenwirken der ATM und ATR Kinasen, welche p53 spezifisch phosphorylieren, erst
dann kann sich p53 von MDM2 (inaktivierendes Protein) lösen und selbst als aktivierender TF wirken. Die
Aktivierung der Reparatur- und Apoptosegene ist affinitätsreguliert, d.h. die Apoptosegene haben eine geringere
Affinität zu p53 als die Reparaturgene, wird also nur wenig p53 freigesetzt und neu exprimiert, weil der Schaden
nur gering ist, werden zunächst die DNA-Reparaturgene aktiviert, weil sie hoch affin zu p53 sind. Ist der DNA
Schaden aber immens, werden auch die niedrig affinen Gene angesprochen und die Apoptose der Zelle
eingeleitet.
22
Niedrig affine Gene: Apoptose: Bax (hemmt Bcl-2), Bad
Hoch affine Gene: Reparatur: p21, GADD45 (growth arrest damage dependend)
Endogene und exogene Faktoren, die das Tumorwachstum induzieren:
Endogene Faktoren:
Familiäre Disposition: Adenomatosis coli: FAP oder APC (ist das Gleiche), M. Recklinghausen: NF-1 (GAP120)
Hormonstörungen (zu viel Androgene: Testosteron Prostatahyperplasie CA)
Immundefizienz (fehlerhafte Selektion von T-und B-Lymphozyten keine Selbsterkennung Angriff auf
körpereigene Zellen Leukämie)
Exogene Faktoren:
Aromatische Kohlenwasserstoffe: Benzol
Aromatische Amine: Annilin
Nitrosamide: Nitrosomethylharnstoff
Harnstoffabkömmlinge: Thioharnstoff
Halogenierte aliphatische Verbindungen: Chloroform
Metalle und Metallsalze: Nickelstaub, Arsenoxide
Aflatoxin B des Aspergillus flavus (Mutterkorn)
Estragol aus Basilikum
Tabak: Kohlenwasserstoffe, Benzol, Nitrosoverbindungen, Arsen, Nickelverbindungen
UV-Strahlung, α, β, γ- Strahlung
Ionisierende Strahlung:
elektromagnetische Str., x-ray, γ-Strahlung, sowie partikuläre Strahlung (Elektronen, Protonen,
Neutronen, α-Partikel und schwere Ionen)
direkte Schädigung von Biomolekülen oder durch Radiolyse von H2O:
H2O + e- H+ + .OH + (e-aq), hydratisierte Elektronen verhalten sich ähnlich wie freie Radikale.
das .OH (Hydroxyradikal) aus H2O+ kann direkt die Nukleotidbasen schädigen: Thymin wird
Thyminglycol, Guanin zu 8-Oxoguanin, Adenin/Guanin zu Formamidopyrimidin
Basenaustausch, Einzelstrangbrüche, Translokationen, Deletionen, Fragmentationen
es kommt zu einem replikativen Block, Fehlkodierungen und Mutationen an den
entsprechenden Stellen im Genom und damit evtl. zu einem Allelverlust (LOH: loss of
heterozygocity), Aktivierung eines Protonkogens zum Onkogen, Verlust eines
Tumorsuppressorgens oder zur Induktion der Apoptose.
bei massiven Strahlenschäden kann es auch direkt zur Gewebsnekrose kommen:
Lungenkarzinom, Knochensarkom (Alphateilchen), Leukämien, Colon- und Blasen-CA
(Alphateilchen und Gammastrahlung), Schilddrüsen-CA (Gammastrahlung)
UV-Strahlung:
bewirkt kovalente Verbindung zwischen zwei Pyrimidinresten (Photoreaktion)
Cyclobutan-Thymin- Dimer Fehlkodierung Mutation
Melaninbildung > Basaliom > Plattenepithelkarzinom > Melanom
Sichtbares Licht, Infrarotstr.:
Melaninbildung, Hyperämie, Entzündung, Nekrose, Linsentrübung
Klonalitätsanalyse am Bsp. des Lymphoms:
Def.: lymphatische Neoplasie
Klonalitätsanalyse:
Nachweis des Immunglobulin- oder TCR-Kettenrearrangements mittels molekularbiologischer Methoden: PCR,
Southern-Blot (DNA-Blot)
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Benigne: Lymphozytenpopulation ist polyklonal, Ursprung sind viele verschiedene Zellen, physiologische
Reaktion auf einen Reiz, Ausnahme: MALT Lymphome des Gastrointestinaltrakts, diese können polyklonal
sein, sind aber maligne!!!!
Maligne: Lymphozytenpopulation ist monoklonal, eine entartete Zelle ist Ursprung des Lymphoms
Southern-Blot:
PAA-Gel (Polyacrylamid-) mit aufgereinigter fragmentierter DNA wird nach dem elektrophoretischem Lauf auf
eine Nitrozellulosemembran „geblottet“. D.h., die DNA wird auf diese Membran ebenfalls elektrophoretisch
übertragen. Danach wird die DNA darauf mittels UV-Licht fixiert (negativ geladenes Phosphatrückgrad
verbindet sich mit positiv geladenen Aminogruppen der Membran). Jetzt können die gewünschten DNA
Fragmente miteiner spezifisch markierten DNA-Sonde (radioaktiv: P32, S35 oder mit einem Hapten:
Digoxigenin; DIG) „gefischt“ werden. Die Sonde ist komplementär zu dem gesuchten DNA Fragment, nur
dieses wird dadurch markiert, d.h. bei polyklonalen Klonen erscheinen mehrere Banden pro Spur, bei einem
monoklonalen Klon nur eine!
Radioaktive Sonden werden durch die Auflage eines Röntgenfilms sichtbar gemacht, DIG markierte Sonden
müssen durch einen Antikörper gegen DIG kenntlich gemacht werden, welcher enzymgekoppelt ist, z.B. mit der
HRP (horse-reddish-peroxidase) oder mit der alkalischen Phosphatase. Diese Enzyme benötigen jeweils ein
spezielles Substrat, welches sie in einen Farbstoff umsetzten, meist braun-rote Farbe, die dann am Ort der
Markierung entsteht.
PCR:
Mittels sense- und antisense Primern, welche komplementär zum 3´, bzw. 5´ Ende des gesuchten DNAFragmentes sind, kann dieses mittels einer DNA-Polymerase (z.B. Taq-Polymerase) amplifiziert werden. Die
PCR ist eine sehr sensitive Methode und es genügt bereits eine Zelle, um ein Produkt zu erhalten.
Dafür wird entweder direkt genomische DNA aus der Zelle isoliert und kann dann mittels eines „rare-cutters“
(Restriktionsenzym, z.B. Not1) fragmentiert werden, um dann mit der klein geschnittenen DNA die PCR zu
fahren oder es wird die mRNA aus der Zelle isoliert und diese in cDNA (copyDNA) umgeschrieben, mittels
einer reversen Transkriptase, wie man sie aus Retroviren kennt, und diese cDNA für die PCR verwendet (RTPCR).
Ersteres hat den Vorteil, dass man sich den mRNA Isolationsschritt spart, der Nachteil ist, das die amplifizierten
Fragmente durch die Intronsequenzen sehr lang sind, sollten die Primer schlecht gewählt sein. Es handelt sich
hier um die ursprünglichen Gene, die Fragmentamplifikation kann daher schon vorzeitig abbrechen und man
erhält verschiedene Fragmentlängen. Der Vorteil der RT-PCR liegt darin, dass man als cDNA nur die Gene
erhält, die in der Zelle tatsächlich zum Zeitpunkt der Isolation exprimiert wurden und sie sind schon fertig
gespleißt, d.h., die Intronsequenzen sind herausgeschnitten, was die Fragmente kürzer macht (aus 30.000bp
werden 2000bp bis 3000bp z.B.). Der Nachteil liegt in der teilweise schwierigen Isolation der mRNA aus einer
Zelle (RNAsen sind überall) und der Generation der cDNA.
Was ist eine Präneoplasie: Präkanzerose
Eine noch gutartige, d.h. nicht invasiv wachsende, nicht metastasierungsfähige, aber potentiell maligne
Gewebeveränderung mit erhöhter Proliferationsrate und Dysplasieerscheinung (Fehlbildung eines Gewebes).
Es gibt fakultative und obligate Präneoplasien, das Entartungsrisiko ist bei fakultativen Prän. Wesentlich
geringer, als bei obligaten:
Leberzirrhose, CIS, kolorektales Adenom Grad III
Metaplasie: Umwandlung eines differenzierten Gewebes in ein anderes differenziertes Gewebe
Leukoplakie: Präkanzerose, Verhornungsstörungen der Mund- und Übergangsschleimhäute
Bildung weißlicher Herde in Form von schleierartigen Trübungen bzw. Verdickungen bis zu kompakten,
pflasterartigen, rissigen oder gefurchten Hornauflagerungen
24
Was ist eine Paraneoplasie?
Def.:
Reihe von Symptomen und Befunden, die einen Tumor begleiten, aber nicht durch direkten Kontakt mit der
Neubildung hervorgerufen werden.
P. können zeitlich gleichzeitig mit dem Tumormanifest werden und sich nach Entfernung der Neoplasie zurück
bilden. P. können aber auch vor dem Primärtumor auftreten oder sich erst im Terminalstadium eines
Krebsleidens manifestieren. Der kausalpathogenetische Zusammenhang zwischen P. und Tumor ist meistens
unbekannt, gilt besonders für neurogene P., man spricht dann von einem Tumorsyndrom.
Paraneoplasien:
Neurologische: Kleinhirndegeneration, amyotrophe Lateralsklerose
Endokrine: M. Cushing
Hämatologische: leukämoide Reaktion
Paraneoplastische Hautveränderungen: bullöses Pemphigoid
Allgemein:
Blutbildveränderungen, Leukozytose
Thrombosen, Phlebitis
Hypo-/Hyperglycämie
Myopathien, Neuropathien
Hautveränderungen
PrP-, ACTH-, Serotonin- Anstieg
Syndrome: endokrin mit paraneoplastischer Hypoglycämie
Doege-Potter: Fibrosarkom
Anderson: Nebennierenrindentumor
Rosenfeld: Pseudomyxomdes Ovars
Kanzerogenese:
Zwei Stufen Theorie: Initiation und Promotion
Initiator: nur geringe Konz. nötig, kann aber selbst keinen Krebs erzeugen
Promotor: weist alleine keine kanzerogenen Eigenschaften auf, wirkt als unspezifischer Proliferationsreiz
Initiator + Promotor: Entfaltung der kanzerogenen Eigenschaften; ein Stoff, der beide Eigenschaften in sich
vereinigt wird als komplett bezeichnet
Knudson- Two hit hypothesis: mind. 2 Mutationen sind nötig, um einen Tumor zu induzieren: Hit 1:
Punktmutation in einem Allel, Hit 2: Allelverlust des 2. Allels (LOH)
Initiation:
1. Karzinogen muss eine Mutation mit Umwandlung eines Protoonkogens in ein Onkogen bzw. eine
Inaktivierung oder Deletion eines Tumorsuppressorgens hervorrufen
2. mutierte Zelle muss teilungsfähig bleiben
3. Genomschädigung darf nicht zur Apoptose führen
4. Mutation darf nicht durch Reparaturmechanismen beseitigt werden.
Promotion:
1. Zelle proliferiert
2. Klonales Wachstum weitere Mutationen müssen folgen, um eine Krebszelle zu erzeugen
3. Überwindung von Zellzyklusrestriktionspunkten, z.B. vollst. Allelverlust: p53, RB, p21 etc.,
rezeptorunabhängige Aktivierung des Zellzyklus
4. Zellzyklus muss konstitutiv aktiv bleiben: CDK/Cyclin Gene unter „house-keeping“-Genpromotor
5. Reaktivierung der Telomerase: Immortalisierung
6. Rezeptorunabhängige Beweglichkeit (Unformung des Zytoskeletts): Cadherin- , Integrin- Mutation,
Zelle erlangt Möglichkeit Zellverband zu verlassen: konstitutiv aktives β-Catenin, Zonula occludens
und Z. adherens Verlust
7. Ektopische Expression zelluntypischer Gene: Proteinasen: Metalloproteinasen, Kollagenasen,
Auflösung der BM Metastasierung
25
TNM-System und Tumor Grading:
TNM-System: das am häufigsten benutze System zur Klassifizierung bzw. Beschreibung der anatomischen
Ausdehnung eines Tumors (Staging).
T: Größe des Primärtumors (1-4, klein, mittel, groß, übergreifend)
N: Lymphknotenbefall (0-3, keine, regionäre, juxtaregionäre, viele)
M: Metastasen (0-1, keine, vorhanden)
Grading: bezeichnet die biologische Differenzierung des Tumors in verschiedenen Stufen (1-4)
1: hochdifferenziert, gut Übereinstimmung mit Ursprungsgewebe
2: mittelgradig differenziert, mehr Mitosen, Zell- und Zellkernveränderungen
3: gering differenziert, hohe Mitoseraten, Zell- und Zellkernpolymorphismen
4: anaplastisch, vollständig verwilderter Tumor, schwer einzuordnen bis gar nicht
Je schlechter der Tumor differenziert ist, desto schlechter die Prognose!
TNM am Bsp. des Caecum-Ca´s:
T: Ausdehnung des Primärtumors
T1: Infiltration bis zur Submukosa
T2: Infiltration der Muscularis bis zur Mucosa
T3: Ausdehnung auf benachbarte Strukturen
T4: Ausdehnung über benachbarte Strukturen hinaus
CIS: Carcinoma in situ: Mucosa zeigt maligne Gewebeveränderungen ohne Durchbruch der BM
(Basalmembran)
N: metastatische Besiedlung von LK
N0: kein Befall
N1, 2: Befall regionärer und juxtaregionärer LK
N3: Befall zentraler LK
M: Organmetastasen
M0: keine hämatogenen Fremdmetastasen
M1: hämatogene Fremdmetastasen nachweisbar
Welche Tumoren setzten Knochenmetastasen?
Knochenmetastasen sind meistens hämatogenen Ursprungs (Vertebralvenentyp bei M. in Wirbelsäule), aus CAs
der Schilddrüse, Lunge, Mamma, Niere und Prostata.
Die wichtigsten Metastasierungswege:
a)
b)
c)
d)
Lymphogen (über Ductus thoracicus hämatogene Ausbreitung)
hämatogen (Pfortadertyp, Lebertyp, Cavatyp, Lungenvenentyp, Vertebralvenentyp)
cavitär
durch Implantation bei OPs
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Loslösung einer Zelle aus dem Tumorverband
Invasion in das umliegende Bindegewebe
Invasion in umliegnede Blut- u./o. Lymphgefäße
Umgehung von immunologischen Verteidigungsmechanismen
erneute Endotheladhäsion
Invasion in das umliegende, fremde Bindegewebe
erneute Proliferation, Anschluss an das umliegende Blutgefäßsystem durch Angiogenese
26
Metastasierungswege eines Rectum-Cas, 2cm über Anus:
Hämatogen:
Cava-Typ Lunge
Blutabfluss aus dem Rectum über V. cava inferior
Lymphogen:
Erst in die regionären, dann in die juxtaregionären, zentralen LK und schließlich über den D. thoracicus in den
hämatogenen Metastasierungsweg
Cavitär:
Efflux von Flüssigkeiten mit Tumorzellen in Körperhöhlen: Douglas-Raum
Metastasierung vom Pfortadertyp nur bei höher gelegenen CAs
Nachweis des Ursprungsortes einer Metastase:
1.
2.
3.
4.
5.
Grading: Histologischer Vergleich zwischen möglichem Ursprungsort und Metastase
Tumormarker: Her2neu bei Mamma- CA, p53 bei Colon-CA, APC bei Colon-CA
Östrogen- oder Progesteronrezeptor bei Mamma-CA
Epithelmarker: ck20 und 7, 7 nicht bei Colon-CA, N-CAM, I-CAM
bei unklaren Fernmetastasen weist der apokrine Marker Gross-linking-disease-fluid-Protein 15
(GCDFP-15) mit relativ hoher Sicherheit auf ein primäres Mamma-CA hin.
Welche benignen Tumoren sind dennoch maligne?
Tumoren mit exzessiver Hormonproduktion: A und NA eines Phäochromozytoms, Hyperthyreose durch ein
toxisches Adenom der Schilddrüse, insulinproduzierender Tumor des Pankreas, Hypophysentumore (ACTH bei
M. Cushing)
Tumoren expansiven Wachstums: Druckatrophie angrenzender Organe und Gewebe: Meningeom,
Hypophysentumor, Lebertumor
Verschluss von Hohlorganen: Gallenwegsverschluss, Pfortaderverschluss (Gallengangstumor, Lebertumor)
Maligne Transformation: eines primär gutartigen Tumors: Dickdarmadenom CA bei FAP (familiärer
Adenomatosis Coli)
Psychische Belastung
Benigne und maligne Tumoren: Kennzeichen
Merkmal
Histologische Ähnlichkeit mit
Normalgewebe
Mitoserate
Wachstumsrate
Zellkernveränderungen
gutartig
Vorhanden
Gering
Niedrig
Keine bis gering
DNA- Gehalt
Kerneuploidie
Invasives Wachstum
Tumorgrenzen
Verschieblichkeit
Nekrosen
Exulzerationen der Haut
Metastasen
Nein
Umschrieben, abgekapselt
Meist verschieblich
Selten
Selten
Nein
bösartig
Variabel, geringe oder keine
Ähnlichkeit
Erhöht
Relativ hoch
Polymorphie,
Nukleolenvermehrung
Aneu-/ Polyploidie,
Hyperchromasie
Ja
Unregelmäßig, diffus
Meist fixiert
Häufig
Häufig an Schleimhäuten
Ja
27
3 oder mehr kanzerogene Tumoren viralen Ursprungs:
Humanpathogene transformierende DNA-Viren sind die humanen Papilloma- Viren, d. Eppstein-Barr- Viren und
das Hepatits-B-Virus
Papilloma-Viren (HPV):
Papillome (Verruca vulgaris) und CAs (Gebärmutterschleimhaut)
HPV 16/18: Cervix-CA, Plattenepithel-CA
HPV 6/11: harmlose Plattenepitheltumore (Warzen)
virale Proteine E6/7 hemmen p53 und RB
high risk HPVs (16,18) haben eine wesentlich höhere Affinität von E6 zup53, als low risc
HPVs (6,11)
EBV:
Mononukleose, Burkitt-Lymphom, nasopharyngeales CA
HBV:
Hepatozelluläres CA (HCC)
hTLV-1: humane T-Zell- Leukämievirus
T-Zell Leukämie
CMV:
Prostata-, Cervix-, Colon- CA
Bestimmung der erblichen Prädisposition beim Nephroblastom:
Def.:
Embryonales Adenomyosarkom, maligner Mischtumor der kindlichen Niere, bestehend aus epitheloiden,
blastemischen und mesenchymalen Anteilen
Metastasierung in Lunge, Leber, Gehirn, regionäre LK
1.
2.
3.
4.
familiäre Häufung
Gen- Analyse: Wilms-Tumorgen WT1,2
Fehlbildungen gehäuft im Kindesalter
Paraneoplastische Syndrome
Tumoröse Erbkrankheiten entstehen nur auf dem Boden eines Tumorsuppressorgendefekts, da hier 2 Mutationen
nötig sind, um das Gen auszuschalten (Ausnahme p53), Onkogene benötigen hingegen nur eine
Mutation/Deletion, um der Zelle einen Selektionsvorteil zu geben; allerdings handelt es sich hierbei um
essentielle Gene, welche auch in der embryonalen Entwicklung eine Rolle spielen, d.h. der Embryo stirbt a.g. der
Mutation schon während der Entwicklung ab. Vererbbare Protoonkogenaktivierungen sind also bereits
embryonal letal und treten deshalb bei lebenden Individuen nicht in Erscheinung.
HNPCC-Syndrom: Hereditäre Nonpolyposis- Coli vs. FAP: familiäre adenomatöse
Polyposis- Coli
FAP: autosomal dominant, 100% Penetranz, rezessives Tumorsuppressorgen
Bei der FAP ist das APC/FAP Gen mutiert, dadurch kann β-Catenin nicht im inaktiven Zustand gehalten und für
den Abbau markiert werden, sondern ist konstitutiv aktiv. Dies führt zur Aktivierung von einem TF (TCF/LEF),
welcher das c-myc Gen aktiviert. β-Catenin steht normalerweise unter einen strengen Kontrolle von Axin, APC
(bilden Komplex mit β-Catenin) und der GSK3 (Glycogen-Synthase-Kinase 3). Diese phosphoryliert β-Catenin
in der Kombi. mit Axin und APC, was zur Ubiquitinierung und zum proteasomalen Abbau des Proteins führt.
Bei Aktivierung des transmembranösen frizzled Rezeptors durch Wnt (wingless +int-1 sind Namensgeber)
inhibiert ein intrazellulär an den Rezeptor gebundenes Protein (dishelved) durch eine Konformationsänderung
die GSK-3, wodurch β-Catenin auf natürliche Weise freigesetzt wird.
Durch die Deregulation von β-Catenin, welches normalerweise die gerichtete Proliferation von Stammzellen in
den Colonkrypten reguliert, kommt es zu einer massiven Proliferation dieser Zellen und zur Ausbildung von
Polypen (Adenomen), deren Entartungsrisiko zum CA allein durch die Masse (tausende) an Polypen schon
erhöht ist.
28
HNPCC:
Im Gegensatz zur FAP zeigt ein Darmpräparat keine Vermehrten Polypen, es kommt direkt zum CA!!!
Hier handelt es sich um eine erbliche Mutation des DNA-Reparatursystems: MSH2, MLH1, PMS1-8, PMSR1-7
dies führt zu einer Häufung von Karzinomen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt,
Eierstock und Cavum uteri
Akkumulation von Replikationsfehlern, z.B. bei Mikrosatelliten: Manifestiert sich im Tumor
als Mikrosatelliteninstabilität (Wiederholungen einer Base, z.B. Adenin (A))
Verlängerung oder Verkürzung repetitiver Elemente von Mikrosatelliten: A5A10A20An
Mikrosatellitenanalyse:
Genetische Untersuchungsmethode bei Verdacht auf Colon- CA (z.B. HNPCC)
Mikrosatelliten sind charakteristische repetitive DNA-Sequenzen, wie z.B. eine Folge von Adeninnukleotiden
(A3-An), welche nicht kodierend sind. Der Ausfall des DNA Reparatursystems (MSH, MHL…) begünstigt die
Akkumulation von Replikationsfehlern durch eine Einzelstrangverschiebung im Bereich der Mikrosatelliten:
Mikrosatelliteninstabilität. Dies bedeutet eine Verlängerung oder Verkürzung der Mikrosatelliten-DNA, was zu
einer Rasterverschiebung und damit einer Mutation im betroffenen Gen führen kann: Expression eines
trunktierten Proteins
Immunhistochemie: Bsp. HNPCC
Bei der HNPCC entstehen a.g. der Mikrosatelliteninstabilität oft trunkierte Proteine (C-Terminus fehlt). Dies
kann durch die Gendeletion ganzer Sequenzbereiche des kodierenden DNA Stranges geschehen (intragene
Loopbildung) oder durch eine Rasterverschiebung, welche ein Stoppkodon generiert, das stromaufwärts vom
eigentlichen Stoppkodon liegt.
Generiert man einen Antikörper (AK) gegen den C-Terminus des vermutlich geschädigten Proteins, wird dieser
nur im Wildtypgewebe ein Signal geben, jedoch nicht im HNPCC- Gewebe. Ein AK gegen den N-Terminus
gibt in beiden Geweben ein Signal. Hierüber lässt sich beweisen, dass ein trunkiertes Protein vorliegt, welches
höchst wahrscheinlich nicht mehr funktionell ist.
Für die Immunhistochemie braucht man in der Regel 2 AK: den ersten AK gegen das eigentliche Protein und
den zweiten gegen den ersten AK. Der zweite AK oft Fluoreszenz markiert, so dass man im Laserlicht ein
Fluoreszenzsignal an der Stelle detektieren kann, an der sich das Protein in der Zelle befindet. Diese Methode ist
sensibler als die Nutzung enzymgekoppelter Aks, welche eine direkte Farbreaktion (mit einem entsprechenden
Substrat) auf dem Gewebe geben. Für eine Signalverstärkung kann man auch gekoppelte Aks verwenden
(Biotin gekoppelt z.B.), diese binden dann mehrfach einen fluoreszenzmarkierten Link (z.B. Avidin-Texas-Red)
und verstärken damit das eigentliche Signal 100 bis 1000fach. Diese Methode der Markierung nutzt man gerne
bei seltenen Proteinen, die nicht oft in der Zelle oder extrazellulär vorkommen.
REAL-Klassifikation: Lymphomklassifikation
1994: Revised European and American Lymphoma Classification
Prinzip: Biologisch (Morphologie, Zytologie, Immunphänotyp, Molekularbiologie), klinisch (Prognose)
keine duale Trennung der Lymphome in niedrig und hoch maligne wie bei der früheren KielKlassifikation (kleinzellig = niedrig maligne, großzellig = hoch maligne)
Grundlage der neuen WHO Klassifikation von 2002: REAL + myeloische und histiozytäre
Neoplasien
B-Zellreifung:
Die B-Zellreifung ist Antigen abhängig und unabhängig. Aus der Kombination der verschiedenen Marker, lässt
sich das jeweilige Reifestadium einer B-Zelle ablesen und damit auch bestimmen, welchen Differenzierungsgrad
ein Lymphom (Neoplasie) aufweist.
Marker: TDT, CD 10, 19, 20, 22
29
B-Zell- Lymphome vs. T-/NK-Zell- Lymphome: NHLs
B-Zell- Lymphome
Diffus großzelliges B-NHL
- immunoblastisches L.
- zentroblastisches L.
- mediastinales L.
Burkitt- Lymphom
Follikuläres L.: Translokation 14/18: Bcl-2 unter IgEnhancer (- Apoptose),
T-/NK-Zell- Lymphome
Anaplastisches großzelliges NHL: T2/5: ALK unter
Nucleoplasminpromotor (- Apoptose, + Proliferation)
Vorläuferzell-T-Lymphom/ Leukämie
Extranodales T-Zell-Lymphom
Mycosis fungoides: T-Zell-Lymphom der Haut
NHL: Zytogenetische Aberrationen:
Translokation, Deletion
T14/19
Del 11
T11/18
T1/14
T2/7
T1/14
T4/14
T6/14
T14/16
T14/18
T2/5
Betroffene Gene
Bcl3/IgH
ATM
API/MLT
Bcl-10/IgH
CDK6/Igκ
MUM-2/IgH
EGFR3/IgH
IRF-4/IgH
C-MAF-1/IgH
Bcl-2/IgH
ALK/Nucleoplasmin
NHL
B-CLL
B-CLL
MCL
MCL
MZL
MM
MM
MM
MM
FCL
FCL
Leukämien:
Autonome neoplastische Proliferation hämatopoetischer Zellen (Knochenmark). Häufig Ausschwemmung
atypischer Zellen in das periphere Blut:
Megakaryozyten, Retikulozyten, Granulozyten Blasten im Blut
Lymphome:
Lymphatische Neoplasien, zunächst lymphatisch begrenzt, erst ab Knochenmarksinfiltration auch im Blut
nachweisbar! Vorher okkult
LK-Biopsie
Feinnadelpunktion transbronchial
Knochenmarkspunktion (Knochenmarkslymphom = Plasmozytom)
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Lymphome: Hodgkin vs. Non-Hodgkin
Allg. Def.:
Primäre Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die sich innerhalb (nodale L.) oder außerhalb von LK
(extranodale L.) manifestieren können.
Hodgkin: Lymphogranulomatose
Maligne Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die durch große Blasen (Hodgkin-Zellen), mehrkernige
Riesenzellen (Strenberg-Reed-Zellen) und ein entzündliches Begleitinfiltrat gekennzeichnet sind.
maligne Transformation von B- und T-Lymphozyten
teilweise assoziiert mit EBV
Hodgkin-Zellen sind eigentliche Tumorzellen, bilden Zytokine, welche um sich herum eine
Entzündungsreaktion auslösen, bis hin zu epitheloidzelligen Granulomen
Tumorzellen sind genetisch instabil, wachsen nur im Milieu des LK: hohe Fragilität der H.Zellen und S.-R.-Zellen, hohes zytotoxisches Potential der Umgebung (Ausschalten von TKiller-Zellen), gutes Ansprechen auf Chemotherapie
Genetische Instabilität mit Bildung therapieresistenter Subklone
Hohe Malignität, erhöhtes Risiko ein B-Zelllymphom oder akute Leukämien zu entwickeln
Gestörte T-Zell Funktion, fördert anergene Hautkrankheiten und opportun. Infektionen
Morphologie:
Zuerst Befall von LK, dann Milz 75%, Leber 65%, KM 65%, Lunge 40%
Makroskopisch:
Fischfleischartiges Gewebe des LK, knotiger Aufbau mit Nekrosen
Histologie:
Hodgkin-Zellen: große Blasten, helles Karyoplasma, große Nukleolen
Strenberg-Reed-Zellen: fusionierte H.-Zellen, >2 Zellkerne, teilweise spiegelbildlich aufgebaut (Spiegelzellen),
Fixation: Lakunenzellen
Begleitendes Granulationsgewebe: T- und B-Lymphozyten, neutroph. und eosinoph. Granulozyten, Histiozyten,
Fibroblasten
Verifizierung:
CD15, CD30, CD45, B-Zell assoziiertes Antigen
Formen:
1. Lymphozytenreicher Typ
2. Nodulär-sklerosierender Typ
3. Mischtyp
4. Lymphozytenarmer Typ
Non Hodgkin- L. (NHL):
Primär maligne Neoplasie des lymphatischen Gewebes, die sich von unterschiedlich ausdifferenzierten
Lymphozyten der B-oder T-Zellreihe herleiten und sich als nodale, teilweise aber auch als extranodale Tumoren
oder als Leukämien manifestieren können (Bsp. s.o.).
Allg. Morphologie:
Neoplast. Zellvermehrung, bis hin zur völligen Durchsetzung des lymphatischen Gewebes, die auch die Kapsel
und in die LK Umgebung wuchern können. Dadurch fehlen die typischen LK und die LK sind manchmal unter
sich und mit der Umgebung verbacken (keine Verschieblichkeit).
Nachweis:
CD5, 10, 23, 43, (2-4)
z.B.: zentroblastisches-zentrozytisches Lymphom: Bcl-2-Rag Mutation, CD10, 23 positiv
Je heller das Präparat desto maligner!
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Klinische Symptomatik follikulärer Keimzentrums- Lymphome: NHLs
Vergrößerte LK, Milz, Leber
Lokalisiertes Druckgefühl
Verdrängungserscheinungen
Kosmetische Beeinträchtigungen
Verdrängung der normalen Hämatopoese und Knochenmarksinfiltration
Anämie
Thrombozytopenie
B-Symptomatik: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust
Allgemeine Abgeschlagenheit
Vermehrte Blutungsneigung (Schleimhautblässchen, Petechien)
Vermehrte Infektanfälligkeit
Burkitt-Lymphom:
Translokation zw. Chr. 8 und 14:
c-myc unter Ig-Enhancer
gain of function mutation
verstärkte Zellproliferation
B-Zell-Lymphom: z.B. zentroblastisch-zentrozytisch
Translokation zw. Chr.14 und 18:
Bcl-2 unter Ig-Enhancer
Gain of function mutation
Keine Apoptose von entarteten B-Zellen
Je weniger Zentroblasten desto besser, aber rein zentrozytische Lymphome sind schlechter therapierbar als
Mischlymphome!!!
CML: chronisch myeloische Leukämie
Translokation zw. Chr. 22 und 9: Philadelphiachromosom
Fusion der ABL Kinase mit BCR (break point cluster reagion): C-Terminus von BCR mit N-Terminus von ABL
Gain of function mutation
Aktivierung von Ras Phosphorylierung von STAT5 Aktivierung von TF
Ungehemmte Zellproliferation
CLL: chron. Lymphat. Leukämie
T14/19: Bcl-3/IgH oder
Del 11: ATM
Antiapoptotisch: Bcl-3 Überexpression oder fehlende Aktivierung von p53 durch ATM Kinase!!!
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