Monoklonale Antikörper

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Tumor – Geschwulst – Neoplasma
(Neubildung)
Abnorme Gewebsmasse, entstanden durch
Vermehrung körpereigener Zellen
Regulationsstörung
ƒ Zellteilung (Proliferation)
ƒ Zellverlust (Apoptose)
Tumorwachstum: autonom
ƒ irreversibel, progressiv, nicht mit normalem Gewebe
koordiniert
ƒ Invasion, Destruktion
ƒ Metastasen
ƒ Stoffwechselprodukte (Hormone)
Aufbau
Tumorparenchym
ƒ Tumorzellen
Tumorstroma
ƒ Bindegewebe
ƒ Gefäße
ƒ Entzündungszellen: Lymphozyten,
Makrophagen
Dignitätsbeurteilung
Merkmal
Benigner TU
Maligner TU
Wachstumsrate
Langsam, wenige
Mitosen
Langsam bis schnell,
Mitosen ev. zahlreich,
atypische Mitosen
Lokale
Ausbreitung
Schlecht begrenzt
Zusammenhängend
Invasiv, destruierend
Gut begrenzt
Expansiv. Verdrängend
Kapsel
Histologie
Hoher
Differenzierungsgrad
Meist monomorph
Differenzierungsverlust
Zellatypien
Umgebung
Kompression
Druckatrophie
Hormonsekretion
Invasion, Destruktion
Rezidive
Metastasen
Zelluläre Atypien (I)
Zellpolymorphie:
ƒ Variable Zellgröße, -form
Anisonukleose (-karyose):
ƒ Variable Kerngröße
Kernpolymorphie
ƒ Unterschiedliche Kernform
Kernhyperchromasie:
ƒ Vergröbertes, stärker anfärbbares Chromatin
ƒ Erhöhter DNA-Gehalt
Zelluläre Atypien (II)
Mitosefiguren
ƒ Vermehrtes Auftreten
ƒ Atypische Formen: tri-, tetrapolar
Nucleolenvergrößerung
Verschiebung der Kern/Plasma-Relation
ƒ Zugunsten des Kerns
Vermehrte zytoplasmatische Basophilie
ƒ Vermehrte RNA – Proliferation
Polyploidie: [4N], [8N]
Aneuplodie:
ƒ Hyperdiploid [2,5N], triploid [3N]
Intraepitheliale Neoplasie (in-situ
Karzinom)
Präinvasives Karzinom
ƒ Proliferation atypischer, neoplastischer Zellen
innerhalb des ursprünglichen Epithelverbandes
Entwicklung in (mikro-) invasives
Karzinom
Entfernung verhindert Enstehung eines
metastasierungsfähigen Tumors
Krebsrisikofaktoren: Umwelt
Chemische Verbindungen
ƒ Zigarettenrauch: Lungenkarzinom
ƒ Asbest: Pleuramesotheliom
ƒ Aflatoxin (Schimmelpilz): Leberkarzinom
Ernährung: Colonkarzinom
Chronische Infektionen
ƒ Helicobacter pylori: Magenkarzinom
ƒ Hepatitis B, C: Leberkarzinom
ƒ HPV: Cervixkarzinom
Strahlen:
ƒ UV: Basaliom, Plattenepithelkarzinom
ƒ Ionisierende Strahlen: Schilddrüsenkarzinom
Helicobacter pylori
Krebsrisiko: Genetische Faktoren
Angeboren: Keimbahnmutationen
Erworben: Somatische Mutationen
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Onkogene
Tumorsuppressorgene
Apoptosegene
Telomerasegene
DNA-Reparaturgene
Onkogene (Proto-Onkogene)
Normale zelluläre Gene
Genprodukte regeln
ƒ Proliferation
ƒ Differenzierung
ƒ Mobilität
Mutationen führen zu konstitutiver Aktivierung,
„gain of function“, „dominante“ Mutation
ƒ z.B.: Aktivierung eines Wachstumsfaktor-Rezeptors
Onkogengruppen (I)
Autokrine Wachstumsfaktoren
ƒ Wenn Rezeptoren vorhanden – autokrine stimulation
ƒ Für maligne Transformation allein nicht ausreichend
Wachstumsfaktorrezeptoren
ƒ Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne
ƒ Transmembranöse Region
ƒ Intrazelluläre katalytische Domäne, meist mit Protein
(Tyrosin-) Kinaseaktivität
ƒ erbB2(Her-2/neu): Amplifikation
ƒ Mammakarzinom, Ovar, Magen
Mammakarzinom: HER2 +++
FISH
IH
Onkogengruppen (II)
Signaltransduktionskette
ƒ Molekulare Schalter, Signalverstärkung
ƒ Rezeptor-Tyrosinkinasen
ƒ RAS: zentrale Position
ƒ in zahlreichen Neoplasien durch Mutation permanent
aktiviert
ƒ Zytoplasmatische/nucleäre Tyrosinkinasen
ƒ Abl-Kinase
Translokation BCR-ABL
Onkogengruppen III
Transkriptionsfaktoren
ƒ Binden an regulatorische Sequenzen von Zielgenen
ƒ Regulieren Transkription
ƒ MYC-, FOS-, JUN-Genfamilien, E2FTranskriptionsfaktor
ƒ MYC
ƒ Neuroblastom
ƒ Prognostisch ungünstig
Neuroblastom –
Risikofaktoren
N-myc
Southern-blot
1,2: pos. Ko. (IMR)
3,4: normale DNA
5: Patient 1
6: Patient 2, 10μg
7: Patient 2, 5μg
8: Patient 2, 2μg DNA
Aktivierungsmechanismen von
Onkogenen
Amplifikation: DNA-Vermehrung
ƒ N-MYC, Her2/NEU
Chromosomale Translokationen (Rearrangement)
ƒ Philadelphia-chromosom t[9;22]: CML
ƒ BCL-2/IgH t[14;18]: follikuläres Lymphom
ƒ SYT/SSX1,2: Synovialsarkom
Punktmutation
ƒ H-, Ki-, N-RAS, MEN1, RET
Integration einer nicht onkogenen Sequenz
ƒ HBV: Leberkarzinom
Deregulierung der Onkogenexpression
ƒ Promotor-(De)Methylierung ?
Tumorsuppressorgene
Normale zelluläre Gene
Negative Regulation von
wachstumsassoziierten Funktionen
„rezessives“ Verhalten bei Mutation
ƒ Retinoblastomgen (RB-1):
ƒ Nukleäres Phosphoprotein (p105RB)
ƒ Regulation d. Zellzyklus
P53 – „Guardian of the Genome“
Nukleärer Transkriptionsfaktor
Bei Auftreten eines genetischen Schadens
hochreguliert, Aktivierung von Zielgenen:
ƒ Arretierung in G1
ƒ Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen:
GADD45
ƒ Behebung des DNA-Schadens
ƒ MDM2 inaktiviert p53
ƒ Wenn „irreparabel“ ÄApoptose
Mutationen von p53
Dickdarm-, Lungen-, Magen-,
Mammakarzinom
Verlängerte Halbwertszeit, IH nachweisbar
Funktionsverlust
ƒ Akkumulation genetischer Schäden
ƒ Wachstumsvorteil
ƒ Blockade der Apoptose (u.a. Resistenz gegen
Chemotherapie)
Mechanismen der Apoptose
Programmierter Zelltod
ƒ Durch Zelle selbst initiiert, gesteuert
Caspasen: ausführende Enzyme
ƒ Zerstörung von Proteinen
ƒ Fragmentierung der DNA
Aktivierung durch
ƒ Liganden von Transmembranrezeptoren
ƒ Proteine der äußeren Mitochondrienmembran
Hemmung durch
ƒ Bcl-2 (Gegenspieler: BAX)
Telomere, Telomerasen
Fibroblastenkultur:
ƒ Wachstumsstillstand nach 50 Zellteilungen
Œ„mortality stage 1“, M1
ƒ Telomerenverkürzung, p53 Aktivierung
ƒ Wenn p53 inaktiv:
ƒ 20 weitere Zellteilungen mit weiterer
Telomerenverkürzung
Œ „mortality stage 2“, M2, „crisis“
ƒ Aktivierung von Telomerasen in einigen
Zellen
ƒ Stablilisierung der Telomerenlänge,
Immortalisierung
DNA Reparaturgene
Reparatur von Basenfehlpaarungen, entstanden bei
ƒ DNA-Replikation
ƒ Mutagene Einflüsse
Störung: genetische Instabilität
ƒ „Mutatorphänotyp“
MutHLS-System (E.coli):
ƒ Max. 4 bp repariert
ƒ Exonuklease, Helicase II, DNA-Polymerase III, DNA-SSB(single
strand binding protein), DNA-Ligase
Humane Gene:
ƒ hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2
Angeborener Defekt: Xeroderma pigmentosum, HNPCC
HNPCC – Hereditary Non-Polyposis
Colon Carcinoma
Junge Patienten
Colon ascendens
Muzinöses Adenokarzinom
Mutation in DNA-Reparaturgen (hMSH2,
hMLH1, hPMS1, hPMS2)
Hohe Mutationsrate
Mikrosatelliteninstabilität
Loss of MMR – protein expression
hMLH1
HNPCC
MSIAnalyse
BAT26
D5 S346 BAT 25
(APC)
D17 S250
(Mfd 15CA)
D2 S123
Normalgewebe
6-FAM
BAT 25: 110-130bp
D2 S123: 200230bp
TET
BAT 26: 100-120bp
D17 S250: 140170bp
HEX
D5 S346: 100130bp
TAMRA
Interner Standard
Tumor: MSS
HNPCC MSI-Analyse
BAT 25
BAT2 D5 S346 (APC)
6
D5 S346 (APC)
Interner Standard
NORMALGEWEBE
NORMALGEWEBE
TUMORGEWEBE: MSI-H
TUMORGEWEBE: MSI-H
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