Wirths, Stefan_ 11.11.2008
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EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach haploidenter Stammzelltransplantation Fallvorstellung Station 92 KMT 11/2008 Vorgeschichte • 25j, weiblich • akute myeloische Leukämie, AML – – – • 07/2007 Rezidivtherapie • – 08/2006 FAB M2, komplexer Karyotyp Induktions- und Konsolidierungstherapie bis 02/2007 komplette Remission Rezidiv – ED kein Ansprechen (Blastenpersistenz) familiär-allogene, HLA-idente Stammzelltransplantation • • • myeloablative Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid Komplikationen: Fieber in Aplasie, Zystitis mit Harnstau, Enteritiden (C. diff.), VREBesiedlung keine GvHD (akut oder chronisch) • gemischter Chimärismus – – • hinweisend auf beginnendes Rezidiv Donor Lymphozyten Infusion (DLI) 2. Rezidiv – 12/2007 01/2008 – medullär und extra-medullär mit iliakalen Chloromen, Infiltration von Nervenwurzeln, Plexusparese, Ummauerung Ureter PET+ – Salvage-Chemotherapie • – – – AraC & Cladribine zytologisch Remission der AML PET-CT: residuelle Manifestationen mit geringer Speicherung deutlich reduzierter AZ, Schmerztherapie über Perfusor, Immobilisation, PeroneusParese • haploidente Stammzelltransplantation 04/2008 bis 06/2008 HLA Empfänger Spender • • • Konditionierung: intrathekale Prophylaxe: konsolidierende Radiatio: Clofarabin & Thiotepa & Melphalan DepoCyte (langwirksames AraC) Restmanifestationen der iliakalen Chlorome • Ergebnis: Besserung des AZ, vollständige Mobilisation, geringer Analgetika-Bedarf kompletter Chimärismus • Angina tonsillaris – – – – 06/2008 Schmerzen beim Schlucken, kloßige Sprache zunehmende symmetrische Tonsillitis progrediente cervicale Lymphadenopathie klinischer Aspekt wie Mononucleosis infectiosa (Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease) – Laborparameter: • • • • • Leukozyten Thrombozyten Hb LDH CRP 3270/µl 92.000/µl 12 g/dl 273 U/l 3,0 mg/dl unauffällige Verteilung • Differentialblutbild lymphatische Reizformen, aktivierte Monozyten • Immunphänotypisierung pB (FACS): 70% T-Zellen, 50% CD8+, 2% B-Zellen CT-Diagnostik Hals/Thorax/Abd/Becken nativ und mit KM bioptische Diagnosesicherung • Histologie eine Tonsillen-Biopsie: – – – – – – – Rasenartige Proliferation blastärer mittelgroßer Zellelemente Prominente Nucleoli, basophiles Zytoplasma Nekroseareale LMP+ EBV in situ Hybridisierung + CD20+ >80% Proliferationsrate • Diagnose: posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD • EBV-assoziierte Erkrankung nach Organtransplantation und allogener Stammzelltransplantation mit Proliferation von B-Lymphozyten • Inzidenz – – nach etwa 1% aller Transplantationen (Organ- und Stammzell-) meist im 1Jahr postTx, insbesondere 1-5mo. Risiko mehrere Risikofaktoren: Inzidenz bis 20% Heslop, AnnuRevMed 2005 Ebstein-Barr-Virus • • Familie der Herpesviridae, auch HHV-4 Mononucleosis infectiosa, Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease – • • • Angina tonsillaris, Fieber, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, „glandulär“„exanthematisch“ „hepatisch“ hohe Seroprävalenz, >95% Tropismus für B-Lymphozyten (selten Epithelien) Persistenz in Memory-B-Zellen – CD21 Frequenz in B-Zellen ca. 0,5 bis 50 EBV+/ 106 Zellen Thorley-Lawson, NatRevImm 2001 Signalling von LMP1 und LMP2a immunologische Kontrolle von EBV Thorley-Lawson, NatRevImm 2001 PTLD • Einteilung und Diagnose-Kriterien – WHO 1. 2. 3. – • – DLBCL Konsensus-Konferenz 1999: Neoplastische Formen der PTLD: Zerstörte Architektur des Gewebes (LK), monoklonale oder oligoklonale Populationen, EBV-Nachweis in vielen Zellen schwierige Differenzierung: – – Early lesions Polymorphic PTLD Monomorphic lymphomatous PTLD Klonalität entspricht nicht zwingend polymorph/monomorpg keine Klassifikation ist prädiktiv für das Outcome! Klinische Manifestationen – – Fieber, Krankheitsgefühl, zervikale LAP, Tonsillen, ½ der Pat mit extranodalem Befall – – – GIT, Lunge, Haut, hepatisch ¼ der Pat mit cerebralem Befall Autopsie-Befund nach „schwerer GvHD“ „fulminante Sepsis“ Diagnostik • Histologie – Biopsie von Lymphknoten oder extralymphatischer Manifestation • EBV Kopienzahl im peripheren Blut – Monitoring von Risikopatienten • stabil erhöht? steigend? Kinetik? – Verlaufsparameter: rascher Abfall = gute Prognose • Bildgebung – inkl. PET? ? Therapie • • kontrovers, keine randomisierten/prospektiven Studien! frühe Diagnose und Behandlung Heslop, AnnuRevMed 2005 Prognose • Fallberichte, retrospektive Analysen – polyklonal vs monoklonal – limitiert vs extensive (mehr als eine Lokalisation?) – Performance status? • Mortalität bis 80% • + Rituximab – Ansprechen 69% - 100% – Anhaltende Remission? unsere Patientin • Haploidente Transplantantation – – – – – • hohes PTLD Risiko zur Senkung des PTLD Risikos geringeres PTLD Risiko hier ineffektiv (atypische) Präsentation – – – – – – • T-Zell-depletiert (CD3- und OKT3) B-Zell-depletiert keine NK-Zell-Depletion initial keine Immunsuppression EBV-Monitoring lokalisierter Befall Beteiligung des Waldeyer Rachenring langsam progredient geringe LDH niedrige EBV Kopienzahlen Reaktivierung der latenten Infektion vs Reinfektion B-Zell-depletiertes Transplantat (CD19-) – PTLD ausgehend von Spender oder Empfänger B-Zellen? • – positiver Nachweis des Y-Chromosomes mittels FISH in blastären Zellen neugebildete B-Zellen oder residuelle des Transplantates? • Immunphänotypisierung 06/2008: 46% B-Zellen; 37% NK; 11% CD4; 7% CD8 Therapie • • Rituximab 375mg/m² – 1x/Woche, 4 Gaben – kein Ansprechen Radiatio – – – • bei Befall lokalisiert auf Tonsillen und cervikale LK 40Gy, fraktioniert nekrotischer Zerfall der Tonsillen, Regredienz der cervikalen Lymphknoten Gabe von EBV-spezifischen T-Zellen – – – Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) In vitro expandierte EBV-spez T-Zellen ex vivo isolierte EBV-spez T-Zellen GvHD nach haplo-Tx! >2 Monate, Zytokin-Abhängigkeit Radiatio 40Gy Rituximab 375/m² LDH 630 EBV DLI EBV Kopienzahl /100ng EBV DLI Diagnose PTLD 250 230 <100 <100 <100 neg Zusammenfassung • EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung – seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach Organ- und Stammzelltransplantation mit hoher Dynamik – Screening und „daran denken“ – ZNS und andere extralymphatische Manifestionen häufig – steigende Inzidenz mit Stärke der Immunsuppression • Therapie: – immunologisch – „kausal“ – klassisch (red. Immunsuppression) adoptive T-Zell-Therapie B-Zell-Depletion, antiviral Radiatio, Chemotherapie
