Dokument_16.

Aus der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Heinrich Iro
Retrospektive Erhebung zum Krankheitsverlauf von Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen Prognosefaktoren der Plattenepithelkarzinome der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
an der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Christian Hubert Giesen
aus Wesel
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. H. Iro
Korreferent:
Priv.-Doz. Dr. M. Koch
Tag der mündlichen Prüfung:
18. Januar 2012
Diese Dissertation widme ich meinen Eltern
Ulrike und Hubert Giesen
Inhaltsverzeichnis
1
2
3
Zusammenfassung...................................................................................................1
1.1
Hintergrund und Ziele .................................................................................................. 1
1.2
Methoden ...................................................................................................................... 1
1.3
Ergebnisse und Beobachtungen.................................................................................... 1
1.4
Praktische Schlussfolgerungen..................................................................................... 2
Abstract....................................................................................................................3
2.1
Background and objectives........................................................................................... 3
2.2
Materials and methods ................................................................................................. 3
2.3
Results........................................................................................................................... 3
2.4
Conclusions .................................................................................................................. 4
Einleitung.................................................................................................................5
3.1
Topographische Anatomie der Nasenhöhle und Sinus paranasales............................. 6
3.2
Anatomie aus onkologischer Sicht................................................................................ 7
3.3
Klassifikation und Stadieneinteilung ............................................................................ 8
4
Material und Methoden........................................................................................15
5
Ergebnisse ..............................................................................................................16
5.1
Alters- und Geschlechtsverteilung.............................................................................. 16
5.2
Lokalisation des Primärtumors .................................................................................. 17
5.3
Seitenlokalisation........................................................................................................ 18
5.4
Klinische T-Klassifikation des Primärtumors ............................................................ 19
5.4.1 C-Faktor für die T-Klassifikation des Primärtumors ........................................ 19
5.4.2 Verteilung der klinischen T-Klassifikation des Primärtumors in den
Therapiegruppen ............................................................................................... 20
5.5
Pathologische T-Klassifikation des Primärtumors..................................................... 23
5.5.1 Verteilung der pathologischen T-Klassifikation des Primärtumors in den
Therapiegruppen ............................................................................................... 24
5.6
Klinische N-Klassifikation Diagnostik, klinische N-Klassifikation ............................ 26
5.7
Klinische M-Klassifikation Diagnostik, klinische M-Klassifikation........................... 27
5.8
Befall von Schädelbasis und Zentralnervensystem (ZNS) .......................................... 27
5.9
Orbitabefall ................................................................................................................ 28
5.9.1 Therapie und Operationstechnik bei Orbitabefall............................................. 28
5.10
Chemotherapie............................................................................................................ 29
5.11
Radiotherapie ............................................................................................................. 29
5.12
Operation.................................................................................................................... 29
5.13
Therapiegruppen ........................................................................................................ 31
5.14
Histopathologische Klassifikation, Grading .............................................................. 32
5.15
UICC-Stadieneinteilung ............................................................................................. 34
5.15.1 Verteilung der UICC-Stadien in den Therapiegruppen .................................... 35
6
5.17
pT-Klassifikation des Primärtumors........................................................................... 36
5.18
Rezidivmuster.............................................................................................................. 38
5.19
Todesursache .............................................................................................................. 39
5.20
Überlebensanalysen.................................................................................................... 40
5.20.1 Therapieunabhängige Prognosefaktoren........................................................... 43
5.20.2 Therapieabhängige Prognosefaktoren............................................................... 51
5.20.3 Therapieunabhängige und therapieabhängige Prognosefaktoren kombiniert ... 54
Diskussion ..............................................................................................................62
6.1
Häufigkeit und Ätiologie von Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen...................................................................................................... 62
6.2
Alters- und Geschlechtsverteilung.............................................................................. 63
6.3
Symptomatik................................................................................................................ 65
6.4
Lokalisation, Histologie und Grading ........................................................................ 67
6.5
Orbitabeteiligung........................................................................................................ 68
6.6
Schädelbasisbeteiligung und ZNS-Beteiligung........................................................... 69
6.7
UICC-Stadium ............................................................................................................ 71
6.8
Pathologische T-Klassifikation................................................................................... 71
6.9
R-Klassifikation .......................................................................................................... 71
6.10
Diagnostik................................................................................................................... 72
6.10.1 Klinische Diagnostik......................................................................................... 72
6.10.2 Bildgebende Diagnostik.................................................................................... 72
6.10.3 Diagnostik: Vergleich Klinische T-Klassifikation und pathologische
TKlassifikation .................................................................................................... 74
6.10.4 Biopsie .............................................................................................................. 75
6.11
Therapie...................................................................................................................... 75
6.12
Therapieprinzipien...................................................................................................... 77
6.13
Zusammenfassung der signifikanten Prognosefaktoren ............................................. 80
7
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................81
8
Literatur.................................................................................................................82
9
Anhang ...................................................................................................................92
10
Danksagung ...........................................................................................................96
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Die 3 Etagen nach Sébileau (97; 39)...........................................................9
Abbildung 2: Geschlechtsverteilung der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen .........................................................16
Abbildung 3: Altersverteilung der 168 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen (Von einem der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhle war das
Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht bekannt.) ....................................17
Abbildung 4: Überblick über die Lokalisation des Primärtumors der 169 Patienten
mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen.............18
Abbildung 5: Verteilung der Seitenlokalisation der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................18
Abbildung 6: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................19
Abbildung 7: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 10 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die keiner
Therapie unterzogen wurden...................................................................................20
Abbildung 8: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 10 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden ..........................................21
Abbildung 9: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 31 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
alleinigen Operation unterzogen wurden ................................................................21
Abbildung 10: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 29 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
alleinigen Radiotherapie unterzogen wurden..........................................................22
Abbildung 11: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 62 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
Operation und Radiotherapie unterzogen wurden...................................................22
Abbildung 12: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 25 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
Operation und Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden ..................23
Abbildung 13: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................24
Abbildung 14: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 31 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
alleinigen Operation unterzogen wurden ................................................................25
Abbildung 15: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 62 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
Operation und Radiotherapie unterzogen wurden...................................................25
Abbildung 16: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 25 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer
Operation und Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden ..................26
Abbildung 17: Verteilung der klinischen N-Klassifikation der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................27
Abbildung 18: Übersicht über den Befall von Schädelbasis und Zentralnervensystem
der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen ..................................................................................................28
Abbildung 19: Übersicht über die Therapiegruppen der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................32
Abbildung 20: Histopathologische Klassifikation bei 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...............33
Abbildung 21: Grading bei 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen (bei 26 der 169 Patienten lagen keine Angaben
über das Grading vor)..............................................................................................33
Abbildung 22: UICC-Stadieneinteilung der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen .........................................................34
Abbildung 23: Gesamtüberleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...............................................................41
Abbildung 24: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...............42
Abbildung 25: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
pathologischen T-Klassifikation (3 Patienten pTX; aus Berechnung
ausgeschlossen) (p=0,048) ......................................................................................43
Abbildung 26: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
pathologischen T-Klassifikation gruppiert (3 Patienten pTX; aus Berechnung
ausgeschlossen) (p=0,122) ......................................................................................44
Abbildung 27: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
UICC-Stadium gruppiert (p<0,001) ........................................................................45
Abbildung 28: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Orbitabefall (p=0,063) ............................................................................................46
Abbildung 29: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,011) .......................................................47
Abbildung 30: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,025) .......................................................48
Abbildung 31: Rezidivfreies Überleben von 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Grading gruppiert (bei 26 Patienten lag keine Angabe über das Grading vor; von
der Berechnung ausgeschlossen) (p=0,071)............................................................49
Abbildung 32: Rezidivfreies Überleben von 111 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der RKlassifikation gruppiert (7 Patienten R-Klassifikation RX vor; von der
Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001)..................................................................50
Abbildung 33: Rezidivfreies Überleben von 159 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
Therapiegruppe (10 Patienten keine Therapie; wurden aus der Berechnung
ausgeschlossen) (p<0,001) ......................................................................................51
Abbildung 34: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
Operation (p<0,001)................................................................................................52
Abbildung 35: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
Radiotherapie ..........................................................................................................53
Abbildung 36: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
path. T-Klassifikation und der Therapiegruppe (3 Patienten pTX; aus den
Berechnung ausgeschlossen) (p=0,030)..................................................................54
Abbildung 37: Rezidivfreies Überleben von 43 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von den
Therapiegruppen OP und OP+RT und der pT-Klassifikation gruppiert pT4a+
pT4b (p=0,015) .......................................................................................................55
Abbildung 38: Rezidivfreies Überleben von 38 operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Orbitabefall in Abhängigkeit von der Therapiegruppe ...........................................56
Abbildung 39: Rezidivfreies Überleben von 17 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Orbitabefall in Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT
(p=0,017).................................................................................................................57
Abbildung 40: Rezidivfreies Überleben von 16 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Schädelbasisbefall und/ oder ZNS-Befall in Abhängigkeit von den
Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,009)..........................................................58
Abbildung 41: Rezidivfreies Überleben von 107 operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in
Abhängigkeit vom Grading und der Therapiegruppe (36 Pat. ohne OP, 26 Pat.
k.A. Grading; von der Berechnung ausgeschlossen) ..............................................59
Abbildung 42: Rezidivfreies Überleben von 37 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT1- bis pT3Klassifikation mit einer R0-Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP
und OP+RT (p=0,515) ............................................................................................60
Abbildung 43: Rezidivfreies Überleben von 29 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT4a- oder pT4bKlassifikation mit einer R0-Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP
und OP+RT (p=0,013) ............................................................................................61
Abbildung 44: Dokumentationsbogen, Maligne Tumore des HNO-Bereichs ................95
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Operationstechnik und Therapiegruppen der 59 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen mit
Orbitabefall (die 38 operierten Patienten mit Orbitabefall sind in der Tabelle
grau unterlegt) .........................................................................................................29
Tabelle 2: Operationstechnik und die Therapiegruppen der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die
operiert wurden .......................................................................................................30
Tabelle 3: Operationstechnik und die Lokalisation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die
operiert wurden .......................................................................................................31
Tabelle 4: Operationstechnik und die klinische T-Klassifikation der 118 Patienten
mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die
operiert wurden .......................................................................................................31
Tabelle 5: T- und N-Klassifikation der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...............................................................34
Tabelle 6: Verteilung der UICC-Stadien in den Therapiegruppen der 169 Patienten
mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen.............35
Tabelle 7: R-Klassifikation und die Therapiegruppen der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die
operiert wurden .......................................................................................................36
Tabelle 8: Operationstechnik und die pathologische T-Klassifikation der 118
Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden.....................................................................................37
Tabelle 9: Pathologische T-Klassifikation und die Lokalisation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...................37
Tabelle 10: Vergleich zwischen klinischer T-Klassifikation und pathologischer TKlassifikation der 118 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und Nasennebenhöhlen, die einer Operation unterzogen wurden...........................38
Tabelle 11: Vergleich zwischen klinischer T-Klassifikation und pathologischer TKlassifikation der 31 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen, bei denen eine alleinige Operation durchgeführt
wurde.......................................................................................................................38
Tabelle 12: Rezidivmuster der 163 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen (bei 6 der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen lag keine
Angabe über das Rezidivmuster vor)......................................................................39
Tabelle 13: Todesursache der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen unterteilt nach Therapiegruppen ........................40
Tabelle 14: Gesamtüberleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen ...............................................................41
Tabelle 15: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen .............................................42
Tabelle 16: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
pathologischen T-Klassifikation (3 Patienten pTX; aus Berechnung
ausgeschlossen) (p=0,048) ......................................................................................43
Tabelle 17: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
pathologischen T-Klassifikation gruppiert (3 Patienten pTX; aus Berechnung
ausgeschlossen) (p=0,122) ......................................................................................44
Tabelle 18: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom UICCStadium gruppiert (p<0,001)...................................................................................45
Tabelle 19: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Orbitabefall
(p=0,063).................................................................................................................46
Tabelle 20: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,011) .......................................................47
Tabelle 21: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,025) .......................................................48
Tabelle 22: Rezidivfreies Überleben v. 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Grading
gruppiert (bei 26 Patienten lag keine Angabe über das Grading vor; von der
Berechnung ausgeschlossen) (p=0,071)..................................................................49
Tabelle 23: Rezidivfreies Überleben von 111 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der RKlassifikation gruppiert (7 Patienten R-Klassifikation RX vor; von der Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001) .............................................................................50
Tabelle 24: Rezidivfreies Überleben von 159 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
Therapiegruppe (10 Patienten keine Therapie; wurden aus der Berechnung
ausgeschlossen) (p<0,001) ......................................................................................51
Tabelle 25: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Operation
(p<0,001).................................................................................................................52
Tabelle 26: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der
Radiotherapie ..........................................................................................................53
Tabelle 27: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der path. TKlassifikation und der Therapiegruppe (3 Patienten pTX; aus den Berechnung
ausgeschlossen) (p=0,030) ......................................................................................54
Tabelle 28: Rezidivfreies Überleben von 43 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von den
Therapiegruppen OP und OP+RT und der pT-Klassifikation gruppiert pT4a+
pT4b (p=0,015) .......................................................................................................55
Tabelle 29: Rezidivfreies Überleben von 38 operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Orbitabefall in Abhängigkeit von der Therapiegruppe ...........................................56
Tabelle 30: Rezidivfreies Überleben von 17 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Orbitabefall in Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT
(p=0,017).................................................................................................................57
Tabelle 31: Rezidivfreies Überleben von 16 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und
Schädelbasisbefall und/ oder ZNS-Befall in Abhängigkeit von den
Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,009)..........................................................58
Tabelle 32: Rezidivfreies Überleben von 107 operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in
Abhängigkeit vom Grading und der Therapiegruppe (36 Pat. ohne OP, 26 Pat.
k.A. Grading; von der Berechnung ausgeschlossen) ..............................................59
Tabelle 33: Rezidivfreies Überleben von 37 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT1- bis pT3-Klassifikation mit einer R0-Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP und
OP+RT (p=0,515) ...................................................................................................60
Tabelle 34: Rezidivfreies Überleben von 29 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT4a- oder pT4bKlassifikation mit einer R0-Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP
und OP+RT (p=0,013) ............................................................................................61
Tabelle 35: Zusammenfassung der signifikanten Prognosefaktoren ..............................80
1
1
Zusammenfassung
1.1
Hintergrund und Ziele
Die Ziele sind, die Prognosefaktoren für das Überleben bei Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen zu untersuchen und die Kombination einer
Operation und Radiotherapie hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens zu beurteilen.
1.2
Methoden
Es wurden 169 Patienten (119 m, 50 w) aufgrund von Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen behandelt, die in der Hals-Nasen-OhrenKlinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen zwischen 1970 und
2006 diagnostiziert wurden. Die klinischen und radiologischen Daten dieser Patienten
wurden ausgewertet. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 65 Jahre
(Intervall: 31-88 Jahre). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren 50 Patienten am Leben.
Alle Tumore wurden unter Verwendung der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (2002)
klassifiziert. Aufgrund des retrospektiven Beobachtungszeitraums von 36 Jahren musste
ein Teil der Patienten auf Grundlage ihrer Akten rückwirkend re-klassifiziert werden.
Die statistische Analyse wurde unter Verwendung der Computersoftware SPSS
(Version 15.0 und 17.0; SPSS, Inc., Chicago, IL) durchgeführt. Die Berechnungen des
rezidivfreien Überlebens und Gesamtüberlebens beruhen auf der Kaplan-MeierMethode.
1.3
Ergebnisse und Beobachtungen
Die rezidivfreien 5- und 10- Jahresüberlebensraten aller Patienten betrug 29,2% und
25,6%. Die schlechte Prognose dieses Karzinoms kann durch die große Anzahl
fortgeschrittener Tumoren erklärt werden. Eine fortgeschrittene Erkrankung war
vorherrschend mit 49,2% der pT4-Klassifikation. Bei 59 Patienten (34,9%) hatte der
Tumor die Orbita infiltriert. Die Schädelbasis war bei 17 (10,1%) Patienten beteiligt,
das ZNS bei 29 (17,2%) Patienten. ZNS-Infiltration und/ oder Schädelbasisinfiltration
lag als ein signifikant negativer Prognosefaktor für ein rezidivfreies Überleben vor
(p=0,011). Die Kriterien Tumorgrading (p=0,071) und Beteiligung der Orbita (p=0,063)
hatten keine signifikante Auswirkungen auf die Prognose. Patienten, die eine Operation
oder eine Kombination Operation/ Radiotherapie hatten, überlebten signifikant länger
2
als diejenigen, die nur mit einer alleinigen Radiotherapie behandelt wurden (p<0,001).
Dies zeigt die Überlegenheit des Konzeptes einer operativen Behandlung. Operative
Techniken variierten, jedoch wurde die R-Klassifikation als Prognosefaktor ermittelt.
Das rezidivfreie Überleben stieg von 1,0 Jahren in der Gruppe mit Patienten mit R1und R2- bis 9,8 Jahre bei Patienten mit R0-Klassifikation (p<0,001). In der pT1-3
Gruppe mit R0-Klassifikation hatte die adjuvante Radiotherapie keine signifikante
Auswirkung auf die Prognose (p=0,515). In der pT4 Gruppe mit R0-Klassifikation hat
sich bei der adjuvanten Radiotherapie eine signifikant überlegene Verlängerung des
rezidivfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen Operation ergeben (p=0,013).
1.4
Praktische Schlussfolgerungen
Trotz verschiedener negativer Prognosefaktoren zeigen die Ergebnisse, dass eine R0Resektion als ein hauptsächliches Ziel bei einer operativen Behandlung bleibt. Selbst
bei einer R0-Resektion sollte immer eine adjuvante Radiotherapie in Fällen einer pT4Klassifikation in Betracht kommen.
3
2
Abstract
2.1
Background and objectives
The aims are to investigate prognostic factors of survival for squamous cell carcinoma
of the inner nose and paranasal sinuses and evaluate the combination of surgery and
radiotherapy on disease-free survival.
2.2
Materials and methods
169 patients (119 m, 50 f) treated for squamous cell carcinoma arising from the inner
nose and paranasal sinuses, diagnosed in the Department of Otorhinolaryngology,
Head- and Neck-Surgery at the University Hospital of Erlangen between 1970 and
2006, were identified and their clinical and radiological data evaluated. The median age
at time of diagnosis was 65 years (range: 31-88 years). At the time of data analysis 50
patients were still alive.
All tumors were staged using the 2002 TNM-classification, but because of the
retrospective character with 36 years of observation, a number of patients had to be
retrospectively re-staged on the basis of their records. Statistical analysis was performed
using SPSS computer software (Version 15.0 and 17.0; SPSS, Inc., Chicago, IL).
Estimates of disease-free and overall survival were based on Kaplan-Meier method.
2.3
Results
The 5- and 10- year disease-free survival for all patients was 29,2% and 25,6%. The
overall poor prognosis of this cancer could be explained by the large number of
advanced tumours. Advanced disease was predominant with 49,2% of pT4 category. 59
(34,9%) tumours had infiltrated the orbit; the base of the skull was involved in 17
(10,1%) patients. The CNS was involved in 29 (17,2%) patients. CNS infiltration and/
or the infiltration of the skull base presented as significant negative prognostic factors
on disease-free survival (p=0.011). The criteria of tumour grade (p=0.071) and
involvement of the orbit (p=0.063) had no statistically significant effects on prognosis.
Patients who had surgery or combined surgery/radiotherapy survived significantly
longer than those who were treated with radiotherapy alone (p<0.001), showing the
superiority of the surgical treatment concept.
4
Surgical techniques varied, however the R-status counted as prognostic factor. The
disease-free survival increased from 1.0 years in the group of patients with R1- and R2to 9.8 years in patients with R0-status (p<0.001). ). In the pT1-3 group with R0-status
adjuvant radiotherapy had no statistically significant effects on prognosis (p=0.515). In
the pT4 group with R0-status adjuvant radiotherapy resulted in significantly superior
prolongation of disease-free survival compared to surgery only (p=0.013).
2.4
Conclusions
Despite different negative prognostic factors, the results indicate that R0 resection
remains the main intention in surgical treatment. Even with R0 resection adjuvant
radiotherapy is always to be considered in cases of a pT4 category.
5
3
Einleitung
Bösartige Neubildungen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen sind nicht nur mit
einem Anteil von 0,2%-0,5% aller Malignome und etwa 3% der Kopf- und Halstumoren
selten (5; 18; 35), sondern zeigen auch eine große histopathologische Vielfalt. Eine
wichtige Aufgabe ist die Definition von Prognosekriterien einzelner Tumorentitäten an
entsprechend großen Patientenkollektiven mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen. Als häufigste Tumorentität wird in der vorliegenden
retrospektiven Studie das Plattenepithelkarzinom betrachtet.
Plattenepithelkarzinome bilden mit ca. 58%-73% die größte Gruppe der sinunasalen
Karzinome (80; 35; 110; 79), wobei das männliche Geschlecht häufiger betroffen ist
(114; 25). Das Plattenepithelkarzinom dominiert im Bereich der Kieferhöhle und wird
somit in dieser Lokalisation als die häufigste Tumorentität angegeben. Bei einer
Gesamtzahl von 650 Malignomen der Kieferhöhle wurden in 61,7% (401/650)
Plattenepithelkarzinome beobachtet (12). Ihre Prognose bleibt trotz Fortschritten in
Diagnostik und Therapie unverändert schlecht. Wegen ihrer meist uncharakteristischen
Beschwerdesymptomatik werden 80% der Plattenepithelkarzinome erst in weit
fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert (7; 80; 65; 35; 110). Der Aufbau des nasalen
Plattenepithelkarzinoms
unterscheidet
Plattenepithelkarzinomen
aus
anderen
sich
histologisch
Körperregionen.
Ein
nicht
von
Großteil
der
Plattenepithelkarzinome ist hochdifferenziert, es lassen sich aber auch mittelgradig bis
niedrig differenzierte nachweisen. Letztere sind in Einzelfällen schwierig gegen andere
Läsionen, wie z.B. maligne Melanome oder maligne Lymphome, abzugrenzen (103).
Plattenepithelkarinome der inneren Nase und der Nasennebenhöhle entstehen
vermutlich auf dem Boden einer Metaplasie der normalen glandulären Mukosa (108).
Die Mehrzahl der sinunasalen Tumoren bleibt lange Zeit stumm, da sie in den
pneumatisierten Kavitäten des Mittelgesichtes wachsen können, ohne funktionelle
Auswirkungen zu haben. Dies hat zur Folge, dass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
ein bereits fortgeschrittenes Tumorwachstum vorliegt, welches über mehrere
Nasennebenhöhlen und umliegende Strukturen progredient sein kann (27).
Der ungünstige Sitz dieser Tumoren in der Nähe zu funktionell wichtigen Strukturen
wie Orbita, ZNS oder A. carotis interna verhindert oft eine vollständige Entfernung im
Gesunden (41; 51; 74).
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Diagnostik, Therapiekonzepte, die Prognosefaktoren
und die Ergebnisse in der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase
6
und der Nasennebenhöhlen anhand des Patientengutes von 169 Patienten retrospektiv
auszuwerten.
3.1
Topographische Anatomie der Nasenhöhle und Sinus paranasales
Die rechte und linke Nasenhöhle wird durch die Nasenscheidewand (Septum nasi)
getrennt. Diese bildet jeweils die mediale Nasenwand. Ein vorderer knorpeliger Teil
(Cartilago septi nasi) und ein hinterer knöcherner Teil, der sich aus der Lamina
perpendicularis des Siebbeins und dem Vomer zusammensetzt, sind Bestandteile des
Septums. Das Dach der Nasenhaupthöhle wird vom Nasenbein, der Lamina cribrosa des
Siebbeins und dem Keilbeinkörper gebildet. Der Boden ist der harte Gaumen. Die
laterale Nasenwand besteht aus Teilen des Oberkiefers, des Tränenbeins, des
Gaumenbeins und des Keilbeins (13). Die Nasenhöhle steht durch die Lamina cribrosa
mit der vorderen Schädelgrube in Verbindung. Das Septum nasi zeigt häufig
Deviationen durch eine vorspringende Crista septi, welche die Entfaltung der rechten
mittleren Muschel beeinträchtigt und dadurch klinische Symptome hervorrufen kann.
Die Septumschleimhaut ist reich vaskularisiert. Besonders im vorderen Bereich bilden
sich ausgedehnte Venenplexus, von denen häufig eine Nasenblutung ausgeht (Locus
Kiesselbachii). Die Concha nasalis inferior ist ein selbständiger Knochen, der von einer
schwellkörperreichen Schleimhaut überzogen wird. Es genügen schon geringe Reize,
um die Schleimhaut zur Schwellung zu bringen und den unteren Nasengang zu
verlegen. Die Concha nasalis med. und sup. sind Teile des Siebbeins und meist in ihrem
hinteren Abschnitt kavernös verdickt. Die drei Hauptmuscheln grenzen die drei
Nasengänge (Meatus nasi inf., med. und sup.) vom gemeinsamen Nasengang (Meatus
nasi communis) ab. In diesen Gängen befinden sich die Zugänge zu den Nebenhöhlen
der Nase (Sinus paranasales). Zwischen Bulla ethmoidalis und Proc. uncinantus entsteht
ein halbmondförmiger Spalt (Hiatus semilunaris), dessen Schleimhautüberzug sich
trichterförmig gegen die Kieferhöhle verengt (Infundibulum ethmoidale) (94).
Die Kieferhöhle (Sinus
maxillaris) ist
die größte Nasennebenhöhle.
Ihre
pyramidenförmige Gestalt höhlt den Körper des Oberkiefers fast vollständig aus. Ihre
obere Wand ist sehr dünn und bildet zugleich den Boden der Augenhöhle. In Höhe des
unteren und mittleren Nasengangs liegt die mediale Wand. Sie steht durch das
Infundibulum ethmoidale mit dem mittleren Nasengang in Verbindung. Der Boden hat
die Form einer Rinne, die nach hinten zu ansteigt und dem Alveolarfortsatz folgt (94).
7
Die Stirnhöhlen (Sinus frontales) sind in Größe und Form sehr variabel. Sie dehnen
sich nach hinten unten im Dach der Orbita aus, aber auch nach oben in den Bereich des
Stirnbeins. Die beiden Höhlen sind in der Regel ungleich groß. Ihr Boden geht unten
kontinuierlich in den Ductus nasofrontalis über, der unter der mittleren Muschel
ausmündet (94).
Die Keilbeinhöhlen (Sinus sphenoidales) sind ebenfalls paarig ausgebildet und werden
durch ein unregelmäßig verlaufendes Septum getrennt. Sie füllen den Keilbeinkörper
weitgehend aus. Allerdings ergeben sich klinisch wichtige topographische Beziehungen
zum Canalis opticus, zur A. carotis int., eventuell auch zu den hinteren Siebbeinzellen
und zur Kieferhöhle durch das Vortreiben schleimhautausgekleideter Taschen in die
angrenzenden Knochenabschnitte des Keilbeins bei ausgedehnter Pneumatisation.
Durch die Lage der Keilbeinhöhle ergibt sich ein operativer Zugangsweg zur
Hypophysenregion (94).
Die Siebbeinzellen (Cellulae ethmoidales) liegen in den zahlreichen Knochenkapseln
des Siebbeins, d.h. in der lateralen Wand der Nasenhöhle (Siebbeinlabyrinth). Die
hinteren Siebbeinzellen (Cellulae ethmoidales post.) schließen sich an die Keilbeinhöhle
an und münden in den oberen Nasengang. Die vorderen Siebbeinzellen (Cellulae
ethmoidales ant.) liegen daran anschließend zwischen Nasenwurzel, Stirnbein und
Oberkiefer und münden in der Region des Infundibulum ethmoidale in den mittleren
Nasengang aus (94).
3.2
Anatomie aus onkologischer Sicht
Der histologische Aufbau der Auskleidung der Nasennebenhöhle ermöglicht die
Entstehung einer Vielzahl an verschiedenen malignen Tumorentitäten, da sich in dieser
zusammenhängenden
anatomischen
und
funktionellen
Einheit
Plattenepithel,
respiratorisches Epithel, lymphatisches und neurales Gewebe auf einem engen Raum
konzentrieren (60).
Im Gegensatz zur knöchernen Infrastruktur des spongiösen Oberkieferknochens der
lateralen Kieferhöhlenwand, der durch seine relative Dicke eine natürliche Barriere für
das Malignomwachstum darstellt, sind die dünnen Trennwände aus trabekulärem
Knochen wie die Lamina papyracea kein Hindernis für ein expansives Tumorwachstum
(108).
8
Von onkologischer Bedeutsamkeit ist die Lymphgefäßversorgung der Nase und der
Nasennebenhöhlen. Lymphkapillaren sind in vielen Schichten der Submukosa
lokalisiert. Man unterscheidet anhand der Lymphdrainage drei Gruppen: 1. die
Lymphkapillaren des Vestibulum nasi, welche zu den submandibulären Lymphknoten
ziehen. 2. differenziert man die Lymphkapillaren der Regio olfactoria (ein mit
Riechzellen ausgestattetes Riechfeld unter der Lamina cribrosa am Nasenseptum und
der seitlichen Nasenwand). Diese sind mit den Lymphkapillaren des subarachnoidalen
Raumes verbunden und drainieren die oberen lateropharyngealen Lymphknoten. 3. die
Lymphkapillaren der Regio respiratoria (ein mit Flimmerepithel ausgekleideter Teil der
Nasenschleimhaut, der mit Ausnahme der Regio olfactoria die gesamte Nasenhöhle
versorgt). An der lateralen Pharynxwand, zwischen dem hinteren Ende der unteren
Muschel und der Öffnung der Eustachischen Röhre vereinigen sich diese in einem
Lymphplexus, dem so genannten prätubären Plexus (108). Diese beiden prätubären
Plexus sind über Septum und weichem Gaumen über Queranastomosen verbunden.
Über die Queranastomosen können bilaterale Metastasierungen stattfinden (108).
Zu den jugulo-digastrischen Lymphknoten ziehen hintere Lymphgefäße aus den Plexus
zu den latero- und retropharyngealen Lymphknoten nahe der Schädelbasis sowie
laterale Lymphgefäße direkt durch die seitliche Pharynxwand. Die Lymphkapillaren der
Kieferhöhle und der Siebbeinzellen stehen in Verbindung mit den Lymphkapillaren der
Regio respiratoria und zeigen von dort aus den entsprechenden Lymphabfluss (108)
3.3
Klassifikation und Stadieneinteilung
Die Klassifikation von Tumoren soll Hinweise auf die Prognose des einzelnen Patienten
geben,
zu
geeigneten
Behandlungsstrategien
führen,
den
Vergleich
von
Behandlungsergebnissen ermöglichen und einen Informationsaustausch zwischen
Ärzten und Kliniken erleichtern.
Die älteste Einteilung geht auf Sébileau (97) zurück. Hierbei wird der Gesichtsschädel
in drei Etagen unterteilt, wobei die schädelbasisnahe Lokalisation als prognostisch
ungünstiger als die schädelbasisferne eingestuft wird. (I Untere Etage = Infrastruktur:
Alveolarfortsätze, Gaumendach, Velum und Kieferhöhlenboden; II Mittlere Etage =
Mesostruktur: Sinus maxillaris und Nasenhaupthöhle zwischen Nasenboden und
Kieferhöhlendach bzw. Orbitaboden; III Obere Etage = Suprastruktur: Sinus
ethmoidalis, sphenoidalis und frontalis, Regio olfactoria der Nase, Orbitae) (27).
9
Abbildung 1: Die 3 Etagen nach Sébileau (97; 39)
Eine weitere Einteilung stellt die Klassifikation nach Öhngren dar. Es werden zwei
topographische Bereiche durch die gedachte Grenze, der Öhngrenschen Ebene,
unterschieden (85). Diese Ebene muss als ideell bezeichnet werden, da sie im Hinblick
auf die Lokalisation und Ausbreitung keine reale Grenze darstellt. Etwa im Verlauf der
Sutura zygomatico-maxillaris gelegen, verläuft die Ebene durch die Nasenpyramide und
den äußeren Kieferwinkel. Ventral und kaudal dieser Ebene soll die Prognose maligner
Tumoren günstiger sein als dorsal und kranial davon.
Die in der vorliegenden Erhebung verwendete Klassifikation und Stadiengruppierung
entspricht denen der 6. Auflage des AJCC Cancer Staging Manual (2002) (116) und hat
die Zustimmung aller nationalen TNM-Kommitees. Im Folgenden werden die
Klassifikationen für Tumoren der Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen dargestellt.
Regeln zur Klassifikation
Die Klassifikation gilt nur für Karzinome. Histologische Diagnosesicherung ist
erforderlich. Verfahren zur Bestimmung der T-, N- und M-Kategorien sind:
T-Kategorien: Klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren
N-Kategorien: Klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren
M-Kategorien: Klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren
10
Anatomische Bezirke und Unterbezirke
1. Nasenhöhle (C30.0)
- Septum
- Nasenboden
- Laterale Wand
- Vestibulum
2. Kieferhöhle (C31.0)
3. Siebbeinzellen (C31.1)
- Links
- Rechts
Regionäre Lymphknoten
Regionäre Lymphknoten sind die Halslymphknoten.
TNM: Klinische Klassifikation
T-Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carzinoma in situ
Kieferhöhle
T1
Tumor auf die antrale Schleimhaut begrenzt ohne Arrosion oder Destruktion des
Knochens
T2
Tumor mit Arrosion oder Destruktion des Knochens (ausgenommen die
posteriore Wand) einschließlich Ausdehnung auf harten Gaumen und/ oder
mittleren Nasengang
T3
Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Knochen der
dorsalen Wand der Kieferhöhle, Subkutangewebe, Boden oder mediale Wand
der Orbita, Fossa pterygopalatina, Sinus ethmoidalis
T4a
Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Inhalt der
vorderen Orbita, Wangenhaut, Processus pterygoideus, Fossa infratemporalis,
Lamina cribrosa, Siebbeinzellen, Stirnhöhle
11
T4b
Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Orbitaspitze,
Dura, Gehirn, mittlere Schädelgrube, Hirnnerven ausgenommen den maxillären
Ast des N. trigeminus V2, Nasopharynx, Clivus
Nasenhöhle und Siebbeinzellen
T1
Tumor auf einen Unterbezirk der Nasenhöhle oder Siebbeinzellen beschränkt,
mit oder ohne Arrosion des Knochens
T2
Tumor in zwei Unterbezirken eines Bezirkes oder Ausbreitung auf einen
Nachbarbezirk innerhalb des Nasen-Siebbeinzellen-Areals, mit oder ohne
Arrosion des Knochens
T3
Tumor breitet sich in die mediale Orbita oder den Orbitaboden aus oder in
Kieferhöhle, harten Gaumen oder Lamina cribrosa
T4a
Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Inhalt der
vorderen Orbita, Haut von Nase oder Wange, minimale Ausbreitung in vordere
Schädelgrube, Processus pterygoideus, Keilbeinhöhle oder Stirnhöhle
T4b
Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Orbitaspitze,
Dura, Gehirn, mittlere Schädelgrube, Hirnnerven ausgenommen den maxillären
Ast des N. trigeminus V2, Nasopharynx, Clivus
N – Regionäre Lymphknoten
NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, 3 cm oder weniger in
größter Ausdehnung
N2
Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber nicht
mehr als 6 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen ipsilateralen
Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung oder in bilateralen
oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung
N2a
Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber nicht
mehr als 6 cm in größter Ausdehnung
12
N2b
Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in
größter Ausdehnung
N2c
Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6
cm in größter Ausdehnung
N3
Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 6 cm in größter Ausdehnung
M – Fernmetastasen
MX
Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0
keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Fernmetastasen
Die Definitionen der M-Kategorien für alle Kopf- und Halsregionen sind gleichlautend.
Die Kategorien M1 und pM1 können wie folgt spezifiziert werden:
Lunge
PUL
Knochenmark
MAR
Knochen
OSS
Pleura
PLE
Leber
HEP
Peritoneum
PER
Hirn
BRA
Nebenniere
ADR
Lymphknoten
LYM
Haut
SKI
Andere Organe
OTH
Histopathologisches Grading
Die Definitionen der G-Kategorien gelten für alle Kopf- und Hals-Lokalisationen,
ausgenommen der Schilddrüse.
13
G: Histopathologisches Grading
GX
Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1
Gut differenziert
G2
Mäßig differenziert
G3
Schlecht differenziert
G4
Undifferenziert
R-Klassifikation
Das Fehlen oder Vorhandensein von Residualtumor nach Behandlung wird durch die RKlassifikation beschrieben. Die folgenden Definitionen gelten für alle Kopf- und
Halslokalisationen:
RX
Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden
R0
Kein Residualtumor
R1
Mikroskopischer Residualtumor
R2
Makroskopischer Residualtumor
Stadiengruppierung
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium II
T2
N0
M0
Stadium III
T1, T2
N1
M0
T3
N0, N1
M0
T1, T2, T3
N2
M0
T4a
N0, N1, N2
M0
T4b
Jedes N
M0
Jedes T
N3
M0
Jedes T
Jedes N
M1
Stadium IVA
Stadium IVB
Stadium IVC
14
C-Faktor
Der C-Faktor (C = Abkürzung von „Certainty“ = Diagnosesicherheit) drückt die von
den
verwendeten
diagnostischen
Methoden
abhängige
Zuverlässigkeit
der
Klassifikation aus. Seine Verwendung ist fakultativ. Die Definitionen des C-Faktors
sind:
C1
Aussage aufgrund von diagnostischen Standardmethoden, z.B. Inspektion,
Palpation und Standardröntgenaufnahmen, intraluminale Endoskopie bei
bestimmten Organen
C2
Aussage aufgrund spezieller diagnostischer Maßnahmen, z.B. bildgebender
Verfahren: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen,
Computertomographie (CT), Sonographie, Lymphographie, Angiographie;
nuklearmedizinische
Untersuchungen;
Kernspintomographie
(MRT);
Endoskopie, Biopsie und Zytologie
C3
Aussage aufgrund chirurgischer Exploration einschließlich Biopsie und
zytologischer Untersuchung des Tumorresektats
C4
Aussage nach definitiver chirurgischer Behandlung und pathologischer
Untersuchung des Tumorresektats
C5
Aussage aufgrund einer Autopsie
Die klinische TNM-Klassifikation entspricht den verschiedenen Sicherheitsgraden C1,
C2 und C3, die pathologische Klassifikation im Allgemeinen der C4-Kategorie.
15
4
Material und Methoden
Im Rahmen der retrospektiven Studie wurden Erfahrungen in der Behandlung von 169
Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen an
der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Friedrich-AlexanderUniversität Erlangen-Nürnberg ausgewertet.
Der Erhebungszeitraum erstreckte sich vom April 1970 bis zum 30. September 2006.
Die einzelnen Daten zur Erfassung der Lokalisation, Ausdehnung, Tumorklassifikation
sowie zu Therapie und Krankheitsverlauf wurden den Krankenakten der Hals-NasenOhren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen entnommen
und auf einem eigens dafür entwickelten vierseitigen Dokumentationsbogen
festgehalten.
Mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS (Version 15.0 und 17.0) erfolgte nach der
Extraktion der erhobenen Daten aus der Tumordatenbank der Klinik (TUREK) die
statistische Evaluation. Festgelegt wurde der 30. September 2006 als Stichtag für die
Überlebensanalyse. Die Unterschiede zwischen den rezidivfreien Überlebenszeiten
wurde mit Hilfe des Log Rank (Mantel-Cox) Tests analysiert. Als statistisch signifikant
wurde ein p-Wert weniger als 0,05 angesehen.
Alle Tumore wurden unter Verwendung der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (2002)
klassifiziert. Es war teilweise notwendig, die in den Krankenakten vorhandenen
Angaben, welche mittels älterer Auflagen ermittelt wurden, nach den Regeln der 6.
Auflage der TNM-Klassifikation zu aktualisieren.
Zur Vervollständigung von Akten wurden Kliniken, Patienten und Angehörige
telefonisch um Auskunft gebeten. Auch die Möglichkeit über das Tumorzentrum
Auskünfte aus den Melderegistern der Einwohnermeldeämter zu erhalten, wurde
genutzt.
Der zur Datenerhebung verwendete Dokumentationsbogen, Maligne Tumoren des
HNO-Bereichs, ist dem Anhang beigefügt.
16
5
Ergebnisse
5.1
Alters- und Geschlechtsverteilung
Von den insgesamt 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen waren 50 (29,6%) Frauen und 119 (70,4%) Männer. Hieraus ergibt
sich eine Geschlechtsverteilung von 1 zu 2,38 zugunsten der Männer.
Geschlechtsverteilung (n=169)
29,6%
70,4%
weiblich
männlich
Abbildung 2: Geschlechtsverteilung der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung betrug das mediane Alter 65 Jahre (31-88 Jahre).
Das mittlere Alter betrug 62,52 Jahre ± 13 Jahre Standardabweichung.
Von einem der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhle war das Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht bekannt, so
dass das mediane Alter, das mittlere Alter und die Altersverteilung im Detail, die aus
der Abbildung 3 hervorgeht, mit 168 Patienten errechnet wurde und dargestellt ist.
17
3
30-34 Jahre
35-39 Jahre
8
4
40-44 Jahre
Altersverteilung
45-49 Jahre
15
19
50-54 Jahre
55-59 Jahre
20
14
60-64 Jahre
65-69 Jahre
23
32
70-74 Jahre
75-79 Jahre
18
80-84 Jahre
6
85-89 Jahre
6
0
10
20
30
40
50
Gesamt (n=168)
Abbildung 3: Altersverteilung der 168 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und
der Nasennebenhöhlen (Von einem der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und der Nasennebenhöhle war das Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht bekannt.)
5.2
Lokalisation des Primärtumors
Die meisten Karzinome fanden sich in der Nasenhaupthöhle (108, 63,9%) und
Kieferhöhle (34, 20,1%). An dritter Stelle der Häufigkeitsverteilung waren mit 16,0%
der Plattenepithelkarzinome (bei 27 Patienten) in den Siebbeinzellen lokalisiert.
Abbildung 4 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die Lokalisation des
Primärtumors der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen.
18
100%
80%
63,9%
60%
40%
20,1%
20%
16,0%
0%
Nasenhöhle
Kieferhöhle
Siebbeinzellen
Lokalisation
Gesamt (n=169)
Abbildung 4: Überblick über die Lokalisation des Primärtumors der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
5.3
Seitenlokalisation
Es fanden sich rechts 77 (45,5%), links 75 (44,4%), in der Mitte 12 (7,1%) und beidseits
5 (3,0%) Plattenepithelkarzinome.
Abbildung 5 gibt einen Überblick über die Verteilung der Seitenlokalisation der 169
Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen.
100%
80%
60%
45,5%
44,4%
40%
20%
7,1%
3,0%
0%
links
Mitte
rechts
beidseits
Seitenlokalisation
Gesamt (n=169)
Abbildung 5: Verteilung der Seitenlokalisation der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
19
5.4
Klinische T-Klassifikation des Primärtumors
132 (78,2%) der 169 Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine
T3, T4a und T4b Kategorie auf. 28 (16,6%) Patienten hatten eine T3-Kategorie, 76
(45,0%) zeigten eine T4a-Kategorie und 28 (16,6%) der Patienten wiesen eine T4bKategorie auf.
Eine T1-Kategorie wurde bei 23 (13,6%) Patienten und eine T2-Kategorie bei 14 (8,2%)
der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung festgestellt. Die Abbildung 6 zeigt
die Verteilung im Überblick.
100%
80%
60%
45,0%
40%
20%
13,6%
16,6%
16,6%
8,2%
0%
T1
T2
T3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
Gesamt (n=169)
Abbildung 6: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
169
Patienten
mit
5.4.1 C-Faktor für die T-Klassifikation des Primärtumors
Bei 22 (13,0%) der 169 Patienten wurde die Ausdehnung des Plattenepithelkarzinoms
ohne apparative Hilfsmittel bestimmt, so dass in diesen Fällen ein Sicherungsfaktor C1
vorlag. Bei 6 (3,6%) Patienten wurde das Plattenepithelkarzinom im Rahmen einer
endonasalen Nasennebenhöhlenoperation wegen vermeintlicher Sinusitis paranasalis am
Resektat als Zufallsbefund gefunden (C4).
Bei 139 (82,2%) der 169 Patienten wurde die Ausdehnung des Plattenepithelkarzinoms
mit Hilfe der Computertomographie bestimmt. In diesen Fällen ist der C-Faktor für die
T-Klassifikation des Primärtumors C2. Bei 2 (1,2%) der Patienten wurde eine
Probefreilegung (C3) durchgeführt.
20
5.4.2
Verteilung der klinischen T-Klassifikation des Primärtumors in den
Therapiegruppen
Die Abbildungen 7 bis 12 zeigen die Verteilung der klinischen T-Klassifikation in den
einzelnen Therapiegruppen. 7 der 10 Patienten, die keiner Therapie unterzogen wurden,
wiesen die klinische T-Klassifikation T4a auf. Von den 10 Patienten, bei denen eine
Radiotherapie und Chemotherapie durchgeführt wurde, wiesen 4 eine T4a- und 5 eine
T4b-Klassifikation auf. 31 Patienten erhielten eine alleinige Operation, wobei 13
Patienten eine T1-, 5 Patienten eine T2- und 7 Patienten eine T4a-Klassifikation
aufwiesen. Von den 29 Patienten, die einer alleinigen Radiotherapie unterzogen wurden,
wiesen 16 Patienten eine T4a-Kategorie, 6 Patienten eine T3 und 5 Patienten eine T4bKategorie auf. Etwa die Hälfte der 62 Patienten, die eine Operation und eine
Radiotherapie bekamen (30 Patienten), wiesen die klinische Klassifikation T4a auf. Bei
7 Patienten lag T1, bei 4 Patienten lag eine klinische Klassifikation T2, bei 16 Patienten
T3 und bei 5 Patienten T4b vor. In der Therapiegruppe „Operation und Radiotherapie
und Chemotherapie“ wurden beim Staging von den insgesamt 25 Patienten 11 als
klinische T-Klassifikation T4a und 8 Patienten als T4b eingestuft. Aufgrund einer zu
geringen Fallzahl von 2 Patienten, wobei ein Patient die klinische T-Klassifikation T4a
und ein Patient eine T4b-Kategorie aufwies, war eine Auswertung der Therapiegruppe
„nur Chemotherapie“ nicht möglich.
10
8
7
6
4
2
1
1
1
0
0
T1
T2
T3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
keine Therapie (n=10)
Abbildung 7: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 10 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die keiner Therapie
unterzogen wurden
21
10
8
6
5
4
4
2
0
1
0
0
T1
T2
T3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
Radiotherapie und Chemotherapie (n=10)
Abbildung 8: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 10 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer Radiotherapie und
Chemotherapie unterzogen wurden
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
13
7
5
3
T1
T2
T3
3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
nur Operation (n=31)
Abbildung 9: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 31 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer alleinigen
Operation unterzogen wurden
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
16
6
1
1
T1
T2
T3
5
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
Radiotherapie (n=29)
Abbildung 10: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 29 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer alleinigen
Radiotherapie unterzogen wurden
40
35
30
30
25
20
16
15
10
7
5
4
5
0
T1
T2
T3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
Operation und Radiotherapie (n=62)
Abbildung 11: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 62 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer Operation und
Radiotherapie unterzogen wurden
23
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
11
8
4
1
T1
1
T2
T3
T4a
T4b
klinische T-Klassifikation
Operation und Radiotherapie und Chemotherapie (n=25)
Abbildung 12: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 25 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer Operation und
Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden
5.5
Pathologische T-Klassifikation des Primärtumors
71 (60,2%) der 118 Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Operation eine T3, T4a und
T4b-Klassifikation auf. 13 (11,0%) der Patienten hatten eine T3-Klassifikation, 48
(40,7%) zeigten eine T4a-Klassifikation und 10 (8,5%) der Patienten wiesen eine T4bKlassifikation auf.
Eine T1-Kategorie wurde bei 21 (17,8%) der Patienten und eine T2-Klassifikation bei
23 (19,5%) der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung festgestellt. Die
Abbildung 13 zeigt die Verteilung im Überblick. Das kleinste Kollektiv, 3 Patienten
(2,5%), war die Gruppe mit der TX-Klassifikation.
24
Abbildung 13: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
5.5.1
Verteilung der pathologischen T-Klassifikation des Primärtumors in den
Therapiegruppen
Die Abbildungen 14 bis 16 zeigen die Verteilung der pathologischen T-Klassifikation in
den einzelnen Therapiegruppen. Das größte Kollektiv mit 48 von 118 Patienten wies die
pathologische T-Klassifikation pT4a auf. 31 Patienten erhielten eine alleinige
Operation, wobei 14 Patienten eine T1-, 4 Patienten eine T2- und 9 Patienten eine T4aKlassifikation aufwiesen. Etwas weniger als die Hälfte der 62 Patienten, die eine
Operation und eine Radiotherapie bekamen (27 Patienten), wiesen die pathologische
Klassifikation T4a auf. Bei 6 Patienten lag T1, bei 11 Patienten lag eine pathologische
Klassifikation T2, bei 12 Patienten T3 und bei 5 Patienten T4b vor. In der
Therapiegruppe „Operation und Radiotherapie und Chemotherapie“ wurden beim
Staging von den insgesamt 25 Patienten 12 als pathologische T-Klassifikation T4a und
3 Patienten als T4b eingestuft. 8 der 25 Patienten wiesen eine T2-Klassifikation auf. Es
gab keinen Patienten der pathologischen T-Klassifikation pT3, der in der
Therapiegruppe „Operation und Radiotherapie und Chemotherapie“ vertreten war. 3
Patienten wiesen die pathologische T-Klassifikation pTX auf, diese verteilten sich mit
je einem Patienten auf die drei Therapiegruppen.
25
Abbildung 14: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 31 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer alleinigen
Operation unterzogen wurden
Abbildung 15: Verteilung der pathologischen T-Klassifikation der 62 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer Operation und
Radiotherapie unterzogen wurden
26
Abbildung 16: Verteilung der klinischen T-Klassifikation der 25 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die einer Operation und
Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden
5.6
Klinische N-Klassifikation Diagnostik, klinische N-Klassifikation
Die Erfassung des Lymphknotenstatus erfolgte bei allen Patienten zunächst
palpatorisch. Ab Mitte der achtziger Jahre wurde zur Diagnosesicherung zusätzlich die
ultrasonographische Untersuchung der Halsweichteile eingesetzt. Insgesamt fand die
Sonographie bei 66 (39,1%) Patienten Anwendung, so dass der C-Faktor hier C2 ist.
Die klinische N-Klassifikation fand bei 103 (60,9%) der 169 Patienten ohne apparative
Diagnostik statt (C1). Bei 137 (81,1%) wurde eine N0 Klassifikation diagnostiziert. Die
klinische N-Klassifikation war in 8 (4,7%) Fällen N1, in 2 (1,2%) Fällen N2a, in 8
(4,7%) Fällen N2b sowie bei 14 (8,3%) Patienten N2c.
27
100%
80%
81,1%
60%
40%
20%
4,7%
0%
N0
N1
1,2%
N2a
4,7%
N2b
8,3%
N2c
klinische N-Klassifikation
Gesamt (n=169)
Abbildung 17: Verteilung der klinischen N-Klassifikation der
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
5.7
169
Patienten
mit
Klinische M-Klassifikation Diagnostik, klinische M-Klassifikation
Auch die Festlegung der M-Klassifikation im Rahmen des prätherapeutischen Stagings
erfolgte nach den Richtlinien der TNM-Klassifikation.
Bei 166 (98,2%) Patienten ergab sich klinisch kein Hinweis auf das Vorliegen von
Fernmetastasen, wobei in 116 (68,6%) der 169 Fälle der Sicherungsgrad C1 und in 53
(31,4%) der Fälle der Sicherungsgrad C2 vorlag.
Nur bei 3 der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhle, dies sind 1,8% des Gesamtkollektivs, wurden Fernmetastasen zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung diagnostiziert. Es handelte sich um ossäre und
pulmonale Metastasen.
5.8
Befall von Schädelbasis und Zentralnervensystem (ZNS)
Schädelbasis und Zentralnervensystem wiesen bei 123 (72,7%) der 169 Patienten
keinen Befall auf. Bei 17 (10,1%) Patienten infiltrierte das Plattenepithelkarzinom die
Schädelbasis ohne Frontalhirnbeteiligung und bei weiteren 29 (17,2%) Patienten lag
eine Beteiligung des Zentralnervensystems vor.
28
Abbildung 18 gibt eine Übersicht über den Befall von Schädelbasis und
Zentralnervensystem der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen.
100%
80%
72,7%
60%
40%
20%
10,1%
17,2%
0%
kein Befall
Schädelbasis infiltriert ZNS und Schädelbasis
infiltriert
Befall von Schädelbasis und Zentralnervensystem (ZNS)
Gesamt (n=169)
Abbildung 18: Übersicht über den Befall von Schädelbasis und Zentralnervensystem der 169
Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
5.9
Orbitabefall
Im klinischen Staging wurde auch auf den Befall der Orbita geachtet. Insgesamt war bei
59 (34,9%) Patienten der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen, die Orbita klinisch bzw. radiologisch infiltriert. 38 dieser
59 Patienten wurden operiert.
5.9.1 Therapie und Operationstechnik bei Orbitabefall
Die Tabelle 1 gibt einen Überblick sowohl über die verschiedenen Therapiegruppen der
59 Patienten mit Orbitabefall, als auch über die Operationstechnik der 38 operierten
Patienten, deren Orbita infiltriert war (operierte Patienten sind in der Tabelle grau
unterlegt). Bei 21 von 38 Patienten, die einen Befall der Orbita aufwiesen, wurde eine
transfaziale Resektion durchgeführt. Aus dieser Gruppe wurden 16 Patienten operiert
und dazu kombiniert einer Radiotherapie unterzogen. Bei 4 der 38 operierten Patienten
wurde eine Exenteratio der Orbita durchgeführt, von denen je zwei Patienten zu den
Therapiegruppen „Operation und Radiotherapie“ und „Operation und Radiotherapie und
Chemotherapie“ zugehörig waren.
29
Tabelle 1: Operationstechnik und Therapiegruppen der 59 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen mit Orbitabefall (die 38 operierten Patienten mit
Orbitabefall sind in der Tabelle grau unterlegt)
5.10
Chemotherapie
Bei 132 (78,1%) der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen wurde keine Chemotherapie durchgeführt, wohingegen 37 (21,9%)
der Patienten einer Chemotherapie unterzogen wurden.
5.11
Radiotherapie
Eine Radiotherapie wurde bei 126 (74,6%) der 169 Patienten durchgeführt. Bei 43
(25,4%) der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen fand keine Radiotherapie statt.
5.12
Operation
118 (69,8%) Patienten wurden operiert und 51 (30,2%) Patienten wurden keiner
Operation unterzogen.
Dabei war die Operation in 31 (18,3%) Fällen die alleinige Therapie. In 62 (36,7%)
Fällen fand eine kombinierte Therapie mit Operation und Radiotherapie statt, und in 25
(14,8%) Fällen wurde eine Kombination aus Operation, Radiotherapie und
Chemotherapie angewendet.
30
Entsprechend der Tumorlokalisation und Tumorausbreitung kamen unterschiedliche
Operationsverfahren bzw. Zugangswege zum Einsatz (Tabelle 2). Neben einem
endonasalen Zugangsweg, der in 40 Fällen gewählt wurde, fanden überwiegend (in 55
Fällen) transfaziale Operationstechniken Anwendung. In 3 Fällen wurde eine
transkranielle Resektion durchgeführt. Viermal fand sich in den Patientendaten eine
nicht genau definierte Operationstechnik, die als radikale Tumorausräumung bezeichnet
wurde. In 8 Fällen fand eine enorale, transorale Resektion statt. Eine bifrontale
Extripation war in 4 Fällen die Operationstechnik der Wahl, und viermal wurde eine
Exenteratio der Orbita durchgeführt. Diese wurde je bei zwei Patienten der
Therapiegruppen „Operation und Radiotherapie“ und „Operation und Radiotherapie und
Chemotherapie“ durchgeführt. In Tabelle 2, 3, und 4 sind Therapiegruppen,
Tumorlokalisation und klinische T-Klassifikation dargestellt.
Tabelle 2: Operationstechnik und die Therapiegruppen der 118 Patienten
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden
mit
31
Tabelle 3: Operationstechnik und die Lokalisation der 118 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden
Tabelle 4: Operationstechnik und die klinische T-Klassifikation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden
5.13
Therapiegruppen
Die Abbildung 19 gibt eine Übersicht über die Therapiegruppen der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen.
32
Die vier größten Therapiegruppen seien hier noch mal kurz beschrieben. Das größte
Kollektiv stellte die Therapiegruppe „Operation und Radiotherapie“ mit 62 (36,7%)
Patienten dar, gefolgt von alleinig operierten 31 (18,3%) Patienten und 29 (17,2%)
Patienten, die einer alleinigen Radiotherapie unterzogen wurden. Die Anzahl der
Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhle der
Therapiegruppe „Operation und Radiotherapie und Chemotherapie“ betrug 25 (14,8%).
Abbildung 19: Übersicht über die Therapiegruppen der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
5.14
Histopathologische Klassifikation, Grading
Aus Abbildung 20 ist die histopathologische Klassifikation des Primärtumors
ersichtlich. Bei den 118 (69,8%) der operierten Patienten basierte die histologische
Klassifikation auf der Untersuchung des Operationspräparates, bei den nicht operierten
51 (30,2%) Patienten auf dem entnommenen Biopsiematerial.
Es lagen bei 72 (42,6%) Patienten verhornende Plattenepithelkarzinome, bei 65 (38,5%)
Patienten Plattenepithelkarzinome ohne nähere Angabe und bei 32 (18,9%) Patienten
nicht verhornende Plattenepithelkarzinome vor.
33
100%
80%
60%
42,6%
38,5%
40%
18,9%
20%
0%
Plattenepithelkarzinom
nicht verhornend
Plattenepithelkarzinom
verhornend
Plattenepithelkarzinom
ohne nähere Angabe
Histologie
Gesamt (n=169)
Abbildung 20: Histopathologische Klassifikation bei 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
Die Abbildung 21 gibt eine Übersicht über das Grading von 143 Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen. Bei 26 der 169 Patienten lagen keine Angaben über das
Grading (GX) vor.
Die größte Gruppe (55,9 % der 143 Patienten) wies eine mäßige Differenzierung auf
(G2). Bei 21% der Patienten wurde das Grading G3, schlecht differenziert, festgestellt,
gefolgt von 16,1% der Patienten, deren Grading eine gute Differenzierung (G1) aufwies.
Das Grading undifferenziert (G4) lag bei 7,0% der Patienten vor.
100%
80%
55,9%
60%
40%
20%
21,0%
16,1%
7,0%
0%
G1
G2
G3
G4
Grading
Gesamt (n=143)
Abbildung 21: Grading bei 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen (bei 26 der 169 Patienten lagen keine Angaben über das Grading vor)
34
5.15
UICC-Stadieneinteilung
Entsprechend der Einteilung der UICC wurde aus der TNM-Formel das Stadium
ermittelt (Abbildung 22).
Dabei waren 85 (50,3%) der 169 Patienten dem Stadium IV a zugehörig. In 26 (15,4%)
Fällen ergab sich die Zuweisung zu Stadium IV b. Drei Patienten wiesen das Stadium
IV c aufgrund von Fernmetastasen auf. Einzelheiten zeigt Tabelle 5, welche die T- und
N-Klassifikation zeigt.
100%
80%
60%
50,3%
40%
20%
11,8%
15,4%
14,2%
6,5%
1,8%
0%
I
II
III
IV a
IV b
IV c
UICC-Stadium
Gesamt (n=169)
Abbildung 22: UICC-Stadieneinteilung der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen
Tabelle 5: T- und N-Klassifikation der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen
* (je ein Patient T3 N0 M1; T4b N1 M1; T4b N2c M1)
35
5.15.1 Verteilung der UICC-Stadien in den Therapiegruppen
Die Tabelle 6 gibt einen Überblick über die Verteilung der UICC-Stadien in den
Therapiegruppen der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und
der Nasennebenhöhlen. Die größte Gruppe bilden die 34 Patienten mit dem UICCStadium IV a, die in einer Kombination aus Operation und Radiotherapie behandelt
wurden. Von den 31 Patienten, die einer alleinigen Operation unterzogen wurden,
wiesen 11 Patienten ein UICC-Stadium I auf. In der Therapiegruppe „Radiotherapie und
Chemotherapie“ waren von 10 Patienten 5 im UICC-Stadium IV a und 5 Patienten im
UICC-Stadium IV b. Auch die Therapiegruppe „nur Chemotherapie“ wies keine
Patienten in den UICC-Stadien I, II, III auf.
Tabelle 6: Verteilung der UICC-Stadien in den Therapiegruppen der 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
36
Tabelle 7: R-Klassifikation und die Therapiegruppen der 118 Patienten mit Plattenepithelkarzinom
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden
5.17
pT-Klassifikation des Primärtumors
Tabelle 8 zeigt zunächst die pathologische T-Klassifikation im Zusammenhang mit der
operativen Technik. Nach erfolgter Tumorresektion und histologischer Aufarbeitung
wurde anhand des pathologischen Befundes die pT-Klassifikation festgelegt. Die
Tabelle 9 zeigt die Lokalisation des Plattenepithelkarzinoms und die pathologische TKlassifikation. Die häufigste Lokalisation war bei 73 Patienten die Nasenhöhle. Die
größten Gruppen innerhalb dieser 73 Patienten waren die Patienten mit T4a (25 Fälle),
die Patienten mit T1 (18 Fälle) und die Patienten mit T2 (16 Fälle). Alle 3 Patienten, bei
denen ein TX festgestellt wurde, wiesen ebenfalls als Lokalisation die Nasenhöhle auf.
26 Patienten wiesen die Kieferhöhle als Lokalisation auf, wovon 14 Patienten die größte
Gruppe mit einer pathologischen T4a-Klassifikation waren. Die kleinste Gruppe bildete
mit 19 Patienten die Lokalisation Siebbeinzellen, wobei sich auch hier zeigte, dass etwa
die Hälfte dieser Patienten, nämlich 9, eine pathologische T4a-Klassifikation zeigten.
37
Tabelle 8: Operationstechnik und die pathologische T-Klassifikation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die operiert wurden
Tabelle 9: Pathologische T-Klassifikation und die Lokalisation der 118 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
In Tabelle 10 und 11 wird die klinische T-Klassifikation der pathologischen TKlassifikation gegenübergestellt, um die Übereinstimmung der klinischen Diagnose und
des pathologischen Befundes darzustellen und zu überprüfen.
In 84 von 118 Fällen wurde die T-Klassifikation im Rahmen des klinischen Stagings
richtig bestimmt, in zehn Fällen wurde die T-Klassifikation unterschätzt und in 21
Fällen überschätzt. In drei Fällen konnte die Richtigkeit des klinischen Stagings wegen
unvollständiger Daten nicht überprüft werden (Tabelle 10).
38
Tabelle 10: Vergleich zwischen klinischer T-Klassifikation und pathologischer T-Klassifikation der
118 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und Nasennebenhöhlen, die einer
Operation unterzogen wurden
Die Tabelle 11 zeigt den klinischen und pathologischen Befund der Patienten, bei denen
eine alleinige Operation durchgeführt wurde, also keine Vorbestrahlung oder
Chemotherapie stattgefunden hat.
In 24 von 31 Fällen wurde die pT-Klassifikation im Rahmen des klinischen Stagings
richtig bestimmt, in drei Fällen wurde die pT-Klassifikation unterschätzt und in drei
Fällen überschätzt. In einem Fall konnte die Richtigkeit des klinischen Stagings wegen
unvollständiger Daten nicht überprüft werden.
Tabelle 11: Vergleich zwischen klinischer T-Klassifikation und pathologischer T-Klassifikation der
31 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, bei denen
eine alleinige Operation durchgeführt wurde
5.18
Rezidivmuster
Das Rezidivmuster für 163 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und
Nasennebenhöhlen, sowie das der einzelnen Therapiegruppen, ist aus Tabelle 12
ersichtlich. Bei 6 der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und
der Nasennebenhöhlen lagen keine Angaben über das Rezidivmuster vor.
Von den 29 Patienten, die nur eine Radiotherapie bekamen, unterlagen 13 Patienten
einer Progression des Plattenepithelkarzinoms, die insgesamt in allen Therapiegruppen
39
28mal auftrat. Auffällig ist, dass in allen Therapiegruppen, die als Bestandteil eine
Operation enthielten, in der Nachbetrachtungsphase eine erhöhte Anzahl an tumorfreien
Patienten vorzufinden war. Von 30 Patienten, die eine alleinige Operation bekamen,
waren 19 Patienten tumorfrei. 34 der 61 Patienten, die einer Operation und einer
Radiotherapie unterzogen wurden, waren ebenfalls tumorfrei. Ebenso wiesen 14 von 25
Patienten eine Tumorfreiheit auf, die operiert wurden, eine Radiotherapie bekamen und
einer Chemotherapie unterzogen wurden.
Tabelle 12: Rezidivmuster der 163 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen (bei 6 der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen lag keine Angabe über das Rezidivmuster vor)
5.19
Todesursache
Die Tabelle 13 zeigt die Todesursache des Gesamtkollektivs von 169 Patienten mit
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in der Übersicht.
50 Patienten lebten zum Zeitpunkt des festgelegten Stichtages. 86 Patienten verstarben
tumorabhängig.
26
der
169
Patienten
verstarben
tumorunabhängig.
Eine
therapiebedingte Todesursache fand sich bei einem Patienten, und ein Patient verstarb
an einem Zweit-Malignom außerhalb des HNO-Bereiches.
40
Zu 5 der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen lagen keine Angaben zu ihrer Todesursache vor. Von den 50
lebenden Patienten sind 13 aus der Therapiegruppe „nur Operation“, 22 aus „Operation
und Radiotherapie“ und 13 Patienten aus „Operation und Radiotherapie und
Chemotherapie“. .Die Gruppen „keine Therapie“, „nur Radiotherapie“ und „nur
Chemotherapie“ weisen keinen lebenden Patienten auf. Die Therapiegruppe „nur
Radiotherapie“ trägt mit 27 von 29 Patienten eine große Anzahl von tumorabhängig
verstorbenen Patienten. In der Gruppe „keine Therapie“ sind alle 10 Patienten
tumorabhängig verstorben.
Tabelle 13: Todesursache der 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der
Nasennebenhöhlen unterteilt nach Therapiegruppen
5.20
Überlebensanalysen
Die Überlebensanalyse erfolgt zunächst für das Gesamtkollektiv von 169 Patienten. In
den
zwei
folgenden
Überlebenskurven
werden
das
Gesamtüberleben
Gesamtkollektivs und das rezidivfreie Gesamtüberleben des Kollektivs dargestellt.
des
41
1,0
Überlebensfunktion
zensiert
kumuliertes Überleben
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
Überlebenszeit [Jahre]
Abbildung 23: Gesamtüberleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen
Gesamtüberleben n=169
Zeit
Überlebensrate in %
1 Jahr
68,6
2 Jahre
55,6
3 Jahre
47,7
4 Jahre
38,9
5 Jahre
34,9
10 Jahre
22,5
20 Jahre
10,0
30 Jahre
2,0
Tabelle 14: Gesamtüberleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen
42
1,0
Überlebensfunktion
zensiert
kumuliertes Überleben
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
5
10
15
20
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 24: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
Gesamtüberleben n=169
Zeit
Rezidivfreie Überlebensrate in %
1 Jahr
55,5
2 Jahre
40,4
3 Jahre
36,3
4 Jahre
29,2
5 Jahre
29,2
10 Jahre
25,6
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit 5,7 Jahre
Tabelle 15: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen
Die folgenden grafischen und tabellarischen Darstellungen zeigen die rezidivfreien
Überlebensraten für therapieunabhängige, therapieabhängige und therapieunabhängigtherapieabhängig kombinierte Prognosefaktoren. Des Weiteren wird die mittlere
Überlebenszeit für das rezidivfreie Überleben einiger Prognosefaktoren angegeben. Die
rezidivfreie Jahresüberlebenszeit kann aus den Tabellen entnommen werden.
43
5.20.1 Therapieunabhängige Prognosefaktoren
1,0
pathologische
T-Klassifikation
kumuliertes Überleben
0,8
pT1
pT2
pT3
pT4a
pT4b
pT1-zensiert
pT2-zensiert
pT3-zensiert
pT4a-zensiert
pT4b-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 25: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der pathologischen T-Klassifikation
(3 Patienten pTX; aus Berechnung ausgeschlossen) (p=0,048)
Pathologische T-Klassifikation n=115
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
pT1 n=21 pT2 n=23 pT3 n=13 pT4a n=48 pT4b n=10
1 Jahr
76,7
73,2
75,0
65,7
33,3
2 Jahre
68,2
68,3
38,1
53,9
14,2
3 Jahre
68,2
62,1
46,3
4 Jahre
51,2
62,1
46,3
5 Jahre
51,2
62,1
46,3
Tabelle 16: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der pathologischen T-Klassifikation (3
Patienten pTX; aus Berechnung ausgeschlossen) (p=0,048)
44
1,0
pathologische
T-Klassifikation
gruppiert
kumuliertes Überleben
0,8
pT1,pT2,pT3
pT4a, pT4b
pT1,pT2,pT3-zensiert
pT4a, pT4b-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 26: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der pathologischen T-Klassifikation
gruppiert (3 Patienten pTX; aus Berechnung ausgeschlossen) (p=0,122)
Pathologische T-Klassifikation gruppiert n=115
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
pT1-3 n=57
pT4a+4b n=58
1 Jahr
74,0
60,1
2 Jahre
59,9
47,7
3 Jahre
56,9
41,4
4 Jahre
52,2
41,4
5 Jahre
52,2
41,4
Tabelle 17: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der pathologischen T-Klassifikation
gruppiert (3 Patienten pTX; aus Berechnung ausgeschlossen) (p=0,122)
45
1,0
UICC-Stadium
gruppiert
kumuliertes Überleben
0,8
I-III
IVa-IVc
I-III-zensiert
IVa-IVc-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 27: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom UICC-Stadium gruppiert (p<0,001)
UICC-Stadium gruppiert n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
Stadium I-III n=55 Stadium IVa,IVb,IVc n=114
1 Jahr
71,7
47,5
2 Jahre
62,4
29,1
3 Jahre
59,7
24,2
4 Jahre
47,3
19,8
5 Jahre
47,3
19,8
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit Stadium I-III 6,7 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit Stadium IVa-IVc 4,0 Jahre
Tabelle 18: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom UICC-Stadium gruppiert (p<0,001)
46
1,0
Orbitabefall
kumuliertes Überleben
0,8
nein
ja
nein-censored
ja-censored
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 28: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Orbitabefall (p=0,063)
Orbitabefall n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
ja n=59
nein n=110
1 Jahr
45,0
60,5
2 Jahre
28,3
46,2
3 Jahre
22,6
43,3
4 Jahre
18,9
34,6
5 Jahre
18,9
34,6
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit ja 3,6 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit nein 5,1 Jahre
Tabelle 19: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Orbitabefall (p=0,063)
47
1,0
Schädelbasisbefall und
ZNS-Befall
kumuliertes Überleben
0,8
kein Befall
Schädelbasis und/oder
ZNS infiltriert
kein Befall-zensiert
Schädelbasis und/oder
ZNS infiltriert-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 29: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Schädelbasisbefall und ZNS-Befall
(p=0,011)
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
Kein Befall n=123
Schädelbasis und/oder ZNS infiltriert n=46
1 Jahr
59,7
44,3
2 Jahre
45,5
26,0
3 Jahre
44,2
13,6
4 Jahre
35,2
13,6
5 Jahre
35,2
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit kein Befall 6,7 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit Schädelbasis und/oder ZNS infiltriert 1,4 Jahre
Tabelle 20: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,011)
48
1,0
ZNS- und
Schädelbasisbefall
kumuliertes Überleben
0,8
kein Befall
Schädelbasis infiltriert
ZNS u. Schädelbasis
infiltriert
kein Befall-zensiert
Schädelbasis infiltriertzensiert
ZNS u. Schädelbasis
infiltriert-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 30: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Schädelbasisbefall und ZNS-Befall
(p=0,025)
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
Kein Befall
Schädelbasis infiltriert
ZNS infiltriert
n=123
n=17
n=29
1 Jahr
59,7
44,9
43,9
2 Jahre
45,5
23,1
13,7
3 Jahre
44,2
23,1
4 Jahre
35,2
5 Jahre
35,2
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit kein Befall 6,7 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit Schädelbasis infiltriert 1,7 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit ZNS infiltriert 0,9 Jahre
Tabelle 21: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Schädelbasisbefall und ZNS-Befall (p=0,025)
49
1,0
Grading gruppiert
kumuliertes Überleben
0,8
G1,G2
G3,G4
G1,G2-zensiert
G3,G4-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 31: Rezidivfreies Überleben von 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Grading gruppiert (bei 26 Patienten
lag keine Angabe über das Grading vor; von der Berechnung ausgeschlossen) (p=0,071)
Grading n=143
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
G1+G2 n=103
G3+G4 n=40
1 Jahr
62,8
48,8
2 Jahre
45,0
32,0
3 Jahre
41,6
21,4
4 Jahre
36,0
14,2
5 Jahre
36,0
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit G1+G2 6,9 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit G3+G4 1,6 Jahre
Tabelle 22: Rezidivfreies Überleben v. 143 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Grading gruppiert (bei 26 Patienten lag
keine Angabe über das Grading vor; von der Berechnung ausgeschlossen) (p=0,071)
50
1,0
R-Klassifikation
gruppiert
kumuliertes Überleben
0,8
R0
R1+R2
R0-zensiert
R1+R2-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 32: Rezidivfreies Überleben von 111 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der R-Klassifikation gruppiert (7
Patienten R-Klassifikation RX; von der Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001)
R-Klassifikation n=111
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
R0 n=80
R1,R2 n=34
1 Jahr
74,4
40,1
2 Jahre
62,3
18,8
3 Jahre
57,9
4 Jahre
54,2
5 Jahre
54,2
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R0 9,8 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R1,R2 1,0 Jahre
Tabelle 23: Rezidivfreies Überleben von 111 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der R-Klassifikation gruppiert (7 Patienten
R-Klassifikation RX; von der Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001)
51
5.20.2 Therapieabhängige Prognosefaktoren
1,0
Therapiegruppen
kumuliertes Überleben
0,8
nur OP
RT
CT
OP+RT
RT+CT
OP+RT+CT
nur OP-zensiert
RT-zensiert
OP+RT-zensiert
RT+CT-zensiert
OP+RT+CT-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 33: Rezidivfreies Überleben von 159 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Therapiegruppe (10 Patienten
keine Therapie; wurden aus der Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001)
Zeit
OP n=31
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
4 Jahre
5 Jahre
66,6
54,5
48,5
48,5
48,5
Therapiegruppen n=159
Rezidivfreie Überlebensrate in %
RT n=29 CT n=2
OP+RT
RT+CT
n=62
n=10
41,2
67,6
18,7
53,0
15,0
50,2
46,8
46,8
-
OP+RT+CT
n=25
66,9
55,9
47,9
-
Tabelle 24: Rezidivfreies Überleben von 159 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Therapiegruppe (10 Patienten keine
Therapie; wurden aus der Berechnung ausgeschlossen) (p<0,001)
52
1,0
Operation
kumuliertes Überleben
0,8
nein
ja
nein-zensiert
ja-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 34: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Operation (p<0,001)
Operation n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
ja n=118
nein n=51
1 Jahr
66,9
29,5
2 Jahre
53,9
11,4
3 Jahre
49,4
9,1
4 Jahre
46,9
5 Jahre
46,9
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit ja 8,6 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit nein 0,9 Jahre
Tabelle 25: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Operation (p<0,001)
53
1,0
Radiotherapie
kumuliertes Überleben
0,8
nein
ja
nein-zensiert
ja-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 35: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Radiotherapie
Radiotherapie n=169
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
ja n=126 nein n=43
1 Jahr
57,0
51,6
2 Jahre
41,7
36,3
3 Jahre
37,7
32,2
4 Jahre
28,7
32,2
5 Jahre
28,7
32,2
Tabelle 26: Rezidivfreies Überleben von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der Radiotherapie
54
5.20.3 Therapieunabhängige und therapieabhängige Prognosefaktoren kombiniert
1,0
pathologische
T-Klassifikation und
Therapiegruppen
kumuliertes Überleben
0,8
pT1-3 OP
pT1-3 OP+RT
pT1-3 OP+RT+CT
pT4a-4b OP
pT4a-4b OP+RT
pT4a-4b OP+RT+CT
pT1-3 OP-zensiert
pT1-3 OP+RT-zensiert
pT1-3 OP+RT+CTzensiert
pT4a-4b OP-zensiert
pT4a-4b OP+RTzensiert
pT4a-4b OP+RT+CTzensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 36: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der path. T-Klassifikation und der
Therapiegruppe (3 Patienten pTX; aus den Berechnung ausgeschlossen) (p=0,030)
Zeit
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
4 Jahre
5 Jahre
Pathologische T-Klassifikation und Therapiegruppe n=115
Rezidivfreie Überlebensrate in %
pT1-3 OP
pT1-3
pT1-3
pT4a+4b pT4a+4b
n=19
OP+RT
OP+RT+
OP
OP+RT
n=29
CT
n=11
n=32
n=9
81,6
73,4
63,5
33,7
64,5
72,5
56,0
50,8
52,1
63,4
56,0
50,8
46,9
63,4
49,0
50,8
46,9
63,4
49,0
46,9
pT4a+4b
OP+RT+
CT
n=15
66,7
57,1
-
Tabelle 27: Rezidivfreies Überleben von 115 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von der path. T-Klassifikation und der
Therapiegruppe (3 Patienten pTX; aus den Berechnung ausgeschlossen) (p=0,030)
55
1,0
pathologische
T-Klassifikation
T4a+4b
kumuliertes Überleben
0,8
pT4a+4b OP
pT4a+4b OP+RT
pT4a+4b OP-zensiert
pT4a+4b OP+RTzensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 37: Rezidivfreies Überleben von 43 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von den Therapiegruppen OP und OP+RT und
der pT-Klassifikation gruppiert pT4a+ pT4b (p=0,015)
Pathologische T-Klassifikation und Therapiegruppe n=43
Rezidivfreie Überlebensrate in %
pT4a+4b
pT4a+4b
OP
OP+RT
n=11
n=32
33,7
64,5
52,1
46,9
46,9
46,9
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit pT4a+4b OP 0,7 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit pT4a+4b OP+RT 7,9 Jahre
Tabelle 28: Rezidivfreies Überleben von 43 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit von den Therapiegruppen OP und OP+RT und
der pT-Klassifikation gruppiert pT4a+ pT4b (p=0,015)
56
1,0
Orbitabefall
Therapiegruppen mit
einer Operation
kumuliertes Überleben
0,8
nur OP
OP+RT
OP+RT+CT
OP+RT-zensiert
OP+RT+CT-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 38: Rezidivfreies Überleben von 38 operierten Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Orbitabefall in Abhängigkeit von der
Therapiegruppe
Orbitabefall Therapiegruppen mit einer Operation n=38
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
OP n=3 OP+RT n=24 OP+RT+CT n=11
1 Jahr
33,3
64,8
54,5
2 Jahre
45,4
36,4
3 Jahre
37,8
4 Jahre
37,8
5 Jahre
37,8
Tabelle 29: Rezidivfreies Überleben von 38 operierten Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Orbitabefall in Abhängigkeit von der
Therapiegruppe
57
1,0
Orbitabefall
Therapiegruppen ohne
eine Operation
kumuliertes Überleben
0,8
RT
RT+CT
RT-zensiert
RT+CT-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 39: Rezidivfreies Überleben von 17 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Orbitabefall in
Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,017)
Orbitabefall n=17
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
RT n=11 RT+CT n=6
1 Jahr
40,0
2 Jahre
20,0
3 Jahre
10,0
4 Jahre
5 Jahre
Tabelle 30: Rezidivfreies Überleben von 17 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Orbitabefall in
Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,017)
58
1,0
Schädelbasisbefall
und/oder ZNS-Befall
Therapiegruppen ohne
eine Operation
kumuliertes Überleben
0,8
RT
RT+CT
RT-censored
RT+CT-censored
0,6
0,4
0,2
0,0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 40: Rezidivfreies Überleben von 16 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Schädelbasisbefall
und/ oder ZNS-Befall in Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,009)
Schädelbasisbefall und/oder ZNS-Befall n=16
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
RT n=9
RT+CT n=7
1 Jahr
50,0
2 Jahre
12,5
3 Jahre
4 Jahre
5 Jahre
Tabelle 31: Rezidivfreies Überleben von 16 nicht operierten Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen und Schädelbasisbefall
und/ oder ZNS-Befall in Abhängigkeit von den Therapiegruppen RT und RT+CT (p=0,009)
59
1,0
Grading und
Therapiegruppen
kumuliertes Überleben
0,8
G1+2 OP
G1+2 OP+RT
G1+2 OP+RT+CT
G3+4 OP
G3+4 OP+RT
G3+4 OP+RT+CT
G1+2 OP-zensiert
G1+2 OP+RT-zensiert
G1+2 OP+RT+CTzensiert
G3+4 OP-zensiert
G3+4 OP+RT-zensiert
G3+4 OP+RT+CTzensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 41: Rezidivfreies Überleben von 107 operierten Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Grading und der
Therapiegruppe (36 Pat. ohne OP, 26 Pat. k.A. Grading; von der Berechnung ausgeschlossen)
Zeit
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
4 Jahre
5 Jahre
G1+2
OP
n=23
59,8
42,7
34,2
34,2
34,2
Grading und Therapiegruppe n=107
Rezidivfreie Überlebensrate in %
G1+2
G1+2
G3+4
G3+4
OP+RT OP+RT+CT
OP
OP+RT
n=45
n=17
n=4
n=10
72,8
63,0
66,7
62,5
58,0
56,0
37,5
53,2
53,2
53,2
-
G3+4
OP+RT+CT
n=8
75,5
56,3
56,3
56,3
-
Tabelle 32: Rezidivfreies Überleben von 107 operierten Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen in Abhängigkeit vom Grading und der Therapiegruppe
(36 Pat. ohne OP, 26 Pat. k.A. Grading; von der Berechnung ausgeschlossen)
60
1,0
R-Klassifikation und
Therapiegruppen von
Patienten mit einer
pT1- bis pT3Klassifikation
kumuliertes Überleben
0,8
R0 OP
R0 OP+RT
R0 OP-zensiert
R0 OP+RT-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 42: Rezidivfreies Überleben von 37 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT1- bis pT3-Klassifikation mit einer R0-Klassifikation
im Vergleich der beiden Gruppen OP und OP+RT (p=0,515)
R0-Klassifikation pT1-3 n=37
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
R0 pT1-3 OP n=16
R0 pT1-3 OP+RT n=21
1 Jahr
78,6
69,1
2 Jahre
68,8
51,8
3 Jahre
58,9
51,8
4 Jahre
58,9
43,2
5 Jahre
58,9
43,2
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R0 pT1-3 OP 7,5 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R0 pT1-3 OP+RT 6,1 Jahre
Tabelle 33: Rezidivfreies Überleben von 37 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT1- bis pT3-Klassifikation mit einer R0-Klassifikation
im Vergleich der beiden Gruppen OP und OP+RT (p=0,515)
61
1,0
R-Klassifikation und
Therapiegruppen von
Patienten mit einer
pT4a- oder pT4bKlassifikation
kumuliertes Überleben
0,8
R0 OP
R0 OP+RT
R0 OP-zensiert
R0 OP+RT-zensiert
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
4
5
Rezidivfreies Überleben [Jahre]
Abbildung 43: Rezidivfreies Überleben von 29 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT4a- oder pT4b-Klassifikation mit einer R0Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP und OP+RT (p=0,013)
R0-Klassifikation pT4a oder pT4b n=29
Rezidivfreie Überlebensrate in %
Zeit
R0 pT4a oder pT4b OP n=8 R0 pT4a oder pT4b OP+RT n=21
1 Jahr
57,1
83,1
2 Jahre
70,8
3 Jahre
62,9
4 Jahre
62,9
5 Jahre
62,9
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R0 pT4a oder pT4b OP 1,0 Jahre
Mittlere rezidivfreie Überlebenszeit R0 pT4a oder pT4b OP+RT 10,5 Jahre
Tabelle 34: Rezidivfreies Überleben von 29 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren
Nase und der Nasennebenhöhlen bei einer pT4a- oder pT4b-Klassifikation mit einer R0Klassifikation im Vergleich der beiden Gruppen OP und OP+RT (p=0,013)
62
6
Diskussion
Bösartige Neubildungen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen sind nicht nur mit
einem Anteil von 0,2%-0,5% aller Malignome und etwa 3% der Kopf und Halstumoren
selten (5; 18; 35), sondern zeigen auch eine histopathologische Vielfalt.
Eine Fragestellung, mit der sich bisher vorliegende Studien häufig beschäftigen, ist die
Frage
nach
relevanten
Prognosekriterien.
Bei
der
Gesamtauswertung
aller
Tumorentitäten im gesamten Abschnitt der Nasennebenhöhlen wurden Aspekte des
Stagings, die Bedeutung der Infiltration wichtiger angrenzender Strukturen wie der
Orbita, der Schädelbasis und des Zentralnervensystems, der Befund tumorfreier
Resektionsränder,
der
Stellenwert
der
Tumorentität,
der
Einfluss
des
Differenzierungsgrades und der Stellenwert der unterschiedlichen Therapieform
beachtet.
Ein Vergleich der Behandlungsergebnisse bei Tumoren der Nasenhaupthöhle und der
Nasennebenhöhle ist aufgrund der bestehenden Inhomogenitäten der Erfahrungsberichte
(u.a.
kleine
Studiengrößen,
variierende
Anteile
einzelner
Tumorentitäten,
unterschiedliche Stadienverteilungen, verschiedene Therapieformen, differierende
Anteile in kurativer Absicht ausgeführter Behandlungen) problematisch.
Für eine Gruppe maligner Tumoren (davon 68% Plattenepithelkarzinome der
Nasennebenhöhle)
werden
bei
Berücksichtigung
aller
Tumorstadien
5-
Jahresüberlebensraten von 39% angegeben (83). In der Literatur der letzten 10 Jahre
variierten die tumorspezifischen 5-Jahresüberlebensraten zwischen 35% und 65% (35;
89; 100; 110; 11; 79), bei einer durchschnittlichen Gesamtüberlebensrate von 43% (35),
die in einer Metaanalyse festgestellt wurde. Im eigenen Patientenkollektiv lag die
Gesamt-5-Jahresüberlebensrate bei 34,9%. Es wurde darauf hingewiesen, dass sich die
Überlebensraten seit den 60er Jahren je Dekade mit Werten von 25%, 34%, 45%, 50%
bei Plattenepithelkarzinomen der Nasenhaupthöhle und der Nasennebenhöhle verbessert
haben (35).
6.1
Häufigkeit und Ätiologie von Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase
und der Nasennebenhöhlen
Als häufigste Tumorentität wird an dieser Stelle das Plattenepithelkarzinom betrachtet.
Plattenepithelkarzinome stellen mit etwa 50% den größten Anteil der Malignome dar
(120). Im eigenen Patientenkollektiv von 169 Patienten wurde ausschließlich diese
63
Entität betrachtet. Hier zeigte sich eine große Anzahl von Plattenepithelkarzinomen in
der Nasenhaupthöhle und der Kieferhöhle mit insgesamt 84% (142/169 Patienten).
Zbären diagnostizierte in 56% der Fälle Plattenepithelkarzinome (120). Bei Harbo ergab
sich eine Verteilung von 46% Plattenepithelkarzinome (46). Bei Ganzer et al. stellten
Plattenepithelkarzinome 60% der Malignome dar (39). Diese Zahlen wurden durch
weitere umfangreiche Studien belegt (72; 105). Hache et al. diagnostizierten 42,2%
Plattenepithelkarzinome (44), Parsons et al. 43,8% (88), Müller et al. 44% (77), Alth
und Kolbabek 53% (4), Backhouse 55,8% (6), Tabb und Barranco 51,3% (107), Thorup
et al. 55% (109), Carrillo et al. 67,58% (19) und schließlich Naszaly und Németh 57,1%
(81). Ein Grund für die prozentualen Differenzen der verschiedenen Forschungszentren
liegt möglicherweise in einer unterschiedlichen pathologischen Klassifikation.
Als Kofaktoren bei der Entstehung können die humanen Papillomaviren 6 bzw. 11
wirken. Bei 4% aller Plattenepithelkarzinome der Nase soll dies der Fall sein (86). Für
die Inzidenz sinunasaler Tumoren ist die Exposition gegenüber exogenen, gewerblichen
Noxen
von
entscheidender
Bedeutung.
In
holzverarbeitenden
Berufen,
der
Nickelindustrie, Chromsalz und Chromsäure verarbeitenden Industriezweigen ist das
Karzinomrisiko z. T. auf das 140-fache der Normalbevölkerung erhöht (48). Besonders
bei einer Nickelexposition findet man eine Häufung von Plattenepithelkarzinomen (40;
47). Auch eine Asbestexposition (29) steht im Zusammenhang mit der Entwicklung von
Plattenepithelkarzinomen. Die lange Latenzzeit von durchschnittlich 30-50 Jahren (48;
73; 111) erklärt das gehäufte Auftreten von Tumoren in einem höheren Lebensalter.
Laut Literatur besteht ein erhöhtes Risiko bei Gebrauch von Schnupftabak (1).
Der Konsum inhalativer Tabake wird unterschiedlich beurteilt. Brinton et al. ermittelten
ein zwei- bis dreifach höheres Risiko für die Erkrankung an einem Malignom der Nase
und der Nasennebenhöhlen (14). Casal Lareo et al. resümierten diesbezüglich jedoch
kein erhöhtes Risiko (20). Auch das Schnupfen von Kokain wurde als ätiologischer
Faktor diskutiert (39). In verschiedenen Studien wurden Noxen mit der Entstehung von
Malignomen der Nase und der Nasennebenhöhlen in Verbindung gebracht. Hierbei
handelte es sich insbesondere um Nickel (70; 31), Formaldehyd (95), Tannine (2),
Senfgas (36) und Isopropylalkohol (3). Van den Oever und Luce et al. berichten über
Stäube von Textilien, Hölzer, Getreide, Leder und Zement (112; 69).
6.2
Alters- und Geschlechtsverteilung
Die Analyse dieses Patientenkollektivs ergibt in Übereinstimmung mit zahlreichen
anderen Studien (50; 78), dass das männliche Geschlecht im 6. und 7. Lebensjahrzehnt
64
die Hauptrisikogruppe für maligne Nasennebenhöhlentumoren darstellt. So stellten z.B.
Beale und Garret (9) ein mittleres Erkrankungsalter von 61 Jahren fest. Im hier
untersuchten Kollektiv lag das mediane Alter bei 65 Jahren. Das mittlere Alter betrug
62,52 Jahre ± 13 Jahre Standartabweichung. Die Ergebnisse des Durchschnittsalters von
63,6 Jahren bzw. dem Altersgipfel von 61-70 Lebensjahren bei Bayer stimmen mit
denen dieser Studie überein, wobei dort eine große Vielfalt maligner Tumoren der
inneren Nase und der Nasennebenhöhle ausgewertet wurden (8). In der hier
vorliegenden Studie wurde der Blick hingegen ausschließlich auf die häufigste
Tumorentität der malignen Tumoren der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die
Plattenepithelkarzinome, gerichtet. In der Studie von Jurkiewicz et al. wurde ein
Altersintervall zwischen 14 und 74 Jahren beobachtet. Das mittlere Alter betrug 68,2
Jahre. Die größten Häufigkeiten fanden sich dort in den Altersgruppen 60 bis 69 Jahren
(50 Patienten) und von 70 bis 79 Jahren (44 Patienten). Dies entspricht den Ergebnissen
der eigenen Untersuchungen. Es fanden sich in den Gruppen 65-69 Jahren (23
Patienten), 70 bis 74 Jahren (32 Patienten) und 75 bis 79 Jahren (18 Patienten) die
größten Kollektive (59). Betlejewski et al. fand in seiner Studie mit 55% die meisten
Erkrankungen in der Altersgruppe 50 bis 69 Jahren (10). Diese Ergebnisse geben einen
Hinweis darauf, dass es häufig einer langfristigen Aussetzung des Gewebes durch die in
diesem Kapitel beschriebenen Noxen bedarf, um ein kanzerogenes Geschehen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen auszulösen. Die Altersgrenzen wurden auf der
Grundlage des Alters zum Zeitpunkt der Diagnosestellung erhoben. Da sich zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung viele Patienten bereits in einer fortgeschrittenen
Tumorklassifikation befanden, liegt das wirkliche Erkrankungsalter unterhalb der
beschriebenen Werte und kann aufgrund unterschiedlicher Progression nicht bestimmt
werden.
Hicsonmez et al. bestimmten in multivariaten Analysen das Geschlecht als einen
statistisch signifikanten Faktor für Frauen (p=0,013) (49). In einer von Ströhmann und
Haake durchgeführten Studie über maligne Tumoren der Nasenhöhle und der
Nasennebenhöhlen wurde eine Verteilung von 1,5:1 ermittelt (105). Vollrath und Lasch
gaben ein Verhältnis von 1,3:1 an (113). Demgegenüber berichten Ganzer et al. von
einem Verhältnis von Männern zu Frauen von etwa 2:1 (39). Das im eigenen
Patientengut gefundene Verhältnis Männer zu Frauen von 2,38:1 wurde bereits ähnlich
in anderen Studien beschrieben (5; 35; 79; 80; 120). Ebenfalls deckt sich dieses
Verhältnis mit der Studie von Giri (40). Bei Dilhuydy et al. war das Verhältnis sogar 3:1
(30). Die Studie von Jurkiewicz et al. zeigte eine Verteilung von Frauen zu Männern
65
von 2,23:1 (59). Dies gleicht nahezu den Ergebnissen des eigenen Patientenguts. In der
retrospektiven Studie von Thorup et al. waren von 242 Patienten 162 (67%) Männer
und 80 (33%) Frauen (109). Diese ungleiche Geschlechtsverteilung lässt sich mit der
erhöhten beruflichen Exposition von Männern gegenüber kanzerogenen Noxen sowie
mit dem höheren Tabakkonsum von Männern erklären. So berechneten Brinton, Blot,
Becker, Winn, Browder, Farmer und Fraumeni Jr sowie Hayes, Kardaun und Bruyn ein
zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für sinunasale Karzinome bei Rauchern gegenüber
Nichtrauchern unabhängig von der beruflichen Exposition (15; 48).
6.3
Symptomatik
Bei den in der Studie von Bayer nachuntersuchten Patienten blieben die Tumoren der
Nasenhaupthöhle und der Nasennebenhöhle lange Zeit symptomarm. Erst größere
Geschwülste machten durch entsprechende Beschwerden auf sich aufmerksam, die
jedoch meist recht unspezifisch und mit denjenigen chronischer Entzündungen in
diesem Bereich identisch waren. Dies birgt die Gefahr einer Fehlinterpretation sowohl
des Patienten, als auch des Arztes und erklärt den zum Teil sehr späten Arztbesuch und
die späte Diagnosestellung, die meist erst in fortgeschrittenem Tumorstadium erfolgte
(8). Im eigenen Patientenkollektiv von 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen zeigte sich dies ebenfalls. Der Anteil an
Tumoren, die sich bei der Klinikaufnahme in der Kategorie T3 oder T4 befinden, wird
in der Literatur mit Werten zwischen 60% und 88% angegeben (26; 53; 71; 96; 99;
119). Jurkiewicz et al. mit 72%, Betlejewski et al. mit 72,3% und Hicsonmez et al. mit
67,5% zeigten ebenfalls einen hohen Anteil an Patienten mit einer fortgeschrittenen
Tumorklassifikation in ihren Patientenkollektiven (59; 10; 49). Die Ergebnisse des
eigenen Patientengutes bestätigten diese Angaben. 132 (78,2%) der 169 Patienten
wiesen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine T3, T4a und T4b Kategorie
auf. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung befanden sich 81,7% (138/169) der Patienten
bereits in fortgeschrittenen Stadien (III, IV a, IV b, IV c). Es lag eine pT3-Klassifikation
in 11% und eine pT4-Klassifikation in 49,2% der Fälle vor. Ähnliche Ergebnisse ergab
die Studie von Baier, in der man die Patienten entsprechend den in der
Nasennebenhöhlenonkologie verwendeten Klassifikationen unterteilte. Es lag in 95%
der Fälle fortgeschrittene Tumoren der Kategorien T3 (29%) und T4 (66%) bzw. der
zusammenfassenden Stadien III und IV vor (7).
66
Eine Aufgliederung der anamnestisch und klinisch erhobenen Initialsymptome zeigt,
dass insbesondere eine Behinderung der Nasenatmung (48,6%), Epistaxis (30,6%),
frontale Cephalgien (30,6%), sowie die Gesichtsschwellung (37,8%) als klinische
Leitsymptome anzusehen sind. Aufgrund der spät auftretenden und unspezifischen
Symptome sowie der schwer einsehbaren Anatomie des Nasennebenhöhlensystems
wird ein malignes Geschehen meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert (61; 82). Dies wird durch die Zahlen der oben genannten
Tumorkategorien T3, T4a und T4b und der UICC-Stadien III, IVa, IVb bestätigt.
Zur Therapie sind somit meist sehr ausgedehnte Eingriffe erforderlich, was die
Prognose für eine Heilung deutlich verschlechtert (117; 118). Auch Zbären et al.
berichten in ihren Untersuchungen, dass 46% der Karzinome erst in einem weit
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wurden (120). Die meisten malignen Tumore
der Nasennebenhöhlen wurden im frühen Stadium fälschlicherweise mit einer Sinusitis
verwechselt und deshalb erst in einem fortgeschrittenen und späteren Stadium
diagnostiziert (83).
Viele Patienten leiden zum Zeitpunkt der Diagnosestellung unter asymptomatischen,
nur unspezifischen Symptomen (16) oder es liegen bereits Zeichen für ein weit
fortgeschrittenes Stadium der Nasennebenhöhlentumoren vor. Nach Tabb und Barranco
suchen Patienten in der Regel erst 6-9 Monate nach dem Auftreten unspezifischer
rhinologischer Symptome einen Arzt auf (107). Studien zeigen, dass die Latenz
zwischen einem Auftreten von ersten Symptomen bis zur Diagnose durchschnittlich 6
Monate beträgt (91; 100). Als unpezifische Erstsymptome treten eine Obstruktion der
Nase und blutig tingierte Rhinorrhoe auf (87). Zu einem späteren Zeitpunkt treten
rezidivierende Epistaxis, eine Dysfunktion der Hirnnerven I-VI, Schmerzen,
Schwellungen,
Sensibilitätsstörungen,
Doppelbilder
sowie
Gaumenulzera
auf.
Exophthalmus, Sehminderung, Sehverlust, Verlagerung des Auges, Knochenarrosion,
Bewegungseinschränkung des Bulbus und Tränenträufeln sind Hinweise auf eine
orbitale Beteiligung bei Malignomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen.
Aufgrund des langen Fehlens pathognomischer Symptome und der schlecht
überschaubaren Lokalisation des Nasennebenhöhlensystems ist die Früherkennung der
Nasennebenhöhlenmalignome ein Problem. Deshalb sollte gerade bei beruflich
prädisponierten Personen auch bei unspezifischen rhinologischen Symptomen eine
möglichst zeitnahe Überweisung in eine Fachklinik oder zu einem Facharzt zur
genaueren Abklärung durchgeführt werden. Von großer Bedeutung ist in diesem
67
Zusammenhang auch die Sensibilisierung der Allgemeinärzte, HNO-Ärzte aber auch
der Zahnärzte (118).
6.4
Lokalisation, Histologie und Grading
Die exakte Bestimmung des Ursprungsortes ist bei Tumoren der Nasenhaupthöhle und
der Nasennebenhöhlen schwierig, da diese häufig bei Diagnosestellung bereits in
fortgeschrittenen Stadien vorliegen. Jakobsen et al. konnten bei 11% ihres
Studienkollektivs keine Lokalisationsangaben machen (54). Eine geringe Beteiligung
der Kieferhöhle und der häufige Befall der Siebbeinzellen in der Studie von Ströhmann
und Haake erklärten sich durch die Zurechnung des maxilloethmoidalen Winkels zum
Siebbein durch die Autoren (105). In unserer Studie fanden sich die meisten Karzinome
in der Nasenhaupthöhle (108 Patienten, 63,9%) und Kieferhöhle (34 Patienten, 20,1%).
An
dritter
Stelle
der
Häufigkeitsverteilung
waren
mit
16,0%
der
Plattenepithelkarzinome (27 Patienten) in den Siebbeinzellen lokalisiert. In der Studie
von Bayer befielen die Malignome in 48,8% die Nasenhaupthöhle, gefolgt von der
Kieferhöhle und den Siebbeinzellen mit jeweils 9,8%. Nur selten war die Keilbeinhöhle
mit 1,8% betroffen (8). Diese Verteilung weist somit nach ihrer Häufigkeitsverteilung
die gleiche Reihenfolge wie unsere Studie auf, wobei die Ergebnisse in Bezug auf die
prozentuale Verteilung abweichend sind. Es muss hier erwähnt werden, dass es sich in
unserem Patientengut ausschließlich um Plattenepithelkarzinome handelte und die
Studie von Bayer eine große Anzahl an verschiedenen Tumorentitäten beinhaltet hat (8).
Prozentuale Differenzen lassen sich auf Abwandlungen bei den Einteilungen in den
verschiedenen Studien erklären. Bei Wustrow zum Beispiel wurde die Lokalisation
Kieferhöhle und Siebbeinzellen als eigener Unterpunkt aufgeführt. Wenn man diese
Tatsachen berücksichtigt, zeigt sich generell ein einheitliches Ergebnis (117; 118; 119).
Bei Baier et al., Dulguerov et al. und Myers et al. zeigte sich ebenfalls, dass sinunasale
Malignome am häufigsten Kieferhöhle, Siebbeinzellen und Nasenhaupthöhle befallen,
während Stirnhöhle und Keilbeinhöhle nur in seltenen Fällen betroffen waren (7; 35;
79). Bei Carrillo et al. fanden sich in einer Gruppe von 109 Patienten 95 Tumore in der
Kieferhöhle (19).
Es gibt eine große Zahl von Literatur für die Verteilung der Histologie von Malignomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen (7; 76; 93; 38; 45).
Die Histologie wurde in verschiedenen Studien untersucht. Bei Thorup et al. fanden
sich Plattenepithelkarzinome (55%), Adenokarzinome (28,5%), Adenoid-zystische
68
Karzinome (5,0%) und undifferenziertes Karzinom (4,5%) (109). Guo et al. berichten in
den
Ergebnissen
von
einer
Verteilung
der
151
Patienten
von
72
Plattenepithelkarzinomen, 44 Adenokarzinomen, 16 Sarkomen und 19 anderen
histologischen Typen (42). Die histologischen Typen der Karzinome von 97 Patienten
waren bei Le et al. wie folgt verteilt: 58 Plattenepithelkarzinome, 4 Adenokarzinome,
16 undifferenzierte Karzinome und 19 Adenoid-zystische Karzinome (65).
In unserer Studie bestand das Patientenkollektiv ausschließlich aus Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen, so dass die histopathologische Klassifizierung, anders als in
anderen Studien mit Malignomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, einen
sehr differenzierten Überblick innerhalb dieser Tumorentität gewährte. Bei den 118
(69,8%) der operierten Patienten im eigenen Patientenkollektiv basierte die
histologische Klassifikation auf der Untersuchung des Operationspräparates, bei den
nicht operierten 51 (30,2%) Patienten auf dem entnommenen Biopsiematerial. Es lag
bei 72 (42,6%) Patienten verhornende Plattenepithelkarzinome, bei 65 (38,5%)
Patienten Plattenepithelkarzinome ohne nähere Angabe und bei 32 (18,9%) Patienten
nicht verhornende Plattenepithelkarzinome vor.
Die Tumorhistologie wurde in der Analyse des eigenen Patientengutes nicht als
unabhängiger Prognosefaktor bestimmt, jedoch zeigte die Analyse des Gradings
gruppiert eine Tendenz zu einer besseren rezidivfreien 5-Jahresüberlebensrate der
Gruppe G1 und G2 als der Gruppe mit dem Grading G3 und G4 (p=0,071). Von 169
Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen
waren bei 26 Patienten keine Angaben zum Grading vorhanden und weitere 36
Patienten (7 Patienten keine Therapie, 18 Patienten RT;1 Patient CT und 10 Patienten
RT+CT) hatten keine OP als Bestandteil ihrer Therapie, so dass ein Kollektiv von 107
Patienten untersucht wurde, die eine OP als Bestandteil ihrer Therapie hatten. Die
verschiedenen Therapiegruppen (OP, OP+RT und OP+RT+CT) hatten keinen
signifikanten Einfluss auf den Prognosefaktor Grading. In der Gruppe G1 und G2
scheint die kombinierte Therapie einer Operation und einer adjuvanten Radiotherapie
eine Tendenz zu einem besseren rezidivfreien 5-Jahresüberleben zu ergeben (G1+G2
OP 34,2% entgegen G1+G2 OP+RT 53,2%).
6.5
Orbitabeteiligung
Im eigenen, nur Plattenepithelkarzinome umfassenden, Patientenkollektiv, lag die
Orbitabeteiligung bei 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen bei 34,9%. Insgesamt
war bei 59 (34,9%) von den 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der inneren Nase
69
und der Nasennebenhöhlen, die Orbita klinisch bzw. radiologisch infiltriert. 38 dieser
59 Patienten wurden operiert. Bei 4 der 38 operierten Patienten wurde eine Exenteratio
der Orbita durchgeführt, von denen je zwei Patienten zu den Therapiegruppen
„Operation und Radiotherapie“ und „Operation und Radiotherapie und Chemotherapie“
zugehörig waren. Die Studie zeigt bei einem Orbitabefall eine deutlich schlechtere
Tendenz eines rezidivfreien Überlebens als bei den Patienten ohne Orbitabefall
(p=0,063). Das rezidivfreie 5-Jahresüberleben bei Patienten mit einer Infiltration der
Orbita betrug 18,9% und ohne einen Orbitabefall 34,6%. Guntinas-Lichius et al. zeigten
in ihrer Arbeit einen Wert von p=0,041 bei einer Infiltration der Orbita auf (43). Carrillo
et al. schlussfolgerten in ihrer Arbeit, das Tumoren mit einer T4-Klassifikation und
Infiltration der Orbita eine schlechtere Prognose im Vergleich zu den anderen T4
klassifizierten Tumoren zeigen (19). Bei Johnson, Krohel, Yeon und Parnes (58) lag
eine Beteiligung der Orbita bei 45% aller Malignomen der Nase und der
Nasennebenhöhle vor. Diese Prozentsätze lassen sich durch die Anatomie erklären. Die
Orbita grenzt mit drei Seiten an das Nasennebenhöhlensystem (98). Als Leitschiene für
das Tumorwachstum bestehen zusätzlich verschiedene Fissuren und Foramina für den
Durchtritt von Gefäßen und Nerven. 25% der Patienten weisen bei der Diagnosestellung
ein oder mehrere richtungsweisende Symptome auf. Bei der Orbitabeteiligung werden
nach Michel und Rüßmann drei Stadien definiert (75):
A Der Tumor sitzt tief in der Orbita und infiltriert den Bulbus.
B Der Tumor zerstört die knöcherne Orbita und erreicht die Periorbita.
C Der Tumor erreicht die knöcherne Orbita, jedoch ohne deren Destruktion.
6.6
Schädelbasisbeteiligung und ZNS-Beteiligung
In manchen Fällen lag zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine Infiltration im
Bereich der Schädelbasis oder des ZNS vor, welche häufig anterior gelegen ist und vom
Siebbeinkarzinom ausgeht (22; 32). Der Tumor wächst durch die Lamina cribosa und
infiltriert den Knochen direkt oder entlang der Perineuralscheiden der Fila olfactoria
(104). Im eigenen Patientenkollektiv wiesen 10,1% der Patienten einen Befall der
Schädelbasis auf und bei 17,2% lag eine Beteiligung des Zentralnervensystems vor.
Patienten, die an einer Frontalhirninfiltration leiden, weisen im Allgemeinen selten
typische Symptome wie Cephalgien, Hirndruckzeichen und/ oder epileptische Anfälle
auf, da es sich um ein funktionell stummes Hirnareal handelt. Deutlicher dagegen
70
entwickeln die betroffenen Patienten nach Klug und Firsching im Laufe der Zeit ein
hirnorganisches Psychosyndrom mit einer Wesensänderung, einer Antriebslosigkeit und
einer Interesselosigkeit (62). Im Falle einer frühen Infiltration im Bereich der Lamina
cribosa klagen die Patienten häufig über eine Hyp- bzw. Anosmie (21). Die Autoren
Draf und Samii stellten ihr chirurgisches Konzept und Technik für die Behandlung von
bösartigen Tumoren der Nasennebenhöhlen mit einem Befall der Schädelbasis vor. Bei
einer Infiltration der Schädelbasis sind grundsätzlich drei unterschiedliche chirurgische
Behandlungsmethoden denkbar:
1. Eine extrakranielle Teilresektion der vorderen Schädelbasis, wobei der Inhalt der
Orbita ausgespart wird.
2. Eine radikale Revision des Oberkiefers, des Siebbeins und der Schädelbasis,
einschließlich einer Exenteratio orbitae.
3. Ein kombiniert intra-extrakranielles Vorgehen.
Sie schlussfolgerten, dass eine interdisziplinäre Kooperation und die Kombination von
Chirurgie und Mikrochirurgie erfolgreichere Überlebenschancen ermöglichen. Die
funktionellen und ästhetischen Ergebnisse wurden verbessert (33).
Bei Schädelbasisbefall und/ oder ZNS-Befall stellte sich im eigenen Patientenkollektiv
eine rezidivfreie 4-Jahresüberlebensrate von 13,6 % und demgegenüber eine 4Jahresüberlebensrate von 35,2% ohne eine Infiltration der Schädelbasis und/ oder des
ZNS heraus. 123 Patienten ohne Befall der Schädelbasis oder des ZNS wiesen eine
mittlere rezidivfreie Überlebenszeit von 6,7 Jahren auf. War die Schädelbasis infiltriert
sank die mittlere rezidivfreie Überlebenszeit auf 1,7 Jahre. Eine besonders schlechte
mittlere rezidivfreie Überlebenszeit stellte sich bei Infiltration des ZNS dar (0,9 Jahre
mittlere rezidivfreie Überlebenszeit).
Im eigenen Patientenkollektiv zeigt sich eine Signifikanz der rezidivfreien
Überlebensanalyse beim ZNS- und Schädelbasisbefall der einzelnen Gruppen (p=0,025)
und der Gruppe Schädelbasisbefall und/ oder ZNS-Befall (p=0,011) im Vergleich zu
den Patienten ohne Infiltration. Ähnliche Ergebnisse finden sich auch in der Studie von
Nazar, Rodrigo, Llorente, Baragano und Suárez, die bei einem Befall der Schädelbasis
(p=0,013) einen signifikanten Prognoseparameter aufzeigte (83). Eine intrakranielle
Tumorinfiltration (p=0,008) und die Infiltration der Schädelbasis (p=0,021) resultierten
bei Guntinas et al. ebenfalls als signifikante Prognosen. Schädelbasisbefall und/ oder
ZNS-Befall erwies sich somit als ein signifikanter Prognosefaktor (43).
71
6.7
UICC-Stadium
Im eigenen Patientengut beträgt die rezidivfreie Gesamt-5-Jahresüberlebensrate 29,2%.
Sie ist niedrig, da das eigene Patientengut einen sehr großen Anteil von
fortgeschrittenen UICC-Stadien aufweist (UICC IVa-IVc 67,5%), welche die Prognose
negativ beeinflussen. In dieser retrospektiven Studie mit 169 Paienten, die ein
Plattenepithelkarzinom der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen aufweisen, wird
ein rezidivfreies 5-Jahresüberleben von 19,8% für die Stadien IVa bis IVc aufgezeigt.
Die rezidivfreie 5-Jahresüberlebensrate ist in den Stadien I-III mit 47,3% signifikant
besser (p<0,001).
6.8
Pathologische T-Klassifikation
In den Ergebnissen des eigenen Patientenkollektivs zeigte sich, dass sich der
Prognosefaktor pathologische T-Klassifikation in der Analyse der einzelnen pTKlassifikationen als signifikant erwies (p=0,048). Die Analyse der pT-Klassifikation
gruppiert zeigte eine Tendenz (p=0,122), die einen Nachteil der pT4a und pT4b Gruppe
gegenüber der pT1-3 Gruppe aufzeigte. Die rezidivfreie 5-Jahresüberlebensrate wies für
die pathologische T-Klassififkation 4a und 4b gruppiert 41,4% und für die Gruppe pT13 52,2% auf.
6.9
R-Klassifikation
Im eigenen Patientengut wurden 70,3% (83/118 Patienten) der Patienten mit R0 und
23,7% (28/118) der Patienten mit R1- und R2-Klassifikation eingestuft. RX trat in 7
Fällen auf. In der eigenen erstellten Analyse, in der die Gruppen R0 und R1, R2
gegenübergestellt wurden, erwies sich der Resektionsgrad ebenfalls als ein signifikanter
therapieabhängiger Prognosefaktor (p<0,001). Das rezidivfreie Überleben stieg von 1,0
Jahren in der Gruppe der Patienten mit R1- und R2- bis 9,8 Jahre bei Patienten mit R0Klassifikation (p<0,001). In der pT1-3 Gruppe mit R0-Klassifikation hatte die adjuvante
Radiotherapie keine signifikante Auswirkung auf die Prognose (p=0,515), was auf die
geringe Ausdehnung des Tumors zurückzuführen ist. Es war jedoch eine
fortgeschrittene Erkrankung vorherrschend mit 49,2% der pT4 Klassifikation. In der
pT4 Gruppe mit R0-Klassifikation hat sich bei der adjuvanten Radiotherapie eine
signifikant überlegene Verlängerung des rezidivfreien Überlebens im Vergleich zur
alleinigen Operation ergeben (p=0,013).
72
6.10
Diagnostik
6.10.1 Klinische Diagnostik
Eine umfassende klinische Diagnostik ist unumgänglich. Hierzu gehören zunächst die
Anamnese, einschließlich einer Berufs- und Familienanamnese, um eine eventuelle
Exposition bzw. Disposition zu erkennen (27).
Eine
ausführliche
Inspektion
ist
zum
Erkennen
von
Gesichtsasymmetrien,
Weichteilschwellungen, Hautrötungen und eventueller Hautinfiltration von großer
Bedeutung.
Ein weiterer wichtiger Teil der klinischen Diagnostik ist die Palpation von Haut,
Weichteilen, Unterlagen von Mittelgesicht und Stirn, Parotis, Kiefergelenken und
Halslymphknotenstationen. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass das primäre
Abflussgebiet
des
hinteren
Nasengangs
und
der
Nasennebenhöhlen
die
retropharyngealen Lymphknotenstationen sind (27).
Eine Rhinoskopie/ Endoskopie der inneren Nase und des Nasopharynx hilft bei der
Abklärung von eventuellen Sekretstraßen, Blut, Polypen oder Verlegungen. Bei der
Untersuchung der Mundhöhle inklusive intraorale Palpation ist auf Kieferklemme,
Schleimhautveränderungen und Verwölbungen an Gaumensegel bzw. Hartgaumen,
Alveolarfortsätzen und Oberkiefervestibulum zu achten. Ebenso ist eine Inspektion der
Parotisausführungsgänge sowie der Zahnstatus mit Vitalitätsprobe und Lockerungsgrad
durchzuführen (27).
Bei der Untersuchung der Periorbita/ Orbita sollte auf Lidschwellungen, eine eventuelle
Diskontinuität der Knochenränder und auf einen Exophthalamus geachtet werden.
Eine umfassende klinische Diagnostik enthält ebenfalls eine Otoskopie und eine
Hörprüfung.
Auch
der
Hirnnervenstatus
(Riechprüfung,
Visus,
Optomotorik,
Trigeminus, usw.) sind wichtige Bestandteile einer ausführlichen klinischen Diagnostik
(27).
6.10.2 Bildgebende Diagnostik
Der Stellenwert der konventionellen Röntgendiagnostik (Nasennebenhöhlenaufnahme)
kann heute allenfalls noch als initiales Screening-Verfahren angesehen werden (27). Der
heutige Standard in der Differentialdiagnostik von Tumoren des Naseninneren und der
Nasennebenhöhlen sind multiplanare CT- und NMR-Untersuchungen (axial, koronal,
73
sagittal) (27). Hierbei werden Schnittbilder des menschlichen Körpers erzeugt. Im
Gegensatz zur Computertomographie werden bei der Magnetresonanztomographie
(auch MRT, NMR) keine Röntgenstrahlen, sondern lediglich ein starkes Magnetfeld
und Radiowellen benötigt.
Im CT kommen Arrosionen und/ oder Destruktionen der Kompaktalamellen des
Gesichtschädels problemlos zur Darstellung, während sich Weichteilprozesse in NMRs
unterschiedlicher
Wichtung
exakter
darstellen
lassen.
Aufgrund
des
guten
Weichteilkontrastes ist die MRT in der Tumordiagnostik und der Abklärung von
Komplikationen allerdings anderen Verfahren überlegen, insbesondere bei Vorliegen
einer intrazerebralen Ausbreitung. Zudem können pathologische Befunde durch
multiplanare Schichtorientierung in vielen Fällen besser beurteilt und dargestellt werden
(63).
Jedoch können Knochenzerstörungen und Verkalkungen durch die verlängerte
Untersuchungsdauer, die mit einer verschlechterten Bildqualität einhergeht, leichter
übersehen werden. Eine Kombination beider Verfahren ermöglicht eine hohe
Genauigkeit bei der Bestimmung von Lokalisation, Größe, Ausdehnung und
anatomischer Beziehungen eines Tumorprozesses. Dennoch bleibt bei beiden Verfahren
eine bestätigende histologische Diagnostik im Sinne einer Probeexzision bzw. Biopsie
unumgänglich (27; 23; 24).
Des Weiteren können Panoramaschichtaufnahmen (Orthopantomogramm, OPG) - durch
eine detaillierte Übersicht über dentale Strukturen, Gaumendach, Alveolarfortsätzen,
Nasenboden und Kieferhöhlen – gute Zusatzinformationen liefern. Zur Abklärung und
Therapieplanung (z.B. präoperative Embolisation) bei Verdacht auf einen stark
vaskularisierten Tumor ist die Indikation zur Angiographie bzw. seit neuestem zur
MRA (Magnetresonanzangiographie) gegeben. Auch könnte in diesem Kontext laut
Lloyd und Barker (67) die Technik einer photographischen Subtraktion kombiniert mit
der Gadolinium-Magnetresonanztomographie (GdMRT) bedeutsam sein (34; 67; 68).
Wangenregion, Parotis und Halslymphknotenstatus sind unter Zuhilfenahme der
Sonographie
gut
darstellbar.
Bei
erkrankten
Patienten
reduziert
sich
die
Fehlerbeurteilungsquote durch Hinzunahme von Ultraschall in der Diagnostik um 6%
(52).
Der Lymphknotenstatus ist für das weitere Prozedere des therapeutischen Vorgehens bei
Malignomerkrankungen des oberen Aero-Digestiv-Traktes von großer Bedeutung.
74
Die Sonographie ist sowohl der Palpation, der Computertomographie als auch der MRT
im Auffinden von zervikalen Lymphknotenschwellungen überlegen. Alle im Rahmen
von Staginguntersuchungen bei malignen Kopf-Hals-Erkrankungen aufgefundenen
vergrößerten Lymphknoten müssen als potentiell bösartig angesehen werden, da es
keine sicheren sonomorphologischen Dignitätskriterien gibt. Bei sonographisch
nachgewiesenen Lymphknoten, die eine Größe von 10 mm nicht überschreiten, kann in
bis zu 50% der Fälle eine metastatische Absiedlung histologisch nachgewiesen werden
(52).
Die Suche und Erfassung von Fernmetastasen in Lunge (Röntgen-Thorax, CT), Skelett
(Szintigraphie), Leber (Sonographie, Szintigraphie) und im Gehirn (CT, MRT) sind
unabdingbar. Knochenfiliae lassen sich mit der Skelettszintigraphie diagnostizieren.
PET
(Positronenemissionstomographie)-Untersuchungen
können
ebenfalls
zur
Metastasensuche eingesetzt werden (27).
Die Panendoskopie steht zum Ausschluss synchroner Zweittumoren im oberen
Aerodigestivtrakt zur Verfügung (27).
6.10.3 Diagnostik: Vergleich Klinische T-Klassifikation und pathologische
T-Klassifikation
Es wurde die klinische T-Klassifikation mit der pathologischen T-Klassifikation von
Patienten verglichen, bei denen eine alleinige Operation durchgeführt wurde, also keine
Vorbestrahlung oder Chemotherapie stattgefunden hat, so dass eine Beeinflussung der
klinisch diagnostizierten Tumorausdehnung bei der Überprüfung auszuschließen ist.
Eine mögliche Progression des Tumorgeschehens als beeinflussende Größe zwischen
dem Zeitpunkt der klinischen Diagnose und der Operation bleibt. In 24 von 31 Fällen
wurde die pT-Klassifikation im Rahmen des klinischen Stagings richtig bestimmt, in
drei Fällen wurde die pT-Klassifikation unterschätzt und in drei Fällen überschätzt. In
einem Fall konnte die Richtigkeit des klinischen Stagings wegen unvollständiger Daten
nicht überprüft werden. In 77,4% wurde die klinische Diagnose richtig gestellt, bzw.
stimmte die klinische T-Klassifikation mit der pathologischen T-Klassifikation überein.
Dieses Ergebnis sollte in Zukunft durch eine weiter ausgedehnte klinische Diagnostik
und eine verbesserte bildgebende Diagnostik übertroffen werden, da die Entwicklung
im Bereich der apparativen Diagnostik kontinuierlich voranschreitet.
75
6.10.4 Biopsie
Erst nach Abschluss der bildgebenden Diagnostik wird die Biopsie aus dem Tumor
durchgeführt, um Artefakte wie Gewebeeinblutungen zu verhindern. Dabei richtet sich
der Zugangsweg nach der Erreichbarkeit und der Lokalisation des Tumors (15):
1.
endonasal: Nasenhöhle
2.
transoral: Gaumen, gingivoalveolär, Vestibulum
3.
endoskopisch/transmaxillär
6.11
Therapie
Das eigene Patientenkollektiv mit 169 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen zeigte, dass bei 48,4% der Patienten mit einem
UICC-Stadium I und II eine alleinige Operation durchgeführt wurde und bei 55% der
Patienten mit dem UICC-Stadium IVa, IVb und IVc ein multimodales Konzept zumeist
in
Form
einer
Tumorresektion
mit
nachfolgender
Radiotherapie
oder
Radiochemotherapie verfolgt wurde.
Die Betrachtung der pathologischen T-Klassifikation unter diesem Gesichtspunkt sei
hier auch noch einmal hervorgehoben. Die Studie ergab, dass 61,3% (19/31 Patienten)
der Patienten mit einem pathologischen T-Status von pT1-3 mit einer alleinigen
Operation behandelt wurden. Davon wiesen alleine 73,7% (14/19 Patienten) der
Patienten eine pT1-Klassifikation auf. 51,3% (32/62 Patienten) der Patienten mit einem
pathologischen T-Status von pT4a-4b wurden mit einem multimodalen Therapiekonzept
behandelt. Alleine 27 der 32 Patienten wiesen einen pT4a-Status auf. Bei der Analyse
des rezidivfreien Überlebens wurde im Vergleich innerhalb der Gruppe pT4a+4b eine
Signifikanz zwischen den alleinig Operierten (rezidivfreie 1-Jahresüberlebensrate von
33,7%) und denjenigen Patienten, die einer Operation sowie einer Radiotherapie
unterzogen wurden (1-Jahresüberlebensrate von 64,5%) festgestellt (p=0,015). Es zeigte
sich hier eine deutliche Verbesserung der Prognose bei kombiniert behandelten
Patienten, die eine pT4a- oder pT4b-Klassifikation aufweisen. In den Klassifikationen
pT1-3 zeigte sich diese deutliche Verbesserung nicht (p=0,518). In dieser Klassifikation
hatte ein multimodales Therapiekonzept keinen signifikanten Einfluss auf das
rezidivfreie Überleben der Patienten.
76
Bei weiterer Betrachtung des rezidivfreien Überlebens wurde im Vergleich innerhalb
der Gruppe pT4a+4b ebenfalls eine Signifikanz zwischen den alleinig Operierten
(rezidivfreie 1-Jahresüberlebensrate von 33,7%) und denjenigen Patienten, die einer
Operation sowie einer Radiotherapie und Chemotherapie unterzogen wurden (1Jahresüberlebensrate von 66,7%), festgestellt. Es zeigte sich auch hier eine deutliche
Verbesserung der Prognose bei kombiniert behandelten Patienten, die eine pT4a- oder
pT4b-Klassifikation aufweisen. Dies unterstreicht die Forderung multimodaler
Therapiekonzepte bei Patienten mit pT-Klassifikationen von pT4a und pT4b, die sich in
dieser Patientengruppe sehr viel deutlicher darstellt, als in der Gruppe der Patienten mit
einer pT-Klassifikation 1-3. Hier nimmt die Ausdehnung des Tumors, der bereits als ein
einflussreicher Prognosefaktor beschrieben wurde, einen großen Einfluss auf die
Vorgehensweise bei der Behandlung.
Eine Exenteratio der Orbita ist im eigenen Patientengut mit 2,36% selten. Weymüller et
al. berichten darüber, dass eine Resektion des Inhaltes der Orbita bei ausgesuchten
Fällen von Patienten mit einem T3 und T4 Karzinom der Nasennebenhöhlen vermieden
werden konnte (115). Es wurde bei vier Patienten eine Exenteratio der Orbita
durchgeführt. Da bei 59 Patienten eine Infiltration der Orbita diagnostiziert wurde, zeigt
dieses Verhältnis eine zurückhaltende Einstellung gegenüber einer Exenteratio der
Orbita innerhalb der Therapiekonzepte. Die Untersuchung von 17 Patienten mit einem
Orbitabefall, die keiner Operation unterzogen wurden, ergab eine signifikant bessere
rezidivfreie Überlebensrate (p=0,017) zugunsten der Radiotherapie gegenüber der
Radiotherapie und Chemotherapie kombiniert. Eine Chemotherapie beeinflusst die
rezidivfreie Überlebensrate bei Patienten mit Orbitabefall nicht positiv. Dieses Ergebnis
des rezidivfreien Überlebens ist durch Patienten, die auf Grund von Metastasen
kombiniert zusätzlich zur Radiotherapie mit einer Chemotherapie behandelt wurden,
beeinflusst. Patienten, bei denen bereits die Orbita befallen war, zeigten im Vergleich
der beiden Therapiegruppen „Operation“ und demgegenüber „Operation und
Radiotherapie“ eine unterschiedliche rezidivfreie Überlebensrate innerhalb des ersten
Jahres von 33,3% (Operation) und 64,8% (Operation und Radiotherapie), wobei
erwähnt werden muss, dass die Fallzahl der alleinig Operierten gegenüber dem
multimodalen Therapiekonzept gering war. Jedoch liegt auch in diesen Ergebnissen ein
Hinweis auf die Überlegenheit multimodaler Therapiekonzepte, auch bei einem
Orbitabefall.
77
Ein Vergleich des rezidivfreien Überlebens von Patienten, die nicht operiert werden
konnten
oder
eine
Operation
ablehnten,
im
Rahmen
der
Therapiegruppen
„Radiotherapie alleine“ und „Radiotherapie und Chemotherapie kombiniert“ zeigte
sowohl für die Patienten mit Orbitabefall (p=0,017) als auch für die Patienten mit
Schädelbasisbefall und/ oder ZNS-Befall (p=0,009) einen signifikanten Vorteil für die
alleinige Radiotherapie. Dies zeigt, dass die Chemotherapie keinen Einfluss auf eine
bessere Prognose bezüglich des Überlebens bei dieser Patientengruppe aufweist. Die
Chemotherapie wurde zumeist bei palliativen Behandlungsmethoden verwendet. Im
Vergleich der operativ und strahlentherapeutisch behandelten Patienten zeigte sich ein
statistisch
signifikant
höheres
rezidivfreies
Überleben
zugunsten
operativer
Therapiekonzepte (p<0,001).
6.12
Therapieprinzipien
Behandlungsrichtlinien des Kopf- und Halstumorprogramms des Medical University of
South Carolina Holling Cancer Center beinhalten zunächst eine Operation mit oder
ohne Radiotherapie für frühe Stadien (I oder II) von Plattenepithelkarzinomen und
Kombinationen
von
Chemotherapie,
Radiotherapie
und/
oder
Operation
für
fortgeschrittene Stadien (III oder IV) von Plattenepithelkarzinomen. Für Tumoren der
inneren Nase und der Nasennebenhöhlen, die die Orbita, Dura und/ oder das Gehirn
infiltrieren,
ist
eine
Induktionschemotherapie
gefolgt
von
einer
simultanen
Chemoradiotherapie (CRT) oder Operation gefolgt von einer Radiotherapie indiziert
(28; 90).
Als geeignetes Behandlungskonzept etablierte sich in den letzten Jahren bei fast allen
histologischen Malignomtypen der Nase und der Nasennebenhöhlen eine vollständige
chirurgische Tumorentfernung mit anschließender adjuvanter Strahlentherapie (35; 92).
In der Chirurgie der Nasenhaupthöhlen- und Nasennebenhöhlenmalignome haben sich
neben transfazialen und kombinierten kraniofazialen Zugängen in den letzten Jahren
auch endonasal-endoskopische Zugänge bewährt. Durch die Hyperfraktionierung und
die dreidimensionale Dosisanpassung hat die Strahlentherapie in den letzten
Jahrzehnten eine wesentliche Verbesserung erfahren (92). Dennoch ist die Prognose
auch bei geringer Metastasierung vor allem durch die hohe Rate an lokalen Rezidiven
eingeschränkt (35). Eine optimale Dosis bei der Radiotherapie liegt bei der Behandlung
von Tumoren der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen bei etwa 60-70 Gy (2 Gy pro
Fraktion) (28).
78
Es wurde über eine bevorzugte Antwort der Plattenepithelkarzinome von Kopf und Hals
auf die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin berichtet. Diese könnten
eine effektive adjuvante Behandlung von Plattenepithelkarzinomen der inneren Nase
und Nasennebenhöhlen sein (84).
Die meisten Autoren, z.B. Bush et al., Jesse , Lee und Ogura, Leroux-Robert und Som,
sind der Meinung, dass eine Kombination von Chirurgie und Strahlentherapie die besten
Resultate erzielt, wobei der Zeitpunkt der Strahlentherapie, ob vor oder nach der
Operation, keinen Einfluss auf die Überlebensrate hat (17; 57; 64; 66; 102). Jurkiewicz
empfiehlt eine Operation kombiniert mit einer postoperativen Radiotherapie (59).
Ebenso empfehlen Guo et al. und Le et al. eine Kombination von Operation und
Radiotherapie (42; 65). Le et al. favorisieren ein kombiniertes Therapiekonzept vor
einer
alleinigen
Radiotherapie
Untersuchungsergebnissen
der
(p<0,001)
eigenen
(65).
Dies
therapieabhängigen
entspricht
den
Prognosefaktoren
Therapiegruppen. Diese Studie stimmt mit Carrillo et al. überein, dass chirurgische
Resektionen in die Behandlungsstrategie von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen
der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen eingeschlossen werden sollten. Die
signifikante Überlegenheit des rezidivfreien Überlebens operierter Patienten zeigt sich
in der Untersuchung (p<0,001) und unterstreicht diese Meinung (19). Die kombinierte
Therapie
ist
eine
gute
Wahl
bei
der
Behandlung
von
Patienten
mit
Plattenepithelkarzinomen der Nasennebenhöhlen, denn eine multimodale Therapie ist
effizienter als eine einzelne Behandlungsform, besonders für fortgeschrittene
Plattenepithelkarzinome der Nasennebenhöhle (121; 106). Eine radikale Chirurgie
empfiehlt sich für die Tumorstadien I und II wohingegen die Tumorstadien III und IV
eine schlechtere Prognose bedeuten, aber ein multimodales Therapiekonzept ein
besseres Ergebnis begünstigt (43), wie es auch das eigene Patientenkollektiv zeigt. Die
Ergebnisse einer Untersuchung von Betlejewski et al. weisen darauf hin, dass die
Indikationen für eine zusätzliche Bestrahlung ausgeweitet werden sollten (10). Eine
alleinige Chemotherapie führt laut Zbären et al. und Snow et al. nicht zu einer
signifikanten Erhöhung der Überlebensrate (120; 101), daher sollte eine Chemotherapie
in der Kombination mit einer chirurgischen oder radiotherapeutischen Primärtherapie,
durchgeführt werden. Die topographische Situation mit ihrer Nähe zu kritischen
Strukturen schränkt die chirurgische Resektabilität ein, so dass die Radiotherapie einen
wesentlichen Bestandteil der Therapie sinunasaler Malignome darstellt. Bei primär
inoperablen Tumoren wäre der Weg nach Zbären et al. in der transkutanen
Vorbestrahlung mit 45 Gy, Neubeurteilung und einer anschließenden Durchführung
79
einer chirurgischen Resektion zu wählen (120). Wenn dies nicht möglich ist, dann folgt
eine Weiterbehandlung bis 75 Gy. Bei Halslymphknotenmetastasen wird eine Neck
dissection und, je nach pathohistologischen Resultaten, die Nachbestrahlung empfohlen
(120; 37; 55; 56). Hat der Tumor bereits infiltrierend und destruierend lebenswichtige
Strukturen erreicht, sind die Grenzen der kurativen Therapie überschritten. Ist ein
kurativ-chirurgischer Ansatz mit der daraus resultierenden Lebensqualität für den
betroffenen Patienten nicht verantwortbar oder nicht gewünscht, beschränkt sich die
Behandlung auf palliative Maßnahmen mit den Möglichkeiten einer geeigneten
Radiotherapie
ggf.
Schmerztherapie
in
und
Kombination
gegebenenfalls
mit
einer
einem
Chemotherapie
chirurgischen
sowie
einer
Eingriff
zur
Tumorverkleinerung (82).
Bei
der
Vielfalt
der
angewendeten
Therapieformen
mit
den
bestehenden
Einschränkungen in der Bestimmung ihres jeweiligen Stellenwertes zeichnet sich in der
Literatur die Empfehlung einer multimodalen Therapie mit Berücksichtigung von
chirurgischen, strahlentherapeutischen und chemotherapeutischen Behandlungen bei
fortgeschrittenen Nasennebenhöhlenmalignomen ab.
Die Tumorresektion ist fester Bestandteil moderner Therapiekonzepte, die in ein
multimodales Therapieprotokoll eingebunden werden sollen. Trotz verschiedener
negativer Prognosefaktoren zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine R0-Resektion
als ein hauptsächliches Ziel bei einer operativen Behandlung bleibt. Selbst bei einer R0Resektion sollte immer eine adjuvante Radiotherapie in Fällen einer pT4- Klassifikation
in Betracht kommen.
80
6.13
Zusammenfassung der signifikanten Prognosefaktoren
Therapieunabhängige Prognosefaktoren
Pathologische T-Klassifikation
p=0,048
UICC-Stadium gruppiert
p<0,001
Schädelbasisbefall und ZNS-Befall
p=0,025
Schädelbasisbefall und/oder ZNS-Befall gruppiert
p=0,011
R-Klassifikation gruppiert
p<0,001
Therapieabhängige Prognosefaktoren
Therapiegruppen
p<0,001
Operation
p<0,001
Therapieunabhängige und therapieabhängige Prognosefaktoren kombiniert
Pathologische T-Klassifikation und Therapiegruppen
p=0,030
Pathologische T-Klassifikation 4a + 4b und Therapiegruppen
p=0,015
Orbitabefall und Therapiegruppen ohne Operation
p=0,017
Schädelbasisbefall und/oder ZNS-Befall und Therapiegruppen ohne Operation
p=0,009
R-Klassifikation und Therapiegruppen mit einer pT4a- oder pT4b-Klassifikation
p=0,013
Tabelle 35: Zusammenfassung der signifikanten Prognosefaktoren
81
7
Abkürzungsverzeichnis
C = certainty
CT = Chemotherapie
cT = klinische Tumorklassifikation
f = feminin
G = histopathologisches Grading
inf. = inferior
k.A. = keine Angabe
m = männlich
M = Fernmetastasen
med. = medialis
n = Anzahl
N = Nodus (regionärere Lymphknoten)
OP = Operation
Pat. = Patient
pT = pathologische Tumorklassifikation
RT = Radiotherapie
sup.= superior
T = Primärtumor
UICC = Union internationale contre le cancer
w = weiblich
ZNS = zentrales Nervensystem
82
8
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92
9
Anhang
93
94
95
Abbildung 44: Dokumentationsbogen, Maligne Tumore des HNO-Bereichs
96
10
Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Heinrich Iro, dem Direktor der Hals-Nasen-Ohren
Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen für die
Überlassung des Promotionsthemas und die Ermöglichung der Promotionsarbeit.
Besonders bedanken möchte ich mich bei Frau Dr. med. Susanne Mayr und Herrn Dr.
med. Frank Waldfahrer, die mich geduldig und gewinnbringend unterstützt haben.
Ebenso bedanken möchte ich mich bei den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der
Tumordokumentationsabteilung der Hals-Nasen-Ohren Klinik, Kopf- und Halschirurgie
des Universitätsklinikums Erlangen für ihre Hilfe.
Mein ganz besonderer Dank gilt Julia Langner, die viel Zeit geopfert hat, um mich zu
unterstützen und die mir liebevoll und motivierend zur Seite gestanden hat. Besonders
danken möchte ich an dieser Stelle meinen Eltern, dafür, dass sie immer an mich
geglaubt haben und für mich da waren.