Paclitaxel MYLAN - MGH COMMUNICATION

Paclitaxel MYLAN
Zusammensetzung
Wirkstoff: Paclitaxelum. Hilfsstoffe: Macrogolglyceroli ricinoleas (= Cremophor® EL), Acidum
citricum anhydricum, Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem
pro 1 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionskonzentrat.
Stechampullen zu 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 300 mg/50 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Ovarialkarzinom
Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium
(FIGO-Stadium III, IV) oder von Residualkarzinomen (>1 cm) nach
Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.
Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine
Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Kombinationen
versagt hat.
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC)
in Kombination mit Cisplatin, wenn ein chirurgischer Eingriff und/
oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.
Mammakarzinom
In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierenden
Mammakarzinomen, wenn die Tumoren HER 2 überexprimieren
und die Patienten noch keine Chemotherapie gegen ihre
metastasierende Erkrankung erhalten haben.
Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine
anthrazyklinhaltige Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert
ist.
Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und
befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv) nach einer
anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und
Cyclophosphamid.
Dosierung/Anwendung
Paclitaxel Mylan soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit
Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.
Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher
Komplikationen vorhanden sein.
Übliche Dosierungen
Prämedikation
Vor der Paclitaxel Mylan-Therapie muss eine Prämedikation mit
einem Kortikosteroid, einem H1- und einem H2-Antagonisten
durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem Dosierungsschema).
Arzneimittel
Dexamethason
Clemastin
Cimetidin
oder
Ranitidin
Dosis
Verabreichung vor
Paclitaxel Mylan
20 mg oral
Oder
20 mg i.v 2 mg i.v.
300 mg i.v.
oral:
ca. 12 und 6 Std.
i.v.: 30-60 Min.
30-60 Min.
30-60 Min.
50 mg i.v.
30-60 Min.
Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Mylan beträgt 175 mg/
m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine
Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Mylan folgt
eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m2. Wird eine Infusion von
Paclitaxel Mylan über 24 Std. gewählt, beträgt die Dosierung 135
mg/m2, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2. Zwischen den einzelnen
Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Paclitaxel Mylan muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe
auch «Interaktionen». Für Cisplatin siehe entsprechende
Fachinformation.
Zweitbehandlung des metastasierenden, Standardtherapie-resistenten
Ovarialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Mylan beträgt 175 mg/
m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine
Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen
soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Mylan beträgt 175 mg/
m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine
Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Mylan folgt
eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde
eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m2 in Kombination mit Paclitaxel
verwendet). Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein
Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6
Zyklen begrenzt werden.
Paclitaxel Mylan muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe
auch «Interaktionen». Für Cisplatin siehe entsprechende
Fachinformation.
Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzi-noms, in
Kombination mit Trastuzumab
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Mylan beträgt 175 mg/
m2 Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 3 Std. Zwischen
den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen
liegen. Die Paclitaxel Mylan-Infusion wird am Tag nach der ersten
Dosis von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach der zweiten
Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die Initialgabe von Trastuzumab
gut toleriert wurde. Für Trastuzumab siehe entsprechende
Fachinformation.
Zweitbehandlung des metastasierenden, Standardtherapieresistenten
Mammakarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Mylan beträgt 175 mg/
m2 Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine
Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen
soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60
mg/m2 und Cyclophosphamid 600 mg/m2 werden zusätzlich 4 Zyklen
Paclitaxel Mylan 175 mg/m2 (über 3 Std. infundiert) verabreicht.
Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall
von 3 Wochen liegen.
Die 4 Zyklen Paclitaxel Mylan müssen immer nach den 4 Zyklen
Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».
Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende
Fachinformation.
Dosierung bei unerwünschten Wirkungen
Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel Mylan soll nicht in Betracht
gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen auf mindestens
1500/mm3 und diejenige der Blutplättchen auf mindestens 100 000/
mm3 angestiegen ist.
Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel Mylan-Behandlung
eine schwere Neutropenie (Neutrophile <500/mm3) oder eine schwere
periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den nachfolgenden
Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen
werden.
Spezielle Populationen
Leberinsuffizienz
Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist das Toxizitätsrisiko (besonders
Knochenmarkdepression Grad III–IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz
sollte die Dosis gemäss nachstehender Tabelle angepasst werden
und die Patienten sollten auf eine schwere Knochenmarkdepression
hin überwacht werden.
Leberwerte Transaminase- Bilirubin- Werte Werte Paclitaxel-Dosis
bei Infu- sionsdauer 3 Std. bei Infusionsdauer
24 Std.
2- <10× ULN und ≤1,5 mg/dl <10× ULN
und 1,5–5 mg/dl ≥10× ULN
oder >5 mg/dl 135 mg/m² 90 mg/m² –
100 mg/m²
50 mg/m²
–
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel bei Kindern und
Jugendlichen ist nicht etabliert.
Kontraindikationen
Schwere anamnestische Überempfindlichkeits-reaktionen auf
Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel Mylan
(insbesondere Cremophor® EL).
Neutropenie <1500/mm3.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Überwachung der Vitalfunktionen
Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen,
insbesondere während der ersten Stunden der Paclitaxel MylanInfusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend «Kardiovaskuläre
Toxizität».
Beobachtung der Infusionsstelle
Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es
sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe auch «Unerwünschte
Wirkungen: Reaktionen an der Applikationsstelle».
Ethanol
Da Paclitaxel Mylan Ethanol 0,4 g/ml enthält, soll auf mögliche
ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.
Knochenmarkdepression
Während der Behandlung mit Paclitaxel Mylan sind regelmässige
Blutbildkontrollen erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor
allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor darstellt.
Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im
Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter. Siehe auch
«Unerwünschte Wirkungen: Knochenmarkdepression».
Nervensystem
Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten
schwerwiegende Symptome auf.
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei
Patientinnen mit Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel als Erstbehandlung
erhielten) führte die Anwendung einer Kombinationstherapie von
Paclitaxel (Infusion über 3 Std.) und Cisplatin zu einer höheren
Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit
Paclitaxel.
Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung
als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten,
wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität häufiger festgestellt
als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.
Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie wurden
unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet (Histaminfreisetzung).
Deshalb muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem
H1- und einem H2-Antagonisten durchgeführt werden (siehe auch
«Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die Reaktionen
trotz entsprechender Prämedikation tödlich. Wenn schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen aufreten, muss die Paclitaxel MylanInfusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie
durchgeführt werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel
Mylan soll in diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.
Kardiovaskuläre Toxizität
Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten
auf. Bei einer signifikanten Störung der Erregungsleitung während
der Paclitaxel Mylan-Infusion sollte eine angemessene Therapie
durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel Mylan
ist in diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer Überwachung
durchzuführen.
Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung
mit Paclitaxel bei Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren
gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen war keine
Behandlung nötig.
Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit
nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit
Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet.
Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel Mylan mit Trastuzumab
muss die kardiale Funktion durch Messung der linksventrikulären
Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur
Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre
oder Personen mit nicht kompensierten Herz-Kreislauferkrankungen
mit Paclitaxel keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten nur
mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität von Paclitaxel
Mylan erhöht sein.
Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von
Paclitaxel Mylan nicht empfohlen.
Pseudomembranöse Colitis
In seltenen Fällen wurde unter einer Paclitaxel-Behandlung über
pseudomembranöse Colitis berichtet, auch bei Patienten, die nicht
gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten. Dies sollte bei der
Differentialdiagnose von schwerer oder persistierender Diarrhoe
während oder kurz nach einer Behandlung mit Paclitaxel berücksichtigt
werden.
Interaktionen
Kombinationstherapie mit Cisplatin
Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel Mylan
immer vor Cisplatin verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das
Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel Mylan demjenigen einer
Monotherapie mit Paclitaxel Mylan. Eine um ca. 20% verminderte
Paclitaxel-Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmark¬depression
zeigte sich, wenn Paclitaxel Mylan nach Cisplatin verabreicht wurde.
Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid
Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/
Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel Mylan zur adjuvanten
Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel Mylan stets nach
Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere
Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden
beobachtet, wenn Paclitaxel vor Doxorubicin/Cyclophosphamid und
über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.
Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen
Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom
P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert (siehe auch
«Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paclitaxel Mylan mit Substanzen,
die über die Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 metabolisiert werden bzw.
diese beeinflussen, ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten
starken Inhibitor von CYP 3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel
beim Patienten nicht; folglich können beide Arzneimittel ohne
Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und foetotoxisch und
verminderte die Fertilität.
Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere
zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel zu einer Schädigung
des Foetus führen.
Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert
(siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen
werden, während der Behandlung mit Paclitaxel Mylan eine
Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine
Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu
konsultieren.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt.
Deshalb ist Paclitaxel Mylan in der Stillzeit kontraindiziert (siehe
«Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von
Maschinen
Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine
Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit,
Maschinen zu bedienen, durch Ethanol ist in Betracht zu ziehen.
Unerwünschte Wirkungen
Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeit und der Schweregrad
unerwünschter Wirkungen unter der Behandlung mit Paclitaxel
Mylan im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-, Mamma- oder
nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.
Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000
Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind
Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.
Die unerwünschten Wirkungen sind bei Kombinationstherapie mit
Doxorubicin (insbesondere Myokardinfarkt) und Trastuzumab
(Kardiomyopathie, Infektionen [46% vs 27%]) erhöht. Die Kombination
von Paclitaxel mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger
Anthrazyklintherapie führte zu vermehrten und ausgeprägteren
kardialen Störungen im Vergleich zu Patienten unter PaclitaxelMonotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2%
vs. 1%), wurde aber selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme
dieser seltenen Fälle sprachen alle Personen auf eine adäquate
Behandlung an.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen, Infektionen
der oberen Atemwege).
Gelegentlich: septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.
Selten: Pneumonie, Sepsis.
Neoplasmen
Sehr selten: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (28–81%), Anämie (78%; Hb <8 g/dl 16%),
Thrombozytopenie (11%), Blutungen (14%).
Selten: febrile Neutropenie.
Immunsystem
Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca. 34%,
vor allem Rötung und Hautausschlag).
Gelegentlich: schwere, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Hypotonie, angioneurotisches Ödem, Atemnot,
generalisierte Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen, Schüttelfrost,
Pneumonitis).
Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem Ausgang.
Zu Überempfindlichkeitsreaktion siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen: Überempfindlichkeitsreaktionen».
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Anorexie
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Konfusionen.
Nervensystem
Sehr häufig: vor allem periphere Neuropathie, insbesondere
Parästhesien (66%; unter dem 3stündigen Therapieschema mit
Paclitaxel/Cisplatin 79%, Grad III 11%; unter dem 24stündigen
Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 24%, Grad III 3%).
Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler Schwäche).
Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischen
Ileus und orthostatischer Hypotonie, Grand-mal-Anfälle, andere
Konvulsionen, Enzephalo-pathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie.
Inzidenz und Schweregrad von neurologischen Manifestationen
sind im Allgemeinen dosisabhängig. In 1% der Patienten führten
periphere Neuropathien zum Therapieabbruch. Die Parästhesien
bessern sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger
Monate nach Absetzen von Paclitaxel.
Augen
Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs und/oder
Sehstörungen (Flimmerskotom), insbesondere bei Patienten, welche
höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.
Ohr und Innenohr
Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.
Herz
Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).
Häufig: Bradykardie (üblicherweise mild und nicht
behandlungsbedürftig).
Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre
Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block, Synkopen,
Myokardinfarkt.
Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).
Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.
Atmungsorgane
Selten: Dyspnoe, Pleuraerguss, Ateminsuffizienz, interstitielle
Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie.
Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger
Strahlenbehandlung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhoe (28%), Mukositis
(18%, unter der 24-Stunden-Infusion häufiger beobachtet als unter
der 3-Stunden-Infusion); diese gastrointestinalen Nebenwirkungen
sind leichter bis mässiger Natur.
Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis,
Pankreatitis.
Sehr selten: Thrombose des Mesenteriums, pseudomembranöse
Kolitis, Oesophagitis, Obstipation, Ascites, neutropenische Enterokolitis.
Leber
Häufig: schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST (SGOT)
und der alkalischen Phosphatase.
Gelegentlich: schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.
Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang), hepatische
Enzephalopathie (mit fatalem Ausgang).
Haut und Unterhautgewebe
Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).
Häufig: Vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und
Haut.
Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem, Zellulitis,
Hautschuppung, Nekrosen und Fibrosen, Wiederauftreten
strahleninduzierter Hautreaktionen («Radiation Recall»).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema
multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholysis.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgien, Myalgien (60%, in 13% schwerwiegend).
Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Paclitaxel erhielten, wurden schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien
beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.
Nieren und Harnwege
Selten: Kreatininerhöhung.
Allgemeine Reaktionen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in Form von
lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythem und Verhärtung.
Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder -schuppung im
Zusammenhang mit Extravasation, Hautverfärbungen.
Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme,
Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer
vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen
Stelle injiziert wird («Recall»).
Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-Stunden-Infusion häufiger
auf als unter der 3-Stunden-Infusion. Sie traten entweder während
einer Infusion auf oder aber verzögert um 7–10 Tage.
Überdosierung
Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel
bekannt. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung
sind Knochenmark¬depression, periphere Neurotoxizität und
Mukositis.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01CD01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse
der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung von Mikrotubuli aus den
Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine
Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen
dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches
unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist.
Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung
von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der Mitose entstehen
multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli (Astern).
Klinische Wirksamkeit
Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion über 3 bzw.
24 Std.) bei der Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei
randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid
750 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 untersucht.
In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650
Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IIb-c, III
oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9
Behandlungszyklen Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Std.) gefolgt von
Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophospha¬mid/
Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression»)
betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die mediane Überlebenszeit
(«Survival») 35,6 Monate vs. 25,9 Monate.
Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr
als 400 Patien¬tinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium
III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit
metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten
maximal 6 Zyklen Paclitaxel (135 mg/m2 über 24 Std.) gefolgt von
Cisplatin (75 mg/m2) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/
Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16,6 Monate
vs. 13,0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2
Monate.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit
Paclitaxel/Cisplatin (3-stündige Infusion) behandelt wurden, wurden
im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin eine
erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte
Knochenmarkdepression beobachtet.
Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der Behandlung
des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten
ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase II (n =
224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n = 931) untersucht.
In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination mit Cisplatin
75 oder 80 mg/m2) statistisch signifikant besser wirksam als die
Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit
Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der
Paclitaxel-Gruppe zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren
Überlebensdauer von 9,3-10,0 Monaten und einer einjährigen
Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine
signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der
Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.
Erstbehandlung des metastasierenden Mamma-karzinoms, in
Kombination mit Trastuzumab
Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).
Zweitbehandlung des metastasierenden, standard-therapie-resistenten
Mammakarzinoms
In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten
Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach
Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel in einer
Dosierung von 175 mg/m2 oder 135 mg/m2 (als 3-Stunden-Infusion).
Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war
26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises
Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten
Behandlungstag an, war 8,1 Monate. Die mediane Zeit bis zur
Progression betrug 3,0 Monate für Patienten mit einer Dosierung
von 135 mg/m2 bzw. 4,2 Monate für Patienten mit einer Dosierung
von 175 mg/m2. Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer
(n = 471) 11,7 Monate.
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie
zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal
positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel 175
mg/m2 (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid)
oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen
erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie
mit einem medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant
besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie
mit Paclitaxel im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard
Ratio 0,87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86).
Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%)
und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei Patientinnen
mit oestrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne TamoxifenBehandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel-Therapie
hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0,71 im DFS (95% CI
0,58-0,88; p <0,001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptorpositiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3
der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und
AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen mit
kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10
oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3)
wurden mit zusätzlicher Paclitaxel-Therapie ebenfalls keine
signifikanten Unterschiede beobachtet.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser
Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m2 ermittelt, wobei
über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die
intraindividuelle Variabilität in bezug auf die Paclitaxel-Exposition
war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer
vorwiegend durch Cremophor® EL bestimmt.
Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen
eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.
Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.
Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m2 ist die Cmax 10-fach und die
AUC 3-fach höher als bei 24-stündiger Infusion von 135 mg/m2.
Distribution
Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig
geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady
State beträgt 198 bis 688 l/m2, was auf eine ausgeprägte
Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitroBindungsstudien zeigten, dass 89-98% des Wirkstoffs an die
Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin,
Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die
Plasmaproteinbindung nicht.
Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen
wurde nicht festgestellt.
Metabolismus
Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem
metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden
6α-Hydroxypaclitaxel, 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3’-pDihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und
CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung
zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel
einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre
Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen.
Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis
52,7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im
Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m2. Die totale Körperclearance scheint
mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere
Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an
unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine
ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer verminderten Nieren- und Leberfunktion
auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen Infusion
wurden bisher nicht abgeklärt. Die pharmakokinetischen Parameter
einer hämodialysierten Patientin, die Paclitaxel in einer Dosierung
von 135 mg/m2 als 3-stündige Infusion erhielt, lagen im Bereich
derjenigen von nicht dialysierten Patientinnen.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit
erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei Bilirubinwerten
zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne Zunahme
der Toxizität; bei Bilirubinwerten >2× ULN wurde eine Zunahme der
Myelotoxizität beobachtet.
Präklinische Daten
Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines
Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den potentiell karzinogenen
und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo
bei Zellen von Säugetieren mutagen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Cremophor® EL kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP
aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für
die Handhabung»).
Alkoholgehalt
0,4 g/ml.
Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Konzentrat in der Stechampulle
Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum
anwenden.
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur
(15-25°C) aufbewahren.
Nach Anbruch der Stechampulle kann ein allfälliger Rest während
28 Tagen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
Infusionslösung
Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25
°C) 72 Std. chemisch und physikalisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die verdünnten Infusionslösungen
unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich,
können sie maximal 24 Stunden bei 2-8°C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Paclitaxel Mylan ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf
eine Endkonzentration von 0,3-1,2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml
Stammlösung sind somit 4 ml (1,2 mg/ml) -19 ml (0,3 mg/ml) von
einer der folgenden Lösungen notwendig:
- Injektionslösung mit 0,9% Natriumchlorid,
- Injektionslösung mit 5% Glucose,
- Injektionslösung mit 5% Glucose und 0,9% Natriumchlorid,
- Ringer’s Injektionslösung mit 5% Glucose.
Infusionssets vor Gebrauch mit einer der obenerwähnten kompatiblen
Lösungen gründlich spülen.
Paclitaxel Mylan soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer
Porengrösse von höchstens 0,22 µm verabreicht werden (es sind
keine signifikanten Wirksamkeits¬verluste durch die Anwendung
eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).
Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Cremophor® EL kann zu einer
Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat]
aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen
Instrumenten aus PVC führen.
Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B.
Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset
aus Polyäthylen verabreicht werden.
Der Gebrauch von Filtern (z.B. Ivex-2) mit kurzen Ein- oder
Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner signifikanten
Herauslösung von Weichmachern geführt.
Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen
nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die
Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann.
Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen
eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel
(enthaltend im Infusionskonzentrat) zurückzuführen ist, mittels
Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen
auf die Behandlung hat.
Ausfällungen: Selten traten während einer Paclitaxel Mylan-Infusion
Ausfällungen auf, gewöhnlich gegen Ende der 24-Stunden-Infusion.
Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung
könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf
die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine Ausfällung zu
verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach der
Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration
und Schütteln sind zu vermeiden.
Handhabung von Zytostatika: Wie bei allen Zytostatika müssen bei
der Zubereitung der Paclitaxel Mylan-Infusionslösung und der
Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.
Zulassungsnummer
58’291 (Swissmedic).
Packungen
Paclitaxel Mylan Stechampulle 30mg/5ml: 1
Paclitaxel Mylan Stechampulle 100mg/16,7ml: 1
Paclitaxel Mylan Stechampulle 300mg/50ml: 1 [A]
Zulassungsinhaberin
Mylan Switzerland Sàrl, 1180 Rolle
Stand der Information
September 2009
PAC-FI-D-1.0
Paclitaxel MYLAN
Composition
Principe actif: Paclitaxelum. Excipients: Macrogolglyceroli ricinoleas (= Cremophor® EL), Acidum
citricum anhydricum, Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem
pro 1 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Concentré pour perfusion.
Flacons-ampoules 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300
mg/50 ml.
Indications/Possibilités d’emploi
Carcinome ovarien
Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé (Stade
FIGO III, IV) ou traitement de carcinomes résiduels (>1 cm) après
laparotomie, en association avec du cisplatine.
Traitement du carcinome ovarien avec métastases après l’échec d’un
traitement standard par des associations chimiothérapeutiques
contenant du platine.
Carcinome bronchique non à petites cellules
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC),
en association avec du cisplatine, lorsqu’une intervention chirurgicale
et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.
Carcinome du sein
En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome
du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez
les patients qui n’ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu’une thérapie
à base d’anthracycline a échoué ou n’est pas indiquée.
Traitement adjuvant du carcinome du sein avec atteinte des ganglions
lymphatiques loco-régionaux (ganglions positifs) après une thérapie
à base d’anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide.
Posologie/Mode d’emploi
Paclitaxel Mylan ne devrait être administré que par des professionnels
de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie
cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement
d’éventuelles complications doit être disponible.
Posologies usuelles
Prémédication
Avant d’instaurer un traitement par Paclitaxel Mylan, il sera nécessaire
de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste
des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (p.ex. en
utilisant le schéma de dosage suivant).
Médicament
Posologie
Administration avant
Paclitaxel Mylan
Dexaméthasone
Clémastine
Cimétidine
ou
Ranitidine
20 mg orale ou
20 mg i.v.
2 mg i.v.
300 mg i.v.
orale:
env. 12 et 6 h
i.v.: 30 à 60 minutes
30 à 60 minutes
30 à 60 minutes
50 mg i.v.
30 à 60 minutes
Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé
La posologie recommandée de Paclitaxel Mylan est de 175 mg/m²
de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion
intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie
d’un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m².
Lorsqu’on préfère une perfusion de 24 h, la posologie de Paclitaxel
Mylan est de 135 mg/m², suivie de 75 mg de cisplatine par m². Les
divers cycles d’application devraient se dérouler à 3 semaines
d’intervalle.
Paclitaxel Mylan sera toujours administré avant le cisplatine. Voir
aussi «Interactions».
Cisplatine: voir l’information professionnelle correspondante.
Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant
aux traitements standards
La posologie recommandée de Paclitaxel Mylan est de 175 mg/m²
de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion
intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application
devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
La posologie recommandée de Paclitaxel Mylan est de 175 mg/m²
de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion
intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie
d’un traitement par le cisplatine (dans l’étude EORTC 08925, la
posologie de cisplatine était de 80 mg/m² en association avec Paclitaxel
Mylan). Les divers cycles d’application devraient se dérouler à 3
semaines d’intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
Paclitaxel Mylan sera toujours administré avant le cisplatine. Voir
aussi «Interactions».
Cisplatine: voir l’information professionnelle correspondante.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du
carcinome du sein métastatique
La posologie recommandée de Paclitaxel Mylan est de 175 mg/m²
de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion
intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application
devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle. La perfusion de
Paclitaxel Mylan sera effectuée le jour après la première dose de
trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de
trastuzumab si l’administration initiale de trastuzumab a été bien
tolérée. Trastuzumab: voir l’information professionnelle
correspondante.
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant
aux traitements standards
La posologie recommandée de Paclitaxel Mylan est de 175 mg/m²
de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion
intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d’application
devraient se dérouler à 3 semaines d’intervalle.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Après l’administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m² et
de cyclophosphamide à 600 mg/m², on appliquera 4 cycles additionnels
de Paclitaxel Mylan 175 mg/m² (en perfusion de 3 h). Respecter un
intervalle de 3 semaines entre les cycles.
Les 4 cycles de Paclitaxel Mylan seront toujours appliqués après les
4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide. Voir aussi «Interactions».
Doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations
professionnelles correspondantes.
Posologie en cas d’effets indésirables
Un cycle de traitement par Paclitaxel Mylan ne doit pas être envisagé
avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au
moins 1’500/mm³ et celui des thrombocytes au moins 100’000/mm³.
Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel
Mylan une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/
mm³) ou une neuropathie périphérique sévère, la posologie des
cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d’une
insuffisance hépatique légère (en particulier dans le cas d’une
dépression médullaire de grade III à IV). En présence d’une insuffisance
hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau
ci-dessous et l’on surveillera les patients pour déceler le développement
éventuel d’une dépression médullaire sévère.
Valeurs hépatiques
Taux de
Taux de
Transaminases
bilirubine Dose de Paclitaxel
Pour une Pour une
perfusion perfusion
de 3 h de 24 h
2- <10× la LNS et ≤1,5 mg/dl 135 mg/m² 100 mg/m²
<10× la LNS et 1,5–5 mg/dl 90 mg/m² 50 mg/m²
≥10× la LNS ou >5 mg/dl – –
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de paclitaxel n’a pas été établie chez les
enfants et les adolescents.
Contre-indications
Antécédents d’hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d’autres
excipients de Paclitaxel Mylan (en particulier Cremophor® EL).
Neutropénie <1500/mm³.
Grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautions
Surveillance des fonctions vitales
Il est recommandé de surveiller fréquemment les fonctions vitales
chez tous les patients, particulièrement durant les premières heures
de la perfusion de Paclitaxel Mylan. Voir aussi ci-dessous: «Toxicité
cardiovasculaire».
Surveillance du site de perfusion
Parce qu’une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé
de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables:
réactions au niveau du site d’administration».
Éthanol
Étant donné que Paclitaxel Mylan contient de l’éthanol (0,4 g/ml),
on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet
possible.
Dépression de la moelle osseuse
Durant le traitement par Paclitaxel Mylan, il est nécessaire de faire
des contrôles réguliers de la formule sanguine parce que la dépression
de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de
neutropénie) est le facteur qui limite la posologie.
La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d’une
perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets
indésirables: dépression de la moelle osseuse».
Système nerveux
Bien que l’apparition d’une neuropathie périphérique soit
relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent
que rarement.
Chez les patients avec un carcinome bronchique non à petites
cellules et les patientes avec un carcinome ovarien (qui ont reçu
Paclitaxel Mylan comme traitement primaire), on a observé une
plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement
associant Paclitaxel Mylan (perfusion de 3 h) et la cisplatine que
sous Paclitaxel Mylan en monothérapie.
Chez les patientes qui, après une thérapie anthracyclinique, ont
reçu Paclitaxel Mylan comme traitement adjuvant du carcinome
du sein, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment
que chez les patientes traitées par AC seul.
Voir aussi «Effets indésirables».
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions sévères d’hypersensibilité, comme par exemple une
anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Paclitaxel
(sécrétion d’histamine). C’est pourquoi une prémédication avec un
corticostéroïde, un antihistaminique H1 ou un antihistaminique
H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie/
Mode d’emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles
malgré une prémédication appropriée. Si des réactions
d’hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel
Mylan doit immédiatement être interrompue et un traitement
symptomatique doit être appliqué. Dans un tel cas, une nouvelle
utilisation de Paclitaxel Mylan est à exclure.
Toxicité cardiovasculaire
Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement.
Si l’on observe durant la perfusion de Paclitaxel Mylan des troubles
significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié
doit être instauré. La poursuite du traitement par Paclitaxel Mylan
se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez
des sujets non cardiaques sous traitement par paclitaxel. La plupart
de ces patients étaient asymptomatiques et n’ont généralement
pas eu besoin de traitement.
Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez
les personnes avec un carcinome bronchique non à petites cellules
que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome
du sein.
Lors du traitement associant Paclitaxel Mylan et le trastuzumab,
la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction
d’éjection du ventricule gauche (FEVG).
Carcinome bronchique non à petites cellules
On ne dispose pas d’expériences avec le paclitaxel sur le traitement
des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées
de >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires
non compensées. Ces patients ne devraient être traités qu’avec
une prudence particulière.
Troubles de la fonction hépatique
En présence d’une insuffisance hépatique légère, la toxicité de
Paclitaxel Mylan peut être
En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’administration de Paclitaxel
Mylan n’est pas recommandée.
Colite pseudomembraneuse
Dans de rares cas, l’apparition d’une colite pseudomembraneuse
a été rapportée sous paclitaxel, également chez des patients n’ayant
pas reçu d’antibiotiques en même temps. Ce fait doit être pris en
compte pour le diagnostic différentiel lors d’une diarrhée sévère
ou persistante pendant ou peu après un traitement par le paclitaxel.
Interactions
Comédication avec le cisplatine
En associant Paclitaxel Mylan au cisplatine, on appliquera Paclitaxel
Mylan toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de
Paclitaxel Mylan sera similaire à celui d’une monothérapie par
Paclitaxel Mylan. Lorsque Paclitaxel Mylan a été administré après
le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du
paclitaxel et une dépression prononcée de la moelle osseuse.
Comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
Lors d’une comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
(4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de
Paclitaxel Mylan) pour le traitement adjuvant du carcinome du
sein, Paclitaxel Mylan sera toujours administré après l’association
doxorubicine/
cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites
(provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d’une
administration du paclitaxel avant l’association doxorubicine/
cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de
traitement recommandée.
Comédication avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les
isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi
«Pharmacocinétique»).
La prudence est de rigueur lorsque Paclitaxel Mylan est associé aux
substances métabolisées par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du CYP ou
aux substances qui influencent ces isoenzymes.
L’administration concomitante avec le kétoconazole, inhibiteur
bien connu du CYP 3A4, n’inhibe pas l’élimination du paclitaxel.
Par conséquent, les deux médicaments peuvent être coadministrés
sans adaptation de la posologie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Dans les essais sur des animaux, le paclitaxel s’est révélé embryotoxique
et foetotoxique et a diminué la fertilité.
Aucune expérience chez la femme enceinte n’est disponible. Comme
les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait léser le
foetus.
Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir «Contreindications»). La patiente doit être avertie d’éviter une grossesse
durant le traitement par Paclitaxel Mylan. Si une grossesse est
constatée, la patiente doit immédiatement en informer son médecin
traitant.
Allaitement
On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Par conséquent,
Paclitaxel Mylan est contre-indiqué durant la période d’allaitement
(voir «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Le paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais
une altération de l’aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler
des machines sous l’influence d’éthanol et d’une prémédication
administrée doit être prise en considération.
Effets indésirables
Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables
sous le traitement par Paclitaxel Mylan sont généralement comparables
chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome
du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.
L’innocuité du paclitaxel a été étudiée chez >3000 patients dans le
cadre d’études cliniques. Les effets indésirables importants sont:
myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d’hypersensibilité.
Les effets indésirables sont accrus lors d’un traitement associé avec
la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab
(cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L’association de paclitaxel
et de trastuzumab chez des personnes à la suite d’un traitement
aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l’incidence et
de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les
patients sous paclitaxel seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes
NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de
décès. À l’exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées
ont bien répondu à un traitement adéquat.
Infections et infestations
Très fréquemment: infections (24%; surtout infections urinaires,
infections des voies respiratoires supérieures).
Occasionnellement: choc septique, pneumonie, péritonite.
Rarement: pneumonie, septicémie.
Néoplasies
Très rarement: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
Sang et système lymphatique
Très fréquemment: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8
g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragies (14%).
Rarement: neutropénie fébrile.
Système immunitaire
Très fréquemment: réactions légères d’hypersensibilité (environ
34%, essentiellement rougeurs et éruptions cutanées).
Occasionnellement: réactions sévères d’hypersensibilité, exigeant
un traitement (entre autres hypotension, oedème angioneurotique,
détresse respiratoire, urticaire généralisée, oedèmes, douleurs
dorsales, frissons, inflammation pulmonaire).
Rarement: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue
fatale.
Au sujet des réactions d’hypersensibilité, voir également la section
«Mises en garde et précautions: Réactions d’hypersensibilité».
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très rarement: anorexie.
Troubles psychiatriques
Très rarement: confusion.
Système nerveux
Très fréquemment: surtout neuropathie périphérique, en particulier
paresthésies, chez 66% des patients (sous schéma thérapeutique
de 3 heures avec l’association paclitaxel-cisplatine: 79%, dont 11%
de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l’association
paclitaxel-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
Rarement: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
Très rarement: neuropathie autonome avec iléus paralytique et
hypotension orthostatique en résultant, crises de grand mal
épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, vertige, céphalée,
ataxie.
L’incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent
généralement de la dose. Des neuropathies périphériques ont
conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies
régressent ou disparaissent en général en l’espace de quelques
mois après l’arrêt d’administration de Paclitaxel Mylan.
Oeil
Très rarement: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles
de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients
ayant reçu des doses supérieures aux posologies recommandées.
Oreille et conduit auditif
Très rarement: perte de l’ouïe et acouphène, vertige.
Coeur
Très fréquemment: particularités à l’ECG (environ 17%)
Fréquemment: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant
aucun traitement).
Occasionnellement: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire
asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes,
infarctus du myocarde.
Circulation sanguine
Très fréquemment: hypotension artérielle (environ 22%).
Occasionnellement: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
Système respiratoire
Rarement: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire,
pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.
Très rarement: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie
concomitante.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquemment: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%),
mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous
perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux
sont de nature légère à modérée.
Rarement: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite
ischémique, pancréatite.
Très rarement: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse,
oesophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
Foie
Fréquemment: élévations sévères (>5× la LNS) de l’ASAT (SGOT) et
de la phosphatase alcaline.
Occasionnellement: augmentation sévère du taux de bilirubine.
Très rarement: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie
hépatique (avec issue fatale).
Peau et tissus sous-cutanés
Très fréquemment: alopécie (pratiquement toujours).
Fréquemment: modifications légères et passagères des ongles et
de la peau.
Rarement: prurit, éruption cutanée, phlébite, érythème, cellulite,
desquamation, nécrose, fibrose, réapparition de réaction cutanées
dues à une radiothérapie («radiation recall»).
Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique,
érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
Système musculosquelettique
Très fréquemment: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).
Chez les patientes ayant reçu Paclitaxel Mylan comme traitement
adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies sévères ont
été observées plus souvent que chez les patientes sous traitement
par AC seul.
Reins et voies urinaires
Rarement: augmentation du taux de créatinine.
Réactions générales et réactions au site d’administration
Fréquemment: réactions locales au site d’administration, sous forme
d’oedèmes localisés, de douleurs, d’érythème ou de durcissement.
Occasionnellement: cellulite, induration de la peau et/ou
desquamation en association avec une extravasation, colorations
de la peau.
Rarement: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, oedème,
réapparition de réactions cutanées au site d’une extravasation
antérieure lorsque le paclitaxel est administré en utilisant un nouveau
site de ponction («recall»).
Les réactions locales se sont manifestées plus souvent sous la perfusion
de 24 heures que sous la perfusion de 3 heures. Elles sont apparues
pendant la perfusion ou de façon tardive dans les 7 à 10 jours.
Surdosage
Un antidote contre les effets d’un surdosage du paclitaxel n’est
pas connu. Les complications primaires à craindre lors d’un surdosage
sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique
et la mucosite.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01CD01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des
taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir
de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant
la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation
dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire
pour l’interphase et certaines phases de la mitose.
Durant la mitose, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux
anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements
en étoile des microtubules (asters).
Efficacité clinique
Traitement primaire du carcinome ovarien
Deux études randomisées et contrôlées ont examiné l’innocuité et
l’efficacité du paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison
avec l’association cyclophosphamide (750 mg/m²)/cisplatine (75 mg/
m²) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
L’étude «intergroup» (B-MS CA 139–209) a inclu plus de 650 patientes
souffrant d’un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou
IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de Paclitaxel Mylan
(175 mg/m² durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le
traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian
jusqu’à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois;
survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.
La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139–022) a examiné plus de
400 patientes atteintes d’un carcinome ovarien primaire (stades
FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie
ou d’un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont
reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² durant 24 h)
suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif
cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu’à la progression:
16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.
Chez les patientes atteintes d’un carcinome ovarien avancé qui ont
été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé,
par rapport à l’association cyclophosphamide/cisplatine, plus de
neurotoxicités et plus d’arthralgies/myalgies, mais moins de
dépressions de la moelle osseuse.
Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
L’efficacité et l’innocuité du paclitaxel dans le traitement du carcinome
bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre
de quatre études de phase II (n= 224) et de deux études randomisées
de phase III (n= 931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.
Dans les études de phase III, le paclitaxel (en association avec du
cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m²) s’est révélé significativement plus
efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide
ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe
sous paclitaxel, le temps jusqu’à progression de la maladie a été
de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le
taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie
des personnes traitées par le paclitaxel a été améliorée
significativement dans les deux études.
En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du
carcinome du sein métastatique
Voir l’information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).
Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant
aux traitements standards
Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes
ayant subi une récidive après un traitement adjuvant ou après une
prémédication avec une chimiothérapie associée ont reçu paclitaxel
à une posologie de 175 mg/m² ou de 135 mg/m² (perfusion de 3
h). Le taux de réponse total pour les 454 patientes évaluables a
été de 26% (réponse complète dans 17 cas et
réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée
à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le temps
médian jusqu’à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes
traitées à une posologie de 135 mg/m² et de 4,2 mois pour les
patientes traitées à une posologie de 175 mg/m². La survie médiane
globale (n= 471) a été de 11,7 mois.
Traitement adjuvant du carcinome du sein
Une étude «intergroup» américaine, réalisée en ouvert et de façon
randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du
sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions
lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traités soit par
4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² (T) après une thérapie par AC
(doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes
présentant des récepteurs hormonaux positifs ont reçu
additionnellement du tamoxifène. L’analyse intérimaire de cette
étude, sur un durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats
significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC
+ T. L’avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de
13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease
free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale
(OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551
(32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le
groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs oestrogéniques
négatifs (n’ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats
hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par
paclitaxel: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58–0,88; p
<0,001). Chez les patientes à récepteurs oestrogéniques positifs
ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets
étudiés), les résultats n’ont révélé aucune différence entre les
groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De
même, le traitement additionnel par paclitaxel n’a pas été associé
à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur
était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec
atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur
>5 cm (T3).
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après
administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135
mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3
h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l’exposition
au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la
pharmacocinétique est principalement déterminée par Cremophor®
EL.
Lors d’une perfusion de 3 h, on a observé une pharmacocinétique
non linéaire lorsque la posologie a été élevée.
En perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est presque linéaire
en fonction de la dose.
Par rapport à la perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la
perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une C max 10
fois plus élevée et une AUC 3 fois plus élevée.
Distribution
La distribution dans l’organisme humain n’est pas encore
complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du
paclitaxel à l’état d’équilibre est de 198 à 688 l/m², ce qui indique
une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcé.
Des éudes de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison
protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la
ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n’influencent
pas la liaison aux protéines plasmatiques.
Aucune accumulation du principe actif n’a été observée après
plusieurs cycles de traitement.
Métabolisme
Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique
du cytochrome P450. En tant que métabolites majeurs du paclitaxel,
on a identifié le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3’-p-hydroxypaclitaxel et
le 6α,3’-p-dihydroxypaclitaxel, dont la formation est catalysée par
les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation
en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
Élimination
Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques
du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le
métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux
mécanismes d’élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe
entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle
totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale
semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s’élèvent.
Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous
forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui
indique une clairance non rénale prononcée.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
L’influence d’une fonction rénale réduite sur la disponibilité du
paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n’est pas encore
éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n’est pas dialysable.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients
présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de
bilirubine entre 1 et 2× la LNS, on a observé une augmentation de
l’AUC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de
taux de bilirubine >2× la LNS, on a observé une augmentation de
la myélotoxicité.
Données précliniques
Il n’existe pas d’études sur la carcinogénicité. En raison de son
mécanisme d’action, le paclitaxel appartient aux substances
potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s’est
révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules
de mammifères.
Remarques particulières
Incompatibilités
Cremophor® EL pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des
récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la
manipulation»).
Teneur en alcool
0,4 g/ml.
Stabilité/Remarques concernant le stockage
Concentré dans le flacon-ampoule
Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée («EXP») sur le récipient.
Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière, à
température ambiante (15-25 °C).
Le concentré résiduel dans un flacon-ampoule entamé peut être
conservé pendant 28 jours à la température ambiante (15 à 25°C).
Solution pour perfusion
La solution de perfusion prête à l’emploi, c’est-à-dire diluée avec
une solution de NaCl à 0,9% ou une solution de glucose à 5%, (voir
la section «Remarques concernant la manipulation» ci-dessous),
est physiquement et chimiquement stable pendant 72 heures.
Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée
immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être
conservée pour une durée maximale de 24 heures à une température
de 2 à 8 °C.
Remarques concernant la manipulation
Paclitaxel Mylan est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion
à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Par ml de solution
mère, il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml)
de l’un des diluants suivants:
– solution de chlorure de sodium à 0,9%;
– solution de glucose à 5%;
- solution de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%;
- solution Ringer-lactate avec 5% de glucose.
Avant l’emploi, les sets de perfusion doivent être rincés abondamment
avec l’une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.
Paclitaxel Mylan sera administré au moyen d’un filtre microporein-line dont la taille des pores sera de 0,22 μm au maximum (aucune
perte significative d’efficacité n’est connue par l’emploi d’un système
de perfusion comprenant un filtre in-line).
Cremophor® EL, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer
le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à
partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en
PVC ou d’autres instruments en PVC.
Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans
un récipient sans PVC (p.ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et
administrée au moyen d’un set de perfusion en polyéthylène.
L’emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d’une courte tubulure
d’entrée/sortie en PVC, n’a pas mené à un détachement significatif
de plastifiants.
Renoncer à l’emploi du Chemo-Pin ou de tout autre dispositif à
grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s’enfoncer
dans le flacon-ampoule et compromettre la stérilité.
Dans des conditions d’administration normales, les solutions peuvent
présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans le
concentré); une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration
et n’entraîne aucun effet négatif sur le traitement.
Précipités: Durant la perfusion de Paclitaxel Mylan, la formation
de précipités a été rare (généralement vers la fin d’une perfusion
de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il
se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la
solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne
doit plus être utilisée. Afin d’éviter des précipités, on recommande
d’administrer la solution de perfusion aussitôt que possible après
la préparation, et d’éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.
Manipulation des cytostatiques: Comme pour toutes les substances
cytostatiques, la préparation de la solution de perfusion et le
traitement des déchets s’effectuent en observant les instructions
habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.
Numéro d’autorisation
58291 (Swissmedic).
Présentation
Paclitaxel Mylan flacon-ampoule 30mg/5ml: 1
Paclitaxel Mylan flacon-ampoule 100mg/16,7ml: 1
Paclitaxel Mylan flacon-ampoule 300mg/50ml: 1 [A]
Titulaire de l’autorisation
Mylan Switzerland Sàrl, 1180 Rolle
Mise à jour de l’information
Septembre 2009
PAC-FI-F-1.0