Allgemeine Immunologie Institut fu r Immunologie UKK Kiel Autoimmunita t Stefan Jenisch Immunobiology: The Immune System in Health and Disease; Charles A. Janeway, Jr. Paul Travers ,Mark Walport J. Donald Capra ”Horror Autotoxicus„ Paul Ehrlich (1854 - 1915) Prinzip der öindirekten Immunfluoreszenz (IIF)” Nachweis von Autoantikorpern mit IIF (I): Die inflammatorische glomerula re Erkrankung beim Goodpasture Syndroms wird durch Autoantikorper gegen die glomerula re Basalmembran verursacht. Nachweis von Autoantikorpern mit IIF (II): Das Serum von Patienten mit Wegener's Granulomatose entha lt Autoantikorper gegen neutrophiles, cytoplasmatisches Granulat. Autoantikorper konnen Autoimmunerkrankungen verursachen (I) Bestimmte Antikorper-vermittelte Autoimmunerkrankungen konnen durch den Transfer von Immunglobulin G von Mensch auf Tier ubertragen werden Autoantikorper konnen Autoimmunerkrankungen verursachen (II) Antikorper-vermittelte Autoimmunerkrankungen konnen in den Kindern erkrankter Mutter als Konsequenz transplazentalen Transfers von Immunglobulin G auftreten Familia re Ha ufung, Antikorper- Overlap und gemischte Pha notypen bei Autoimmunerkrankungen Perniziose Ana mie M. Basedow Antikorper: Antikorper: Antikorperreaktionen bei Autoimmunerkrankungen: ö Anti-Rezeptor-Antikorper (Typ II) äStimulierend äHemmend ö Bildung von Immunkomplexen (Typ III) ö Zerstorung von funktionell wichtigem Gewebe (Typ IV) ö unbekannt Krankheiten, die durch Antikorper gegen zellula re Rezeptoren verursacht werden: Syndrom Antigen Folgen Basedow-Krankheit TSH-Rezeptor Hyperthyreose Myasthenia Gravis Acetylcholin-Rezeptor progressives Schwa chesyndrom insulinresistender Diabetes Hypoglyka mie perniziose Ana mie Insulinrezeptor (Antagonist) Hyperglyka mie, Ketoazidose Insulinrezeptor (Agonist) Hypoglyka mie “ Intrinsic Factorß Vitamin B-12 Mangel Autoimmunerkrankungen durch AntiRezeptor-Antikorper (I): Autoimmunerkrankungen durch AntiRezeptor-Antikorper (II): Immunkomplex- Erkrankungen Syndrom Subaktute bakterielle Endokarditis Gem. essentielle Kryoglubulina mie Systemischer Lupus erythematodes Autoantigen Konsequenz bakterielle Antigene Glomerulonephritis Rheuma-Faktor, IgGKomplexe (mit oder ohne Hep. C Antigenen) Systemische Vaskulitis DNA, Histone, Ribosomen, snRNP, scRNP Glomerulonephritis, Vaskulitis, Arthritis Autoimmunerkrankungen durch Immunkomplexe Die Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli der Niere verursacht Nierenversagen bei Systemischen Lupus erythematosus (SLE) Beispiele fu r T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen Syndrom Autoantigen Konsequenz Insulin-abha ngiger Diabetes Mellitus – -Zell-Antigen (Pankreas) Zerstorung von – Zellen Antigen der Synovialflussigkeit (unbekannt) Gelenkentzundungund Zerstorung Rheumatoide Arthtritis Experimentelle autoimmune Encephalopathie (EAE), Multiple Sklerose Myelin-Basic Protein (MBP), ProteolipidProtein Invasion von CD4+ T-Zellen in das Gehirn, Paralyse T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen: Bsp. IDDM T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen: Bsp. IDDM Die selektive Zerstorung pankreatischer β−Zellen bei Insulin-abha ngigem Diabetes Mellitus (IDDM) deutet an, dass das Autoantigen in β− Zellen produziert und auf der Zelloberfla che von autoreaktiven T-Zellen erkannt wird Unklare Mechanismen bei Autoimmunerkrankungen: Beispiel: Psoriasis Vulgaris - char.: Hyperproliferation von Keratinozyten - massive Infiltration der erkrankten Haut mit aktivierten Lymphozyten, Granulozyten, Makrophagen; mit dem Bild eines chron. entzu ndlichen Prozesses - Therapierbar durch CsA, Anti-CD4-Antikorper, Knochenmarkransplantation - starke HLA-Assoziation (Cw6-B57) --> Psoriasis Vulgaris zeigt das Bild einer T-Zell- vermittelten (Autoimmun-) Erkrankung aber: - kein Autoantigen identifiziert - pathogenetischer Mechanismus noch vollig unklar Autoimmunerkrankungen: ö meist chronisch entzu ndlich ö meist schubweiser Verlauf ö Triggereffekte (Stress, Entzu ndung) konnen zu einem Schub oder Erstmanifestation der Erkrankung fu hren ö streng lokale (z.B. Hashimoto Thyreoiditis) oder systemische (z.B. systemischer Lupus Erythematodes) Erkrankungen ö familia re Ha ufung Definitionen: öAutoimmunita t”: spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbst-Antigene Autoimmunerkrankung <Autoaggressionserkrankung>: Zerstorung oder Scha digung korpereigenen Gewebes durch einen Autoimmunprozess Cave: ! Die Mechanismen, die bei Autoimmunerkrankungen (Autoaggressionserkrankungen) Gewebsscha den hervorrufen, sind im Wesentlichen die gleichem die wie bei der schu tzenden Immunita t (und bei Allergien) Autoreaktivita t Autoimmunkrankheit ! zentrale Frage der Immunologie: Wie unterscheidet das Immunsystem Selbst von Fremd? Existenz potentiell autoreaktiver Tund B- Zellen: ö thymale Selektion ist nicht vollsta ndig: ä S-Ag nicht pra sent ä nicht durch den individuellen MHC pra sentabel ö periphere Depletion ist nicht vollsta ndig: ä S-Ag liegt in zu geringer Konzentration vor ä S-Ag kommt nicht mit aktivierten T-Zellen in Kontakt (Fehlen costimulatorischer Signale) ä S-Ag ist in einer immunologisch privilegierten Region lokalisiert (Hirn, Hornhaut, Testis, Uterus) ö Kreuzreakivita t Die Zerstorung immunologisch privilegierter Regionen kann zu Autoimmunreaktionen fu hren Mogliche Wege fu r Mikroorgansimen, die Selbsttoleranz zu durchbrechen Mechanismus Zersto rung von Zell- oder Gewebsbarrieren Effekt Beispiel Infektion Antigenprasentierender Zellen Kopplung des Pathogens an Selbstantigen Molekulares Mimikry Superantigen Freisetzung von Selbstantigenen, Aktivierung nicht-toleranter Zellen Induktion costimulierender Aktivitat der APC Pathogen agiert als Carrier und ermo glicht die Anti-SelbstReaktion Aktivierung kreuzreaktiver B- oder TZellen Polyklonale Aktivierung autoreaktiver T-Zellen Ophthalmica sympathetica EAE (MS) Intestinelle Nephritis Rheumatisches Fieber, (MS, IDDM ?) Rheumatoide Arthritis Autoantigene Peptide werden unterschiedlich gut durch verschiedene MHC-Moleku len pra sentiert HLA und Autoimmunerkrankungen Ein Aminosa ureaustausch in der Sequenz eines MHC Klasse II Proteins korreliert mit Erkrankungsrisiko bzw - protektion bei Diabetes Mellitus Zusammenhang zwischen HLA-Genotyp und der Anfa lligkeit fu r Autoimmunerkrankungen Geschlechterverhaltnis (w:m) Erkrankung HLA-Allel relatives Risiko Spondylitis ankylosans B27 87,4 0,3 B27 10,04 < 0,5 DR3/DR4 3,2 ~1 4,2 ( > 10) 3 akute anteriore Uveitis IDDM Rheumatische Arthritis DR4 (DRB1*0401,0404) Pemphigus Vulgaris DR4 14,4 ? Psoriasis Cw6 8,5 ~1 Myasthenia gravis DR3 2,5 ~1 systemischer Lupus erythematodes DR3 5,8 10 20 Multiple Sklerose DR2 4,8 10 Assoziation von Infektionen mit Immunita ts-vermittelten Gewebsscha den Infektion mit: Streptokokken (Gruppe A) Chlamydia Trachomatis Shigella flexneri Salmonella Typhimurium Salmonella Enteritidis Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni Borrelia Burgdorferi HLAAssoziation: Konsequenz: ? Rheumatisches Fieber HLA-Cw6 HLA-B27 Psoriasis guttata (vulgaris) Morbus Reiter HLA-B27 Reaktive Arthritis HLA-DR2,DR4 Chron. Arthritis bei "Lyme Disease" Familia re Ha ufung und HLA-Assoziation bei Autoimmunerkrankungen Familien -Studien zeigen eine starke Kopplung zwischen Insulinabha ngigem Diabetes Mellitus (IDDM) und dem HLA Genotyp