Welche Tumoren sind wirklich endokrin resistent?

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Welche Tumoren/Patientinnen sind
wirklich endokrin resistent?
Was bedeutet es für die Klinik?
Peter A. Fasching
UCLA
David Geffen School of Medicine
Dep. Hem/Onc
Endokrine Resistenz – wo müssen wir
hinschauen?
Primär kein Ansprechen
Primäres,
sichtbares Ansprechen
Gründe liegen im Host
Gründe liegen im Tumor
Primäre Resistenz
Entwicklung einer
echten Resistenz
Sekundäre Resistenz
Auftreten einer primären Resistenz
Smith et al, JCO2008
Auftreten einer klinsiche messbaren response in der
neoadjuvanten Situation
Ca. 65% primäre Resistenz
gegen eine antihormonelle Therapie
Primäre Resistenzt in der metastatierten
Situation Mouridsen et al. 2003
Auftreten einer klinsiche messbaren response in der
metastasierten Situation
Ca. 70%-80% primäre Resistenz
gegen eine antihormonelle Therapie
Auftreten einer sekundären Resisten – TTP
Mouridsen et al. 2003
Fast alle Patientinnen entwickeln eine
Sekundäre Resistenz
Beeindruckende Persistenz der sekundären
Resistenz Chia et al. 2008
Endokrine Resistenz – wo müssen wir
hinschauen?
Primär kein Ansprechen
Primäres,
sichtbares Ansprechen
Gründe liegen im Host
Gründe liegen im Tumor
Primäre Resistenz
Entwicklung einer
echten Resistenz
Sekundäre Resistenz
Genexpressionsprofile
aus gesundem Stroma
SNP Chips
für Pharmakogenetik
Genkopienvariationen
Genexpressionsprofile
aus dem Tumor
CYP2D6
Testung bei Tamoxifen
Epigentik Chip
Epigenetik Chip
SNP Chip aus Tumor
Proteomics aus Tumor
(z,B. PAI)
Endokrine Resistenz – wo müssen wir
hinschauen?
SNP Chips
für Pharmakogenetik
Primär kein Ansprechen
CYP2D6
Testung bei Tamoxifen
Gründe liegen im Host
Primäre Resistenz
Epigenetik Chip
CYP2D6 - Genotyp als Prädiktor für eine
Tamoxifen-Wirksamkeit
(Schroth et al. JCO 2007, Goetz et al, JCO 2007)
Evaluation in a large clincial cohort (n=1325)
Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles
Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13)
Schroth et al., JAMA. 2009;302(13)
Evaluation in a large clincial cohort (n=1325)
Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles, ITPC
Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13)
Lets move
forward !!!
S
S
Ig-Superfamily
Receptors
Chemokine-R
Hematopoetin Death-R
TNFR
Growth
Receptors IFN-R
S
S
E
S
S
TRAF
P
P
IGF-1R
ER
P
P
src
G-Protein
P
P
Shc GRB2
Caspasen
PTEN
P
P
P
P
src
PI3K
PI3,4P2
RAS
PI3,4,5P3
NF-κB
Pathway
AKT
Apoptose
MDM2
P53
ER +
IGF-1
IGF-2
Factor
Receptors
FOXO
BAD
CyclinD1
RAF
GSK3
c-myc
mTOR
P70-S6K
MEK
4EBP1
MAPK
AF2
E
E
Promotor 2
5‘
E
TF
Elk1
AF1
ProPromotor 2 motor 2
Exon Exon Exon
Genes
Exon Exon
3‘ UTR
3‘
DNA
Wie viele Genetische Varianten gibt es
eigentlich
Ca. 3,3 Milliarden Basenpaare
mit ca. 24.000 Genen und
ca. 16.000 splice Varianten
Wie viele SNPs gibt es
Basenpaaren?
Unterschiede zwischen
eigentlich
in den
den Menschen
in
einem Basenpaar
3,3 Mrd
Personen
SNPs
Polymorph
4+5
???
???
240
10.000.000
3.100.000
1000
>12.000.000
>3.500.000
Ausflug in das Genom
Wie kann ich das
wissen Nutzen?
Eine kleine
Geschichte aus der
Druckindustrie
Wie kann ich 1 Mio Testergebnisse darstellen?
SNP auf Chormosom 1
Genotyp 1
Genotyp2
Rückfall Ja
10%
50%
Rückfall
nein
90%
50%
P=0,0000001
SNP auf Chormosom 1
Genotyp 1
Genotyp2
Rückfall Ja
10%
10%
Rückfall
nein
90%
90%
P=0,9
SNP auf Chormosom 1
Genotyp 1 Genotyp2
Rückfall Ja
10%
20%
Rückfall
nein
90%
80%
P=0,001
Wie kann ich das grafisch darstellen?
P=0,00001
P=0,0001
P=0,001
P=0,01
P=0,1
P=1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15 16 17 18 19 20 21 22
GWAS von insgesamt 5000 Patientinnen in der
MA27 Studie
Networking im Rahmen der Deutschen und
interantionalen Studien
Prognose GWAS
Finland, Sweden,
England, Germany,
Singapore
CALGB 40101
Pain Discovery Study,
UCLA, LA
GWAS der
Ma27 Studie
PreFace
Success A
Success B
Success C
planB
Geparquinto
NCCTG N9831
Herceptin +/-
Pharmacoeconomy
Endokrine Resistenz – wo müssen wir
hinschauen?
Primär kein Ansprechen
Gründe liegen im Tumor
Primäre Resistenz
Primäres,
sichtbares Ansprechen
Entwicklung einer
echten Resistenz
Sekundäre Resistenz
Genexpressionsprofile
aus gesundem Stroma
Genkopienvariationen
Genexpressionsprofile
aus dem Tumor
Epigentik Chip
SNP Chip aus Tumor
Proteomics aus Tumor
(z,B. PAI)
Fragen
Was sind die Mechanismen dieser
Resistenz
Wie können wir diese Resistenz
überkommen?
Fragen
Was sind die Mechanismen dieser
Resistenz
Könnte die Hochregulation von Growth factor Pathways
zu einer Hypersensitivität für Östrogen führen?
Hypothese
(nach Santen RJ)
E
+
ER
Growth factor
Pathway
Cell growth
Östrogen-Entzug
E
+
ER
Growth factor
Pathway
Cell growth
Zellmodell
MCF-7
LTED
Östrogenentzug
Hochregulierung von ER und HER2
Santen et al.
Normale
MaCa
Zelllinie
Zelllinie
Nach
E2Entzug
P
P
PI3K
P
P
P
Shc P GRB2
PI3,4P2
PTEN
src
RAS
PI3,4,5P3
RAF
AKT
MEK
MDM2
GSK3
CyclinD1
BAD
P53
ER +
FOXO
c-myc
mTOR
P70-S6K
MAPK
4EBP1
AF2
E
E
Promotor 2
5‘
E
TF
Elk1
AF1
ProPromotor 2 motor 2
Exon Exon Exon
Genes
Exon Exon
3‘ UTR
3‘
DNA
Fragen
Welche weiteren Proteine sind
involved?
Weitere Genregulation durch
Östrogendeprivation Santen et al. 2008, Martin et al. 2006
Zellkulturmodell TAM, Letrozol, Kontrolle
Brodie et al. 2007
The tumor is smart
Osborn CK et al. 2007
+Pertuzumab
+Pertuzumab + Trastuzumab
+Pertuzumab
+ Trastuzumab
+ Gefitinib
Frage
Wie können wir das Wissen
benutzen, um
Therapieeffektie zu
erklären?
Trastuzumab
TAnDEM
Studiendesign
HER2-positives,
hormonrezeptorpositives
metastasiertes MaCa
(n=208*)
R
Anastrozol 1 mg tägl. +
Trastuzumab 4 mg/kg Loading Dose
2 mg/kg qw
bis zum Progress
Anastrozol 1 mg täglich
bis zum Progress
• Crossover auf Trastuzumab wurde allen Patientinnen mit Progress unter
Anastrozol aktiv angeboten
* Eine
Patientin erhielt keine Studienmedikation und wurde von der Analyse
ausgeschlossen
Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3
TAnDEM
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Wahrscheinlichkeit
1,0
Ereignisse
Medianes PFS
95% CI
p-Wert
87
4,8 Monate
3,7- 7,0
0,0016
99
2,4 Monate
2,0- 4,6
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Monate
2,4 Monate
No. at risk
––
–
A+H
103
48
31
17
14
13
––
–
A
104
36
22
9
5
4
11
9
4
1
1
0
0
2
1
0
0
0
0
0
Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3
Frage
Wie können wir das Wissen
benutzen, um
Therapieeffektie zu
erklären?
mTOR
Präklinische Daten
Boulay et al. 2005
Neoadjuvante Studie
Baselga et al. 2009
Klinsches Ansprechen
Zusammenfassung
Die Pathways der Signaltransduktion sind
weitgehend bekann und diagnostisch erfassbar.
Präklinsche Modelle scheinen sich in die Praxis
übertragen zu lassen.
Diagnostische Tests können mit den Therapien
mitentwickelt werden.
Mitarbeit in Studien ist wichtiger denn je.
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