Welche Tumoren/Patientinnen sind wirklich endokrin resistent? Was bedeutet es für die Klinik? Peter A. Fasching UCLA David Geffen School of Medicine Dep. Hem/Onc Endokrine Resistenz – wo müssen wir hinschauen? Primär kein Ansprechen Primäres, sichtbares Ansprechen Gründe liegen im Host Gründe liegen im Tumor Primäre Resistenz Entwicklung einer echten Resistenz Sekundäre Resistenz Auftreten einer primären Resistenz Smith et al, JCO2008 Auftreten einer klinsiche messbaren response in der neoadjuvanten Situation Ca. 65% primäre Resistenz gegen eine antihormonelle Therapie Primäre Resistenzt in der metastatierten Situation Mouridsen et al. 2003 Auftreten einer klinsiche messbaren response in der metastasierten Situation Ca. 70%-80% primäre Resistenz gegen eine antihormonelle Therapie Auftreten einer sekundären Resisten – TTP Mouridsen et al. 2003 Fast alle Patientinnen entwickeln eine Sekundäre Resistenz Beeindruckende Persistenz der sekundären Resistenz Chia et al. 2008 Endokrine Resistenz – wo müssen wir hinschauen? Primär kein Ansprechen Primäres, sichtbares Ansprechen Gründe liegen im Host Gründe liegen im Tumor Primäre Resistenz Entwicklung einer echten Resistenz Sekundäre Resistenz Genexpressionsprofile aus gesundem Stroma SNP Chips für Pharmakogenetik Genkopienvariationen Genexpressionsprofile aus dem Tumor CYP2D6 Testung bei Tamoxifen Epigentik Chip Epigenetik Chip SNP Chip aus Tumor Proteomics aus Tumor (z,B. PAI) Endokrine Resistenz – wo müssen wir hinschauen? SNP Chips für Pharmakogenetik Primär kein Ansprechen CYP2D6 Testung bei Tamoxifen Gründe liegen im Host Primäre Resistenz Epigenetik Chip CYP2D6 - Genotyp als Prädiktor für eine Tamoxifen-Wirksamkeit (Schroth et al. JCO 2007, Goetz et al, JCO 2007) Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13) Schroth et al., JAMA. 2009;302(13) Evaluation in a large clincial cohort (n=1325) Stuttgart, Erlangen, Mainz, Rochester, Los Angeles, ITPC Adapted from Schroth et al., JAMA. 2009;302(13) Lets move forward !!! S S Ig-Superfamily Receptors Chemokine-R Hematopoetin Death-R TNFR Growth Receptors IFN-R S S E S S TRAF P P IGF-1R ER P P src G-Protein P P Shc GRB2 Caspasen PTEN P P P P src PI3K PI3,4P2 RAS PI3,4,5P3 NF-κB Pathway AKT Apoptose MDM2 P53 ER + IGF-1 IGF-2 Factor Receptors FOXO BAD CyclinD1 RAF GSK3 c-myc mTOR P70-S6K MEK 4EBP1 MAPK AF2 E E Promotor 2 5‘ E TF Elk1 AF1 ProPromotor 2 motor 2 Exon Exon Exon Genes Exon Exon 3‘ UTR 3‘ DNA Wie viele Genetische Varianten gibt es eigentlich Ca. 3,3 Milliarden Basenpaare mit ca. 24.000 Genen und ca. 16.000 splice Varianten Wie viele SNPs gibt es Basenpaaren? Unterschiede zwischen eigentlich in den den Menschen in einem Basenpaar 3,3 Mrd Personen SNPs Polymorph 4+5 ??? ??? 240 10.000.000 3.100.000 1000 >12.000.000 >3.500.000 Ausflug in das Genom Wie kann ich das wissen Nutzen? Eine kleine Geschichte aus der Druckindustrie Wie kann ich 1 Mio Testergebnisse darstellen? SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 50% Rückfall nein 90% 50% P=0,0000001 SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 10% Rückfall nein 90% 90% P=0,9 SNP auf Chormosom 1 Genotyp 1 Genotyp2 Rückfall Ja 10% 20% Rückfall nein 90% 80% P=0,001 Wie kann ich das grafisch darstellen? P=0,00001 P=0,0001 P=0,001 P=0,01 P=0,1 P=1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 GWAS von insgesamt 5000 Patientinnen in der MA27 Studie Networking im Rahmen der Deutschen und interantionalen Studien Prognose GWAS Finland, Sweden, England, Germany, Singapore CALGB 40101 Pain Discovery Study, UCLA, LA GWAS der Ma27 Studie PreFace Success A Success B Success C planB Geparquinto NCCTG N9831 Herceptin +/- Pharmacoeconomy Endokrine Resistenz – wo müssen wir hinschauen? Primär kein Ansprechen Gründe liegen im Tumor Primäre Resistenz Primäres, sichtbares Ansprechen Entwicklung einer echten Resistenz Sekundäre Resistenz Genexpressionsprofile aus gesundem Stroma Genkopienvariationen Genexpressionsprofile aus dem Tumor Epigentik Chip SNP Chip aus Tumor Proteomics aus Tumor (z,B. PAI) Fragen Was sind die Mechanismen dieser Resistenz Wie können wir diese Resistenz überkommen? Fragen Was sind die Mechanismen dieser Resistenz Könnte die Hochregulation von Growth factor Pathways zu einer Hypersensitivität für Östrogen führen? Hypothese (nach Santen RJ) E + ER Growth factor Pathway Cell growth Östrogen-Entzug E + ER Growth factor Pathway Cell growth Zellmodell MCF-7 LTED Östrogenentzug Hochregulierung von ER und HER2 Santen et al. Normale MaCa Zelllinie Zelllinie Nach E2Entzug P P PI3K P P P Shc P GRB2 PI3,4P2 PTEN src RAS PI3,4,5P3 RAF AKT MEK MDM2 GSK3 CyclinD1 BAD P53 ER + FOXO c-myc mTOR P70-S6K MAPK 4EBP1 AF2 E E Promotor 2 5‘ E TF Elk1 AF1 ProPromotor 2 motor 2 Exon Exon Exon Genes Exon Exon 3‘ UTR 3‘ DNA Fragen Welche weiteren Proteine sind involved? Weitere Genregulation durch Östrogendeprivation Santen et al. 2008, Martin et al. 2006 Zellkulturmodell TAM, Letrozol, Kontrolle Brodie et al. 2007 The tumor is smart Osborn CK et al. 2007 +Pertuzumab +Pertuzumab + Trastuzumab +Pertuzumab + Trastuzumab + Gefitinib Frage Wie können wir das Wissen benutzen, um Therapieeffektie zu erklären? Trastuzumab TAnDEM Studiendesign HER2-positives, hormonrezeptorpositives metastasiertes MaCa (n=208*) R Anastrozol 1 mg tägl. + Trastuzumab 4 mg/kg Loading Dose 2 mg/kg qw bis zum Progress Anastrozol 1 mg täglich bis zum Progress • Crossover auf Trastuzumab wurde allen Patientinnen mit Progress unter Anastrozol aktiv angeboten * Eine Patientin erhielt keine Studienmedikation und wurde von der Analyse ausgeschlossen Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3 TAnDEM Progressionsfreies Überleben (PFS) Wahrscheinlichkeit 1,0 Ereignisse Medianes PFS 95% CI p-Wert 87 4,8 Monate 3,7- 7,0 0,0016 99 2,4 Monate 2,0- 4,6 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Monate 2,4 Monate No. at risk –– – A+H 103 48 31 17 14 13 –– – A 104 36 22 9 5 4 11 9 4 1 1 0 0 2 1 0 0 0 0 0 Mackey JR et al.: SABCS 2006, oral presentation # 3 Frage Wie können wir das Wissen benutzen, um Therapieeffektie zu erklären? mTOR Präklinische Daten Boulay et al. 2005 Neoadjuvante Studie Baselga et al. 2009 Klinsches Ansprechen Zusammenfassung Die Pathways der Signaltransduktion sind weitgehend bekann und diagnostisch erfassbar. Präklinsche Modelle scheinen sich in die Praxis übertragen zu lassen. Diagnostische Tests können mit den Therapien mitentwickelt werden. Mitarbeit in Studien ist wichtiger denn je.