Lovenox EMEA-H-A-30-1429

Anhang I
Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken, Arten der Anwendung der
Arzneimittel,
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Österreich
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
Lovenox 20 mg
Spritzampullen
20 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Lovenox 40 mg
Spritzampullen
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Lovenox 60 mg
Spritzampullen
60 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml)
Lovenox 80 mg
Spritzampullen
80 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml)
Lovenox 100 mg
Spritzampullen
100 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (100 mg/ml)
Lovenox 120 mg
Spritzampullen
120 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (150 mg/ml)
Lovenox 150 mg
Spritzampullen
150 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (150 mg/ml)
Lovenox 100 mg/ml
Durchstichflasche
300 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Lovenox 100 mg/1 ml
Ampullen
100 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 100 mg /1,0 ml
Intravenöse Anwendung
Lovenox 100 mg/10 ml
Stechampullen
100 mg
Injektionslösung
Extrakorporale
Anwendung
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
Österreich
100 mg /10 ml
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Österreich
sanofi-aventis GmbH,
Leonard-Bernstein-Straße 10, A1220 Vienna, Austria
Lovenox 10 x 40 mg Pen
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Belgien
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
20 mg/0,2 ml
Injektionslösung
Clexane
40 mg/0,4 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
60 mg/0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
80 mg/0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
100 mg/1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
120 mg/0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
150 mg/1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane
300 mg/3 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Belgien
Belgien
Belgien
Belgien
Belgien
Belgien
Belgien
3
Inhalt
(Konzentration)
400,00 mg/3 ml
(äquivalent zu 10
Einzeldosen mit je 40
mg)
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Bulgarien
SANOFI BULGARIA EOOD
90 Tsarigradsko chaussee
Blvd. Office building Capital Fort,
section A, 10th floor
Sofia 1784, Bulgaria
Clexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,2 ml; 0,4 ml
Intravenöse Anwendung; (100 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Bulgarien
SANOFI BULGARIA EOOD
90 Tsarigradsko chaussee
Blvd. Office building Capital Fort,
section A, 10th floor
Sofia 1784, Bulgaria
Clexane
60 mg/0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Bulgarien
SANOFI BULGARIA EOOD
90 Tsarigradsko chaussee
Blvd. Office building Capital Fort,
section A, 10th floor
Sofia 1784, Bulgaria
Clexane
80 mg/0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Bulgarien
SANOFI BULGARIA EOOD
90 Tsarigradsko chaussee
Blvd. Office building Capital Fort,
section A, 10th floor
Sofia 1784, Bulgaria
Clexane
300 mg/3 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
Clexane Clexane 2000 IU
anti-Xa/0,2 ml otopina za
injekciju u napunjenoj
štrcaljki
Clexane 4000 IU antiXa/0,4 ml otopina za
injekciju u napunjenoj
štrcaljki
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
4
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
Kroatien
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Heinzelova 70, 10000 Zagreb,
Croatia
Zypern
Sanofi-aventis Cyprus Ltd.
14, Charalambou Mouskou
Strovolos, 2015
Nicosia
Cyprus
Sanofi-aventis Cyprus Ltd.
14, Charalambou Mouskou
Strovolos, 2015
Nicosia
Cyprus
Sanofi-aventis Cyprus Ltd.
14, Charalambou Mouskou
Strovolos, 2015
Nicosia
Cyprus
Clexane 6000 IU antiXa/0,6 ml otopina za
injekciju u napunjenoj
štrcaljki
Clexane 8000 IU antiXa/0,8 ml otopina za
injekciju u napunjenoj
štrcaljki
Clexane 10 000 IU antiXa/1,0 ml otopina za
injekciju u napunjenoj
štrcaljki
Clexane 30 000 IU antiXa/3,0 ml otopina za
injekciju u višedoznoj
bočici
Clexane
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Subkutane Anwendung; 0,4 ml;
Intravenöse Anwendung (100 mg/ml äquivalent
zu 10.000 anti-Xa
IU/ml)
Clexane
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Subkutane Anwendung; 0,6 ml
Intravenöse Anwendung (100 mg/ml äquivalent
zu 10.000 anti-Xa
IU/ml)
Zypern
Zypern
Darreichungsform
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
10.000 anti-Xa
IU/
1,0 ml
Injektionslösung
30.000 anti-Xa
IU/
3 ml
Injektionslösung
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
5
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakoporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10000
anti-Xa IU/ml)
1 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
3 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Zypern
Sanofi-aventis Cyprus Ltd.
14, Charalambou Mouskou
Strovolos, 2015
Nicosia
Cyprus
Sanofi-aventis Cyprus Ltd.
14, Charalambou Mouskou
Strovolos, 2015
Nicosia
Cyprus
sanofi-aventis, s.r.o.
Evropská 846/176a
160 00 Praha 6
Czech Republic
Clexane
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Subkutane Anwendung; 0,8 ml
Intravenöse Anwendung (100 mg/ml äquivalent
zu 10.000 anti-Xa
IU/ml)
Clexane
150 mg/1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml
Intravenöse Anwendung (150 mg/ml)
Clexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Tschechische
Republik
sanofi-aventis, s.r.o.
Evropská 846/176a
160 00 Praha 6
Czech Republic
Clexane Forte
150 mg/ml
Injektionslösung
Dänemark
sanofi-aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
2970 Hørsholm
Denmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
2970 Hørsholm
Denmark
Klexane
100 mg/ml
Injektionslöung
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Zypern
Tschechische
Republik
Dänemark
6
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
0,2 ml; 0,4 ml; 0,6 ml;
0,8 ml; 1,0 ml (100
mg/ml äquivalent zu
10.000 anti-Xa IU/ml)
Subkutane Anwendung; 0,8 ml; 1,0 ml
Extrakorporale
(150 mg/ml äquivalent
Anwendung
zu 15.000 anti-Xa
IU/ml)
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
0,2 ml; 0,4 ml;
0,6 ml; 0,8 ml;
1,0 ml
(100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Estland
sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2
11317 Tallinn,
Estonia
Finnland
Finnland
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Clexane
10.000 anti-Xa
IU/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Sanofi Oy
Huopalahdentie 24
00350 Helsinki
Finland
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Sanofi Oy
Huopalahdentie 24
00350 Helsinki
Finland
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Klexane Cum Conservans
100 mg/ml
Injektionslösung
LOVENOX 2000 UI antiXa/0,2 ml, solution
injectable en seringue
préremplie
LOVENOX 4000 UI antiXa/0,4 ml, solution
injectable en seringue
préremplie
LOVENOX 6000 UI antiXa/0,6 ml, solution
injectable en seringue
préremplie
LOVENOX 8000 UI antiXa/0,8 ml, solution
injectable en seringue
préremplie
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
7
Inhalt
(Konzentration)
0,2 ml; 0,4 ml;
0,6 ml; 0,8 ml;
1,0 ml
(100 mg/ml äquivalent
zu 10.000 anti-Xa
IU/ml)
Subkutane Anwendung 0,2 ml; 0,4 ml;
0,6 ml; 0,8 ml;
1,0 ml
(100 mg/ml)
Subkutane Anwendung; 3 ml; 10 ml
Intravenöse Anwendung (100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Frankreich
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
Sanofi-aventis France
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
FRANCE
10.000 anti-Xa
IU/1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
30.000 anti-Xa
IU/3 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Frankreich
LOVENOX 10 000 UI
anti-Xa/1 ml, solution
injectable en seringue
préremplie
LOVENOX 30 000 UI
Anti-Xa/3 ml, solution
injectable en flacon
multidose
ENOXAPARINE SANOFI
2000 UI anti-Xa/0,2 ml,
solution injectable en
seringue préremplie
ENOXAPARINE SANOFI
4000 UI anti-Xa/0,4 ml,
solution injectable en
seringue préremplie
ENOXAPARINE SANOFI
6000 UI anti-Xa/0,6 ml,
solution injectable en
seringue préremplie
ENOXAPARINE SANOFI
8000 UI anti-Xa/0,8 ml,
solution injectable en
seringue préremplie
ENOXAPARINE
SODIQUE SANOFI 10
000 UI anti-Xa/1 ml,
solution injectable en
seringue préremplie
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Inhalt
(Konzentration)
3 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
10.000 anti-Xa
IU/1 ml
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
8
Injektionslösung
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Clexane 20 mg
20 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Clexane 20 mg Klinik
20 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Clexane 20 mg Praxis
20 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Enoxaparin Sanofi 20 mg
20 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Clexane 40 mg
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Clexane 40 mg Praxis
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
9
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Clexane 40 mg Klinik
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Enoxaparin Sanofi 40 mg
40 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Enoxaparin Sanofi 60 mg
60 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml)
Clexane 60 mg
Fertigspritzen
60 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml)
Enoxaparin Sanofi 80 mg
80 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml)
Clexane 80 mg
Fertigspritzen
80 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml)
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
10
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Deutschland
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Enoxaparin Sanofi 100 mg 100 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (100 mg/ml)
Clexane 100 mg
Fertigspritzen
100 mg
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (100 mg/ml)
Enoxaparin Sanofi
multidose 100 mg/ml
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml; 5 ml; 10 ml (100
Intravenöse Anwendung; mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Clexane multidose 100
mg/ml
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml; 5 ml; 10 ml (100
Intravenöse Anwendung; mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Clexane multidose 100
mg/ml Praxis
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml; 5 ml; 10 ml (100
Intravenöse Anwendung; mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Qualiop multidose 100
mg/ml
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml; 5 ml; 10 ml (100
Extrakorporale
mg/ml)
Anwendung
11
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
Gebäude K703
65926 Frankfurt am Main
Germany
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
sanofi-aventis AEBE
348, Syngrou Av. - Building A, 176
74 Kallithea – Athens
Greece
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
Griechenland
Griechenland
Griechenland
Griechenland
Griechenland
Griechenland
Ungarn
Stärke
Qualiop Klinik 100 mg/ml 100 mg/ml
Darreichungsform
Art der Anwendung
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml; 5 ml; 10 ml (100
Extrakorporale
mg/ml)
Anwendung
Clexane
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Clexane
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Clexane
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Clexane
12.000 anti-Xa
IU/
0,8 ml
Clexane
15000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
1,0 ml
Clexane
20 mg (2000 NE
/0,2 ml)
12
Injektionslösung
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
1 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
0,2 ml (100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Ungarn
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045. BUDAPEST TÓ U. 1-5
Hungary
Sanofi-aventis Norge AS
P.O.Box 133
1325 Lysaker
Norway
Clexane
40 mg (4000 NE
/0,4 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Clexane
60 mg (6000 NE
/0,6 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml)
Clexane
80 mg (8000 NE
/0,8 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml)
Clexane
Injektionslösung
100 mg
(10.000 NE/1 ml)
Subkutane Anwendung
1 ml (100 mg/ml)
Clexane
300 mg
Injektionslösung
(30.000 NE/3 ml)
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane Forte
120 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (150 mg/ml)
Clexane Forte
150 mg/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1,0 ml (150 mg/ml)
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Sanofi-aventis Norge AS
P.O.Box 133
1325 Lysaker
Norway
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Ungarn
Ungarn
Ungarn
Ungarn
Ungarn
Ungarn
Island
Island
13
0,2 ml; 0,4 ml;
0,6 ml; 0,8 ml;
1,0 ml
(100 mg/ml)
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Irland
Sanofi-aventis Ireland Ltd T/A
SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
Irland
Sanofi-aventis Ireland Ltd T/A
SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Italien
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Clexane Syringes
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,2 ml; 0,4 ml; 0,6 ml;
Intravenöse Anwendung 0,8 ml; 1 ml (100
mg/ml)
Clexane Forte Syringe
150 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml; 1 ml
Intravenöse Anwendung (150 mg/ml)
Clexane
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Italien
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Italien
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Clexane T
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Italien
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Clexane T
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Italien
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Clexane T
10.000 anti-Xa
IU/1,0 ml
Injektionslösung
Italien
Sanofi S.p.A.
Viale L. Bodio 37/b
20158 Milan, Italy
Clexane T
30.000 anti-Xa
IU/3,0 ml
Injektionslösung
14
Inhalt
(Konzentration)
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
Subkutane Anwendung 0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Subkutane Anwendung 0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Subkutane Anwendung 1 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Intravenöse Anwendung 3 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Lettland
sanofi – aventis Latvia SIA
33 - 8 Kr. Valdemāra Street
Rīga, LV - 1010
Latvia
sanofi – aventis Latvia SIA
33 - 8 Kr. Valdemāra Street
Rīga, LV - 1010
Latvia
sanofi – aventis Latvia SIA
33 - 8 Kr. Valdemāra Street
Rīga, LV - 1010
Latvia
sanofi – aventis Latvia SIA
33 - 8 Kr. Valdemāra Street
Rīga, LV - 1010
Latvia
UAB “SANOFI-AVENTIS
LIETUVA”
A.Juozapaviciaus 6/2,
LT-09310 Vilnius, Lithuania
UAB “SANOFI-AVENTIS
LIETUVA”
A.Juozapaviciaus 6/2,
LT-09310 Vilnius, Lithuania
UAB “SANOFI-AVENTIS
LIETUVA”
A.Juozapaviciaus 6/2,
LT-09310 Vilnius, Lithuania
UAB “SANOFI-AVENTIS
LIETUVA”
A.Juozapaviciaus 6/2,
LT-09310 Vilnius, Lithuania
Clexane 2000 anti-Xa
SV/0,2 ml šķīdums
injekcijām pilnšļircē
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Clexane 4000 anti-Xa
SV/0,4 ml šķīdums
injekcijām pilnšļircē
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Clexane 6000 anti-Xa
SV/0,6 ml šķīdums
injekcijām pilnšļircē
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Clexane 8000 anti-Xa
SV/0,8 ml šķīdums
injekcijai pilnšļircē
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Clexane 2 000 anti-Xa
TV/0,2 ml injekcinis
tirpalas užpildytame
švirkšte
Clexane 4 000 anti-Xa
TV/0,4 ml injekcinis
tirpalas užpildytame
švirkšte
Clexane 6 000 anti-Xa
TV/0,6 ml injekcinis
tirpalas užpildytame
švirkšte
Clexane 8 000 anti-Xa
TV/0,8 ml injekcinis
tirpalas užpildytame
švirkšte
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Lettland
Lettland
Lettland
Litauen
Litauen
Litauen
Litauen
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
anti-Xa IU/ml)
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
15
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Litauen
UAB “SANOFI-AVENTIS
LIETUVA”
A.Juozapaviciaus 6/2,
LT-09310 Vilnius, Lithuania
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane 10 000 anti-Xa
TV/1,0 ml injekcinis
tirpalas užpildytame
švirkšte
Clexane
10.000 anti-Xa
IU/1,0 ml
Injektionslösung
1 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
20 mg/
0,2 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
40 mg/
0,4 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
60 mg/
0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
80 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
100 mg/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
120 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Luxemburg
Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem, Belgium
Clexane
150 mg/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Clexane
2000 anti-Xa IU
/0,2 ml (20 mg/
0,2 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Luxemburg
16
0,2 ml (100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Clexane
4000 anti-Xa IU
/0,4 ml (40 mg/
0,4 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
6000 anti-Xa IU
/0,6 ml (60 mg/
0,6 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
8000 anti-Xa IU
/0,8 ml (80 mg/
0,8 ml)
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
Injektionslösung
10.000 anti-Xa
IU/
1,0 ml (100 mg/1
ml)
Injektionslösung
120 mg/
0,8 ml
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Malta
Malta
Malta
Malta
Malta
Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Sanofi Malta Ltd
3rd Floor, Avantech Building,
St.Julian’s Road, San Gwann SGN
2805, Malta
Clexane Forte Syringes
Clexane Forte Syringes
150 mg/
1,0 ml
Clexane Multidose vial
Injektionslösung
30.000 anti-Xa
IU/
3,0 ml (300 mg/3
ml)
17
Injektionslösung
Inhalt
(Konzentration)
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Niederlande
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E
2803 PE Gouda
The Netherlands
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E
2803 PE Gouda
The Netherlands
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E
2803 PE Gouda
The Netherlands
Sanofi-aventis Norge AS
P.O.Box 133
1325 Lysaker
Norway
Sanofi-aventis Norge AS
P.O.Box 133
1325 Lysaker
Norway
Sanofi-aventis Norge AS
P.O.Box 133
1325 Lysaker
Norway
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Clexane 100 mg/ml
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml; 0,4 ml; 0,6 ml;
0,8 ml; 1,0 ml (100
mg/ml)
Clexane 300 mg/3 ml
300 mg/ 3ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Clexane 150 mg/ml
150 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml; 1,0 ml (150
mg/ml)
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
0,2 ml; 0,4 ml; 0,6 ml;
0,8 ml; 1,0 ml (100
mg/ml)
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Klexane
150 mg/ml
Injektionslösung
Clexane
20 mg /
0,2 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Clexane
40 mg /
0,4 ml
Injektionslösung
Niederlande
Niederlande
Norwegen
Norwegen
Norwegen
Polen
Polen
18
3 ml (100 mg/ml)
0,8 ml; 1,0 ml
(150 mg/ml)
0,2 ml (100 mg/ml)
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Polen
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Sanofi-Aventis France
82, Avenue Raspail
94250 Gentilly
France
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford, Surrey GU1 4YS
United Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford, Surrey GU1 4YS
United Kingdom
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Clexane
60 mg /
0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Clexane
80 mg /
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml)
Extrakorporale
Awendung
Clexane
100 mg/
1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml
Extrakorporale
(100 mg/ml)
Anwendung
Clexane
300 mg/
3 ml
Injektionslösung
Clexane forte
120 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Clexane forte
150 mg/
1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Lovenox
100 mg/
1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Lovenox
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung
Polen
Polen
Polen
Polen
Polen
Portugal
Portugal
19
Inhalt
(Konzentration)
1 ml (100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lovenox
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
150 mg/
1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (150 mg/ml)
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos,
Lda. Empreendimento Lagoas Park,
Edifício 7 – 3º Piso 2740-244 Porto
Salvo Portugal
Sanofi Romania SRL, Strada Gara
Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele
8-9, Sector 2, Bucureşti, Romania
Lovenox
80 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml)
Lovenox
60 mg/
0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml)
Lovenox
40 mg/
0,4 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml)
Lovenox
20 mg/
0,2 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml)
Lovenox
120 mg/ 0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (150 mg/ml)
Clexane
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
Rumänien
20
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung; äquivalent zu 10.000
Extrakorporale
anti-Xa IU/ml)
Anwendung
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Rumänien
Sanofi Romania SRL, Strada Gara
Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele
8-9, Sector 2, Bucureşti, Romania
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Rumänien
Sanofi Romania SRL, Strada Gara
Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele
8-9, Sector 2, Bucureşti, Romania
Clexane
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Rumänien
Sanofi Romania SRL, Strada Gara
Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele
8-9, Sector 2, Bucureşti, Romania
Clexane
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Slovakei
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
Clexane
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Clexane
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Clexane
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Clexane
10.000 anti-Xa
IU/1 ml
Slovakei
Slovakei
Slovakei
Slovakei
21
Darreichungsform
Injektionslösung
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
1 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Inhalt
(Konzentration)
Slovakei
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Einsteinova 24,
85101 Bratislava
Slovak Republic
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
Clexane
30.000 anti-Xa
IU/3 ml
Injektionslösung
3 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane forte
12.000 anti-Xa
IU/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung
Clexane forte
15.000 anti-Xa
IU/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
2000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,2 ml
Subkutane Anwendung
0,2 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
4000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,4 ml
Subkutane Anwendung
0,4 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
6000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,6 ml
Subkutane Anwendung
0,6 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
8000 anti-Xa IU/ Injektionslösung
0,8 ml
Subkutane Anwendung
0,8 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
10.000 anti-Xa
IU/1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (100 mg/ml
äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Slovakei
Slovakei
Slovenien
Slovenien
Slovenien
Slovenien
Slovenien
22
0,8 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Slovenien
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis d.o.o.
Letališka 29 A
1000 Ljubljana
Slovenia
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
Clexane
10.000 anti-Xa
IU/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung äquivalent zu 10.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
12.000 anti-Xa
IU/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
0,8 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane
15.000 anti-Xa
IU/1 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
1 ml (150 mg/ml
äquivalent zu 15.000
anti-Xa IU/ml)
Clexane 20 mg (2.000 UI) 20 mg (2000 IU)
solución inyectable en
jeringa precargada
Injektionslösung
0,2 ml (100 mg/ml)
Clexane 40 mg (4.000 UI) 40 mg (4000 IU)
solución inyectable en
jeringa precargada
Injektionslösung
Clexane 60 mg (6.000 UI) 60 mg (6000 IU)
solución inyectable en
jeringa precargada
Injektionslösung
Clexane 80 mg (8.000 UI) 80 mg (8000 IU)
solución inyectable en
jeringa precargada
Injektionslösung
Clexane 100 mg (10.000
100 mg
UI) solución inyectable en (10 000 IU)
jeringa precargada
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Slovenien
Slovenien
Spanien
Spanien
Spanien
Spanien
Spanien
23
Inhalt
(Konzentration)
0,4 ml (100 mg/ml)
0,6 ml (100 mg/ml)
0,8 ml (100 mg/ml)
1 ml (100 mg/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Spanien
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
sanofi-aventis, S.A.
C/ Josep Pla, 2
08019 Barcelona
Spain
Sanofi AB
Box 30052
104 25 Stockholm
Sweden
Sanofi AB
Box 30052
104 25 Stockholm
Sweden
Sanofi AB
Box 30052
104 25 Stockholm
Sweden
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Spanien
Schweden
Schweden
Schweden
Vereinigtes
Königreich
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Clexane 120 mg (12.000
120 mg (12.000
UI) solución inyectable en IU)
jeringa precargada
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Clexane 150 mg (15.000
150 mg (15.000
UI) solución inyectable en IU)
jeringa precargada
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Klexane
100 mg/ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung;
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Klexane (med
konserveringsmedel)
100 mg/ml
Injektionslösung
Klexane
150 mg/ml
Injektionslösung
Clexane Syringes
20 mg/
0,2 ml
Injektionslösung
24
Inhalt
(Konzentration)
0,2 ml; 0,4 ml;
0,6 ml; 0,8 ml;
1,0 ml
(100 mg/ml)
Subkutane Anwendung; 3 ml; 10 ml
Intravenöse Anwendung; (100 mg/ml)
Extrakorporale
Anwendung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml; 0,8 ml;
Intravenöse Anwendung; 1,0 ml
Extrakorporale
(150 mg/ml)
Anwendung
Subkutane Anwendung; 0,2 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
IU anti-Xa IU/ml)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Vereinigtes
Königreich
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Clexane Syringes
40 mg /
0,4 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,4 ml (100 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 10.000
Anwendung
IU anti-Xa IU/ml)
Clexane Syringes
60 mg/
0,6 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,6 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung; äquivalent zu 10.000
Extrakorporale
IU anti-Xa IU/ml)
Anwendung
Clexane Syringes
80 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung; äquivalent zu 10.000
Extrakorporale
IU anti-Xa IU/ml)
Anwendung
Clexane Syringes
100 mg/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (100 mg/ml
Intravenöse Anwendung; äquivalent zu 10.000
Extrakorporale
IU anti-Xa IU/ml)
Anwendung
Clexane Forte Syringes
120 mg/
0,8 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 0,8 ml (150 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 15.000
Anwendung
IU anti-Xa IU/ml)
Vereinigtes
Königreich
Vereinigtes
Königreich
Vereinigtes
Königreich
Vereinigtes
Königreich
25
Inhalt
(Konzentration)
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung für das Phantasiebezeichnung
Inverkehrbringen
Name
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Vereinigtes
Königreich
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
United-Kingdom
Clexane Forte Syringes
150 mg/
1,0 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 1 ml (150 mg/ml
Extrakorporale
äquivalent zu 15.000
Anwendung
IU anti-Xa IU/ml)
Clexane Multidose vial
300 mg/
3 ml
Injektionslösung
Subkutane Anwendung; 3 ml (100 mg/ml)
Intravenöse Anwendung;
Extrakorporale
Anwendung
Vereinigtes
Königreich
26
Inhalt
(Konzentration)
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
27
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Enoxaparin-Natrium ist ein niedermolekulares Heparin, das unter den Handelsnamen Lovenox und
zugehörigen Bezeichnungen vertrieben wird. Dieser Gerinnungshemmer wird zur Behandlung und
Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt. Er wird als Injektion unter die Haut
oder intravenös verabreicht. Lovenox und zugehörige Bezeichnungen sind in allen EUMitgliedstaaten (MS) sowie in Island und in Norwegen zugelassen.
Die grundlegenden pharmakologischen Eigenschaften von Enoxaparin umfassen eine Anti-FaktorXa- und Anti-Faktor-IIa-(Antithrombin)-Aktivität und sind von seiner Bindungsaffinität zu
Antithrombin abhängig. Lovenox (und zugehörige Bezeichnungen) Lösung zur Injektion ist derzeit
in mehr als 140 Ländern weltweit, einschließlich aller EU-Mitgliedstaaten sowie Norwegen und
Island, zugelassen. Die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde am 3. April 1987 in
Frankreich erteilt.
Das Produkt ist derzeit in der EU unter der Konzentration 100 mg/ml (entspricht 10 000 IU AntiXa/ml) in Fertigspritzen, Multidosis-Fläschchen und Ampullen registriert sowie unter der
Konzentration 150 mg/ml (entspricht 15 000 IU Anti-Xa/ml) in Fertigspritzen. Fläschchen mit
100 mg/10 ml und ein Pen mit 10 x 40 mg (entspricht 10 x 4 000 IU Anti-Xa) sind ebenfalls
zugelassen.
Aufgrund der voneinander abweichenden nationalen Entscheidungen der Mitgliedstaaten bezüglich
der Zulassung der oben genannten Arzneimittel (und ihrer zugehörigen Bezeichnungen) setzte
Frankreich den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP)/die Europäische Arzneimittel-Agentur von
einem Befassungsverfahren gemäß Artikel 30 der Richtlinie 2001/83/EG in Kenntnis, um
Abweichungen zwischen den national genehmigten Produktinformationen (PI) zu beseitigen und so
die voneinander abweichenden Produktinformationen in der gesamten EU zu harmonisieren.
Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung des CHMP
Die Produktinformationen waren, entsprechend den Indikationen für die die einzelnen Produkte
zugelassenen sind, wie folgt aufgegliedert:
•
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage zu Fläschchen,
Ampullen und Fertigspritzen umfassen alle zugelassenen Indikationen,
•
Die Darreichung als 10 000 IU (100 mg)/10 ml Lösung zur Injektion wird nur bei der
extrakorporalen Dialyse angewandt und somit wird nur diese Indikation von Abschnitt 4.1
umfasst,
•
Die Darreichung als Pen (10 x 4 000 IU (10x 40 mg)) enthält alle zugelassenen Indikationen
außer die Anwendung bei der extrakorporalen Dialyse.
Abschnitt 1 – Bezeichnung des Arzneimittels und Abschnitt 2 – Qualitative und
quantitative Zusammensetzung
Die Stärke des Produkts wird in den verschiedenen Mitgliedstaaten unterschiedlich ausgedrückt,
nämlich entweder in mg oder in IU der Aktivität des Anti-Faktors Xa.
Einerseits steht eine Angabe und Dosierung in mg in Einklang mit der Zulassung in der Mehrheit
der EU-Mitgliedstaaten und erlaubt sowohl die Identifizierung von als auch die Unterscheidbarkeit
zwischen unterschiedlichen Darreichungen und begünstigt zugleich eine einfache Verschreibung,
28
Dosierung, Ausgabe und Verabreichung. Andererseits werden andere niedermolekulare Heparine in
den meisten europäischen Mitgliedstaaten vorwiegend in IU der Aktivität des Anti-Faktors Xa
ausgedrückt und nicht in mg, was dem Europäischen Arzneibuch (Version 8.1, 2014) entspricht,
worin die Stärke von Heparinen, einschließlich niedermolekularer Heparine, in IU der Aktivität des
Anti-Faktors Xa ausgedrückt werden. Da eine Harmonisierung der Angabe der Stärke zugunsten
einer der Optionen zu einer Änderung der bewährten Praktiken in mehreren Ländern geführt hätte
und da dies das Risiko von Medikationsfehlern erhöhen könnte, die zu einem höheren Risiko einer
Thrombose oder einer schweren Blutung führen könnten, wurde der Wortlaut so angepasst, dass
die Stärke auf dem Umkarton und dem Behältnis (Spritzen) und in den Abschnitten 1, 2, und 4.2 in
beiden Einheiten ausgedrückt wird (in IU Anti-Xa/ml und in der Entsprechung in mg/ml).
Abschnitt 4.1 – Anwendungsgebiete
Der Abschnitt wurde harmonisiert, um die Unterschiede in der exakten Formulierung der
Indikationen zur Prophylaxe und zur Behandlung zu klären. Darüber hinaus waren die Indikationen
je nach Stärke des Produkts nicht identisch, was als Teil des Befassungsverfahrens geklärt wurde.
Prophylaxe einer venösen Thromboembolie bei chirurgischen Patienten
Der CHMP war der Ansicht, dass es für die Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) bei
chirurgischen Patienten relevant sei, die Indikation gemäß dem Thromboserisikoniveau des
Patienten anzugeben, was den Leitlinien des American College of Clinical Pharmacy (ACCP)
entspricht. Die harmonisierte Indikation nennt daher die Prophylaxe einer venösen
thromboembolischen Krankheit bei chirurgischen Patienten mit mäßigem und hohem Risiko,
insbesondere jene, die sich einer orthopädischen oder allgemeinen Operation, einschließlich
Krebsoperationen, unterziehen.
Prophylaxe einer VTE bei medizinischen Patienten
Die für die Indikation „Prophylaxe einer venösen Thromboembolie bei medizinischen Patienten“
verwendete Terminologie unterschied sich in den Mitgliedstaaten. Der CHMP verwies für diese
Indikation auch auf die bestehenden ACCP-Leitlinien und bevorzugte darüber hinaus eine
Formulierung, die stärker in Einklang mit den derzeitigen Empfehlungen der Literatur zur
Thromboprophylaxe bei akut erkrankten Patienten ist. Der Wortlaut für die Indikation in dieser
Population beinhaltet deshalb nun Krankheit bei medizinischen Patienten mit akuter Erkrankung (z.
B. akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen)
und Mobilitätseinschränkung bei erhöhtem Risiko einer venösen Thromboembolie.
Behandlung einer tiefen venösen Thromboembolie
Der genaue Wortlaut zur Behandlung einer tiefen venösen Thromboembolie unterschied sich
zwischen den Mitgliedstaaten, und der CHMP erwog eine Harmonisierung der Indikation, um die
Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) und einer Lungenembolie (LE) miteinzubeziehen,
ausschließlich einer LE, die wahrscheinlich eine Thrombolysetherapie oder Operation erfordert. Die
harmonisierte Indikation basiert auf den Behandlungsleitlinien (Europäische Gesellschaft für
Kardiologie (ESC) und ACCP) sowie auf klinischen Studien und Literaturdaten, die der Inhaber der
Genehmigung vorlegte.
Behandlung einer instabilen Angina (IAP) und eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung
(NSTEMI)
Die Behandlung einer IAP und eines NSTEMI war vor Finalisierung dieses Befassungsverfahrens
nicht in allen Mitgliedstaaten zugelassen.
29
Angesichts dieser Indikation nimmt der CHMP ein Konsensdokument des gemeinsamen Komitees
von ESC/American College of Cardiology zur Neubestimmung eines Myokardinfarkts (MI) zur
Kenntnis, was zu einer Überarbeitung der Definition von akuten Koronarsyndromen (ACS) als IAP
und NSTEMI führte. Der CHMP kam überein, diese Definition bei der Etikettierung von Enoxaparin
zu verwenden, und die Indikation wurde dahingehend harmonisiert, dass die Behandlung einer
instabilen Angina und eines NSTEMI bei gleichzeitiger Verabreichung von oraler Acetylsalicylsäure
miteinbezogen werden.
Behandlung eines akuten ST-Strecken-Hebungsinfarkts (STEMI)
Der CHMP wies darauf hin, dass die zulassungsrelevante Studie (ExTRACT-TIMI 25) zur Behandlung
eines akuten ST-Strecken-Hebungsinfarkts an STEMI-Patienten, die folgende Kriterien erfüllten,
durchgeführt wurde:
- medizinisch geleitete Patienten (die keinem primär invasiven Verfahren, wie z. B. perkutaner
Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypass-Operation (CABG), unterzogen werden);
Patienten, an denen aufgrund einer fehlgeschlagenen Fibrinolyse jederzeit, oder im Falle von
rezidivierender/m Myokardischämie/-infarkt dringend, eine PCI durchgeführt werden konnte, die
aber in anderen Fällen für mindestens 48 Stunden aufgeschoben werden musste.
Der CHMP übernahm eine Formulierung, die mit den klinischen Daten und den
Behandlungsleitlinien (Grad IIbB der ESC-Leitlinien 2012, American Heart Association (AHA)
Leitlinie 2011) übereinstimmen.
Prävention eines extrakorporalen Thrombus während der Hämodialyse
Was die Prävention eines extrakorporalen Thrombus während der Hämodialyse betrifft, so hatten
alle Mitgliedstaaten diese Indikation in der Produktinformation, mit Ausnahme der Niederlande, die
die Daten zum vorgeschlagenen Dosierungsschema zum Zeitpunkt der ursprünglichen
Genehmigung für das Inverkehrbringen als nicht zureichend erachteten. Es bestehen jedoch keine
weiteren wichtigen Unterschiede hinsichtlich der Hämodialyse-Indikation in der nationalen, in den
EU-Mitgliedstaaten zugelassenen Fachinformation. Der CHMP war der Ansicht, dass die Indikation
im Einklang mit dem in den Ländern gebräuchlichsten akzeptierten Wortlaut zu belassen sei.
Abschnitt 4.2 – Dosierung und Art der Anwendung
Im Allgemeinen wurden die Unterabschnitte zur Dosierung und Art der Anwendung an die
harmonisierten Indikationen für Enoxaparin angepasst.
Prophylaxe einer venösen thrombembolischen Erkrankung
Der CHMP war der Ansicht, dass die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für diese
Indikation bei chirurgischen Patienten mit einem mäßigen und hohen Risiko widerspiegeln sollte,
dass das individuelle thromboembolische Risiko für Patienten mittels eines validierten
Risikostratifizierungsmodells abgeschätzt werden kann. Die Dosierung bei der Prophylaxe einer
venösen thromboembolischen Erkrankung bei medizinischen Patienten wurde harmonisiert, um den
Leitlinien des ACCP zu entsprechen.
Behandlung einer TVT und einer Lungenembolie (LE)
Ausgehend von den vorgelegten Daten und den verfügbaren Behandlungsleitlinien kam der CHMP
zur Ansicht, dass der harmonisierte Wortlaut zur Behandlung einer TVT und einer LE eine einmal
tägliche Injektion von 150 IU/kg (1,5 mg/kg) oder eine zweimal tägliche Injektion von 100 IU/kg
(1 mg/kg) bei Patienten mit TVT und LE umfassen sollte. Der CHMP war ebenfalls der Ansicht, dass
30
das Dosierungsschema vom Arzt auf Grundlage einer individuellen Einschätzung, einschließlich
einer Bewertung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos, gewählt werden sollte.
Prävention einer Thrombusbildung während der Hämodialyse
Hinsichtlich der Dosierung für diese Indikation gaben die meisten Länder für Enoxaparin eine Dosis
von 1 mg/kg an und einige Länder gaben eine geringere Dosis für diese Indikation an. Die in
klinischen Studien untersuchten Dosierungen variieren zwischen 0,5 mg/kg und 1,25 mg/kg. Die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde an die in den meisten Ländern
akzeptierte empfohlene Dosis von 1 mg/kg angepasst, was in Einklang mit den klinischen Daten
und Behandlungsleitlinien steht.
Indikationen Instabile Angina und NSTEMI
Bei diesen Indikationen gibt es hinsichtlich des Dosierungsschemas von Enoxaparin (1 mg/kg alle
12 Stunden mittels subkutaner Injektion) keine Unterschiede zwischen den Ländern. Der CHMP war
jedoch der Ansicht, dass Acetylsalicylsäure (ASS) mit einer Dosis zwischen 75 mg und 325 mg in
der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels empfohlen werden sollte, damit diese mit
den klinischen Daten und der klinischen Praxis in Einklang steht.
Behandlung eines akuten STEMI
Bei dieser Indikation bestanden weiterhin einige Unstimmigkeiten hinsichtlich des Zeitpunkts einer
Enoxaparin-Verabreichung, die im Rahmen des Verfahrens angeglichen wurden. Der CHMP war der
Ansicht, dass in den derzeitigen ESC-Leitlinien ASS bei allen Patienten ohne Gegenanzeigen
empfohlen wird, und zwar mit einer anfänglichen oralen Dosis von 150-300 mg (bei Aspirinunbehandelten Patienten) und einer langfristigen Erhaltungsdosis von 75-100 mg/Tag, unabhängig
von der Behandlungsstrategie. Bei STEMI sollte am ersten Tag die höhere Dosis, wie in der
ExTRACT-TIMI 25-Studie angewandt, erwähnt werden.
Andere Populationen
Aufgrund voneinander abweichender Informationen in den Mitgliedstaaten wurden auch in weiteren
Unterabschnitten, einschließlich bei Kindern und Jugendlichen, älteren Menschen, Leber- und
Nierenfunktionsstörungen, Aktualisierungen im Einklang mit den vereinbarten Indikationen und auf
Grundlage der verfügbaren Daten für diese Populationen vorgenommen. Es wurden weitere
Unterabschnitte hinzugefügt, um Informationen zum Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und
oralen Antikoagulantien sowie Empfehlungen zur Verabreichung bei einer Spinal/Epiduralanästhesie oder einer Lumbalpunktion bereitzustellen.
Abschnitt 4.3 – Gegenanzeigen
Dieser Abschnitt wurde harmonisiert, um auf einheitliche Weise folgende Gegenanzeigen
widerzuspiegeln, die nicht sämtlich in der EU miteinbezogen waren oder mit unterschiedlicher
Terminologie bezeichnet wurden:
• Überempfindlichkeit gegenüber Enoxaparin-Natrium, Heparin oder dessen Derivaten,
einschließlich anderer niedermolekularer Heparine (NMH) oder einem anderen der
sonstigen Bestandteile;
• Magen-Darm-Geschwür, Vorhandensein maligner Neoplasien bei hohem Blutungsrisiko,
kürzliche Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperation, bekannte oder vermutete
Ösophagusvarizen, arteriovenöse Missbildungen, Gefäßveränderungen oder schwere
intraspinale oder intrazerebrale Gefäßmissbildungen;
31
• Krankengeschichte einer immunvermittelten, Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)
innerhalb der letzten 100 Tage oder bei Anwesenheit von zirkulierenden Antikörpern (siehe
auch Abschnitt 4.4);
• spinale oder epidurale Anästhesie oder loko-regionale Anästhesie, falls Enoxaparin-Natrium
in den vorhergehenden 24 Stunden zur Behandlung eingesetzt wurde (mit Verweis auf
Abschnitt 4.4.);
• Verwendung von Multidosis-Ampullen, die Benzylalkohol enthalten, bei Neugeborenen oder
Frühgeborenen aufgrund des Risikos einer Atmungsbeeinträchtigung mit Todesfolge
(Gasping-Syndrom) in dieser Population.
Einige Mitgliedstaaten führten bei den Anwendungsgebieten eine Gegenanzeige für schwere
Niereninsuffizienz (Clearance < 30 ml/min) auf, welche aufgrund der verfügbaren Daten, die eine
Anwendung in dieser Population bekräftigen, im Rahmen des Befassungsverfahrens gestrichen
wurde. Eine vormals bestehende Gegenanzeige für die Anwendung bei Patienten mit terminalem
Nierenversagen (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) wurde aufgrund mangelnder Sicherheitsdaten
in dieser Population, die eine Gegenanzeige gerechtfertigt hätten, ebenfalls gestrichen; allerdings
wird die Anwendung in dieser Population nicht empfohlen, wie im Folgenden erläutert wird.
Abschnitt 4.4 - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In diesem Abschnitt wurden Änderungen vorgenommen, um das Risiko einer akuten infektiösen
Endokarditis zu ergänzen. In Bezug auf die Überwachung der Thrombozytenzahl wurde ein
einheitlicher Wortlaut angenommen, der derzeitige internationale Leitlinien berücksichtigt, um so
die unnötige Überwachung bei Patienten mit einem geringen Risiko für eine HIT zu vermeiden.
Weitere Änderungen wurden vorgenommen, um die bereits in anderen Teilen der
Produktinformation bestehenden Informationen zu ergänzen:
• Dosisreduzierung bei Patienten über 75 Jahren, die aufgrund eines ST-StreckenHebungsinfarkts (STEMI) mit Enoxaparin behandelt werden;
• erhöhtes Risiko einer Leberfunktionsstörung;
• sorgfältige biologische Überwachung durch die Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion;
• bei Patienten mit terminalem Nierenversagen wird eine Anwendung von Enoxaparin aufgrund
mangelnder Daten in dieser Population, abgesehen von der Prävention einer
Thrombusbildung bei Dialysepatienten, nicht empfohlen;
• bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min)
wird für therapeutische und prophylaktische Dosierungen eine Dosisanpassung empfohlen,
da die Exposition gegenüber Enoxaparin-Natrium deutlich erhöht ist;
• erhöhte mögliche Blutung;
• bei Patienten mit einer Krankengeschichte (> 100 Tage) einer Heparin-induzierten
Thrombozytopenie ohne zirkulierende Antikörper nur mit besonderer Vorsicht anwenden;
• während einer Behandlung mit Enoxaparin nicht zur Durchführung einer Spinal/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion verwenden;
• im Falle einer Hautnekrose und einer kutanen Vaskulitis die Behandlung abbrechen.
32
Schließlich wurde ein Wortlaut hinzugefügt, um die Rückverfolgbarkeit von biologischen
Arzneimitteln zu fördern. Weitere Abschnitte, wie z. B. Hyperkaliämie, wurden einbezogen, da diese
in den Mitgliedstaaten nicht einheitlich bezeichnet wurden.
Weitere Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Die Abschnitte 4.5 bis 6 wurden auf Grundlage relevanter verfügbarer Informationen harmonisiert
oder gemäß der jüngsten QRD-Vorlage angepasst. Diese Änderungen waren vorwiegend
technischer Natur und werden deshalb hier nicht im Detail erläutert.
Etikettierung
Die an der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorgenommenen Änderungen
wurden in der Etikettierung durchgängig widergespiegelt, wo dies relevant ist; einige Abschnitte
wurden jedoch zum Zwecke der nationalen Vervollständigung unverändert gelassen.
Packungsbeilage (PL)
Die PL wurde unter Berücksichtigung aller Überarbeitungen der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels, die für die PL relevant sind, harmonisiert.
Direkte Mitteilung an die Gesundheitsdienstleister (DHPC)
In Anbetracht des Risikos von Medikationsfehlern und zur Klärung hinsichtlich von Indikationen und
Gegenanzeigen vereinbarte der CHMP, dass folgende Kernaussagen in der direkten Mitteilung an
die Gesundheitsdienstleister (DHPC), d. h. Allgemeinärzten, Orthopäden, Internisten, Kardiologen,
Hämatologen, Chirurgen, Pharmazeuten, Krankenpflegern (oder anderen, je nach nationalem
Gesundheitssystem), zu verwenden sind:
• Die Stärke von Enoxaparin wird von nun an sowohl in internationalen Einheiten (IU) der AntiFaktor-Xa-Aktivität als auch in Milligramm (mg) ausgedrückt: 1 mg Enoxaparin-Natrium
entspricht 100 IU Anti-Faktor-Xa-Aktivität.
Beispielsweise wird bei Fertigspritzen von 0,4 ml die Stärke wie folgt angegeben:
<Lokaler Handelsname 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml> Lösung zur Injektion.
• Die Dosierung bei der Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) und einer
Lungenembolie (LE) wurde wie folgt präzisiert:
Enoxaparin-Natrium kann subkutan verabreicht werden:
o
entweder als einmal tägliche Injektion mit 150 IU/kg (1,5 mg/kg): bei
unkomplizierten Patienten mit einem geringen Risiko für das Wiederauftreten einer
venösen Thromboembolie,
o
oder als zweimal tägliche Injektion mit 100 IU/kg (1 mg/kg): bei allen anderen
Patienten, wie z. B. solche mit Adipositas, einer symptomatischen Lungenembolie,
Krebs, rezidivierender VTE oder proximaler (Vena iliaca) Thrombose.
Das Dosierungsschema sollte vom Arzt auf Grundlage einer individuellen Einschätzung,
einschließlich einer Bewertung des thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos,
gewählt werden.
33
• Eine Gegenanzeige bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min), die in einigen EU-Mitgliedstaaten existierte, wurde aus der
Produktinformation gestrichen, allerdings wird die Anwendung bei Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), abgesehen von der Prävention einer
Thrombusbildung bei Dialysepatienten, nicht empfohlen.
Begründung für das Gutachten des CHMP
In Erwägung nachstehender Gründe:
• Gegenstand der Befassung war die Harmonisierung der Produktinformationen.
• Die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagenen
Produktinformationen wurden auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der
wissenschaftlichen Erörterung im Ausschuss bewertet.
• Der Ausschuss berücksichtigte die Befassung gemäß Artikel 30 der Richtlinie 2001/83/EG.
• Der Ausschuss berücksichtigte die in der Benachrichtigung für Lovenox und zugehörige
Bezeichnungen ermittelten Abweichungen sowie die verbleibenden Abschnitte der
Produktinformationen.
• Der Ausschuss prüfte die Gesamtheit der vom Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen eingereichten Daten zur Stützung der vorgeschlagenen Harmonisierung
der Produktinformation.
• Der Ausschuss vereinbarte harmonisierte Produktinformationen für Lovenox und zugehörige
Bezeichnungen.
empfahl der CHMP die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das
Inverkehrbringen, für die in Anhang III die Produktinformation für Lovenox und zugehörige
Bezeichnungen (siehe Anhang I) enthalten sind.
Daher gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Lovenox und
zugehörigen Bezeichnungen, vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen an den
Produktinformationen und der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen,
weiterhin positiv ist.
34
ANHANG III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS,
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
35
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
36
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
10.000 IE/ml (100 mg/ml) Injektionslösung:
LOVENOX (und zugehörige Namen) 2.000 IE (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 4.000 IE (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 6.000 IE (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 8.000 IE (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
-
LOVENOX (und zugehörige Namen) 30.000 IE (300 mg)/3 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 50.000 IE (500 mg)/5 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 100.000 IE (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
15.000 IE/ml (150 mg/ml) Injektionslösung:
LOVENOX (und zugehörige Namen) 12.000 IE (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 15.000 IE (150 mg)/1 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I – ist national auszufüllen]
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
10.000 IE/ml (100 mg/ml) Injektionslösung
Fertigspritzen:
2.000 IE (20 mg)/0,2 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 2.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 20 mg) in
0,2 ml Wasser für Injektionszwecke.
4.000 IE (40 mg)/0,4 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 4.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 40 mg) in
0,4 ml Wasser für Injektionszwecke.
6.000 IE (60 mg)/0,6 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 6.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 60 mg) in
0,6 ml Wasser für Injektionszwecke.
8.000 IE (80 mg)/0,8 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 8.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 80 mg) in
0,8 ml Wasser für Injektionszwecke.
10.000 IE (100 mg)/1,0 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 10.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 100 mg) in
1,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Ampullen:
10.000 IE (100 mg)/1,0 ml
Jede Ampulle enthält Enoxaparin-Natrium 10.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 100 mg) in
1,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
37
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen:
30.000 IE (300 mg)/3 ml
Eine Durchstechflasche enthält Enoxaparin-Natrium 30.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend
300 mg) + 45 mg Benzylalkohol in 3,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
50.000 IE (500 mg)/5 ml
Eine Durchstechflasche enthält Enoxaparin-Natrium 50.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend
500 mg) + 75 mg Benzylalkohol in 5,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
100.000 IE (1000 mg)/10 ml
Eine Durchstechflasche enthält Enoxaparin-Natrium 100.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend
1000 mg) + 150 mg Benzylalkohol in 10,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Benzylalkohol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
15.000 IE/ml (150 mg/ml) Injektionslösung
Fertigspritzen:
12.000 IE (120 mg)/0,8 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 12.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 120 mg) in
0,8 ml Wasser für Injektionszwecke.
15.000 IE (150 mg)/1 ml
Jede Fertigspritze enthält Enoxaparin-Natrium 15.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 150 mg) in
1,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Enoxaparin-Natrium ist eine biologische Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen
Depolymerisation von Heparin-Benzylester aus der Darmschleimhaut vom Schwein.
[ist national auszufüllen]
3.
DARREICHUNGSFORM
[ist national auszufüllen]
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
LOVENOX (und zugehörige Namen) wird angewendet bei Erwachsenen zur:
•
•
•
•
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei chirurgischen Patienten mit
mäßigem und hohem Risiko, insbesondere bei Patienten, die sich einer orthopädischen,
allgemeinchirurgischen oder Tumoroperation unterziehen,
Prophylaxe einer venösen thromboembolischen Erkrankung bei Patienten mit einer akuten
Erkrankung (wie z.B. akutes Herzversagen, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie
rheumatischer Erkrankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine
venöse Thromboembolie,
Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) unter Ausschluss einer
Lungenembolie, die voraussichtlich einer Thrombolysetherapie oder Operation bedarf,
Vorbeugung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse,
38
•
Akutes Koronarsyndrom:
–
Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes
(NSTEMI) in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure,
–
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI) einschließlich bei
Patienten, die medikamentös oder zunächst medikamentös mit nachfolgender perkutaner
Koronarintervention (PCI) versorgt werden.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei chirurgischen Patienten mit mäßigem
und hohem Risiko
Durch ein validiertes Risikostratifizierungsmodell kann ein individuelles Thromboembolierisiko
abgeschätzt werden.
•
Bei Patienten mit mäßigem Risiko für Thromboembolien beträgt die empfohlene Dosis einmal
täglich 2.000 IE (20 mg) Enoxaparin-Natrium mittels subkutaner (s.c.) Injektion. Eine
präoperative Gabe der ersten Injektion (zwei Stunden vor der Operation) von 2.000 IE (20 mg)
Enoxaparin-Natrium hat sich als wirksam und sicher bei Operationen mit mäßigem Risiko
erwiesen.
Die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit mäßigem Risiko sollte für einen
Mindestzeitraum von 7 bis 10 Tagen beibehalten werden, unabhängig vom Regenerationsstatus
(z. B. Mobilität). Die Prophylaxe sollte so lange fortgesetzt werden, bis der Patient keine
signifikant eingeschränkte Mobilität mehr aufweist.
•
Bei Patienten mit hohem Risiko für Thromboembolien beträgt die empfohlene Dosis einmal
täglich 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium mittels s.c. Injektion, unter Bevorzugung eines
Therapiebeginns 12 Stunden vor der Operation. Wenn der Beginn der präoperativen Prophylaxe
mit Enoxaparin-Natrium früher als 12 Stunden vor der Operation erforderlich ist (z. B. ein
Patient mit hohem Risiko, der auf einen aufgeschobenen orthopädischen Eingriff wartet), sollte
die letzte Injektion nicht später als 12 Stunden vor der Operation verabreicht werden und erst
12 Stunden nach der Operation wieder aufgenommen werden.
o Bei Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterziehen,
wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe von bis zu 5 Wochen empfohlen.
o Bei Patienten mit einem hohen venösen Thromboembolierisiko, die sich einer
Tumoroperation im abdominalen oder zum Becken gehörenden Bereich
unterziehen, wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe von bis zu 4 Wochen
empfohlen.
Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten (mit reduzierter Mobilität)
Die empfohlene Dosis Enoxaparin-Natrium beträgt einmal täglich 4.000 IE (40 mg) mittels s.c.
Injektion.
Die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium wird für mindestens 6 bis 14 Tage, unabhängig vom
Regenerationsstatus (z. B. Mobilität), verschrieben. Der Nutzen für eine Therapiedauer von über
14 Tagen ist nicht nachgewiesen.
Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien
Enoxaparin-Natrium kann s.c. in einer Dosis von entweder einmal täglich 150 IE/kg (1,5 mg/kg) oder
zweimal täglich 100 IE/kg (1 mg/kg) verabreicht werden.
Die Wahl der Dosierung sollte anhand einer individuellen Bewertung des Patienten erfolgen,
einschließlich dessen Risiko für eine Thromboembolie und für Blutungen. Eine Dosis von 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal täglich sollte bei Patienten ohne Komplikationen mit einem geringen Risiko für
eine erneute venöse Thromboembolie (VTE) angewendet werden. Eine Dosis von 100 IE/kg
(1 mg/kg) zweimal täglich sollte bei allen anderen Patienten, wie Patienten mit Adipositas,
39
symptomatischer LE, Tumorerkrankung, rezidivierender VTE oder proximaler (Vena iliaca)
Thrombose angewendet werden.
Enoxaparin-Natrium wird über einen Zeitraum von durchschnittlich 10 Tagen verschrieben.
Gegebenfalls sollte eine Therapie mit oralen Antikoagulanzien eingeleitet werden (siehe „Wechsel
zwischen Enoxaparin-Natrium und oralen Antikoagulanzien“ am Ende von Abschnitt 4.2).
Prävention extrakorporaler Thromben während der Hämodialyse
Die empfohlene Dosis beträgt 100 IE/kg (1 mg/kg) Enoxaparin-Natrium.
Bei Hämodialysepatienten mit einem hohen Blutungsrisiko sollte die Dosis auf 50 IE/kg (0,5 mg/kg)
bei doppeltem Gefäßzugang oder auf 75 IE/kg (0,75 mg/kg) bei einfachem Gefäßzugang gesenkt
werden.
Bei der Dialyse sollte Enoxaparin-Natrium zu Beginn der Sitzung über den arteriellen Schenkel des
Dialysekreislaufs zugeführt werden. Die Wirkung dieser Dosis ist für gewöhnlich für eine
vierstündige Sitzung ausreichend; sollten sich jedoch Fibrinablagerungen bilden, wie z. B. bei einer
länger als gewöhnlich dauernden Sitzung, kann eine weitere Dosis von 50 bis 100 IE/kg (0,5 bis
1 mg/kg) gegeben werden.
Es liegen keine Daten für Patienten, die Enoxaparin-Natrium zur Thromboseprophylaxe oder
Behandlung anwenden und zusätzlich zur Hämodialysesitzung erhalten, vor.
Akutes Koronarsyndrom: Therapie der instabilen Angina pectoris, des NSTEMI und des akuten
STEMI
•
Die empfohlene Dosis zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris und eines NSTEMI
beträgt 100 IE/kg (1 mg/kg) Enoxaparin-Natrium mittels s.c. Injektion alle 12 Stunden in
Kombination mit einer antithrombozytären Therapie. Die Behandlung sollte mindestens 2 Tage
erfolgen und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer
beträgt in der Regel 2 bis 8 Tage.
Acetylsalicylsäure wird, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, in einer Aufsättigungsdosis
von initial 150 bis 300 mg oral (Patienten, die vorher nicht Acetylsalicylsäure eingenommen
haben) und in einer Erhaltungsdosis von 75 bis 325 mg täglich über einen längeren Zeitraum
für alle Patienten empfohlen, unabhängig von der Behandlungsstrategie.
•
Die empfohlene Dosis zur Behandlung eines akuten STEMI ist eine intravenöse (i.v.)
Einzelinjektion von 3.000 IE (30 mg) als Bolus und einer zusätzlichen s.c. Gabe von 100 IE/kg
(1 mg/kg) zu Beginn, gefolgt von einer s.c. Gabe 100 IE/kg (1 mg/kg) alle 12 Stunden (jeweils
maximal 10.000 IE (100 mg) für die ersten beiden s.c. Dosen). Eine angemessene
antithrombozytäre Therapie, wie mit Acetylsalicylsäure (75 mg bis 325 mg einmal täglich oral),
sollte gleichzeitig erfolgen sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Es wird empfohlen, die
Behandlung mit Enoxaparin-Natrium über 8 Tage oder bis zur Entlassung aus dem
Krankenhaus fortzuführen, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt. Bei Gabe zusammen mit
einem Thrombolytikum (fibrinspezifisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte Enoxaparin-Natrium
zwischen 15 Minuten vor und 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Therapie gegeben
werden.
o Für Dosierungsempfehlungen bei Patienten ≥ 75 Jahren siehe unter „Ältere Patienten“.
o Für Patienten mit perkutaner Koronarintervention (PCI) gilt: Wenn die letzte s.c. Gabe
von Enoxaparin-Natrium weniger als 8 Stunden vor der Ballondilatation gegeben wurde,
ist keine weitere Dosis erforderlich. Wenn die letzte s.c. Gabe mehr als 8 Stunden vor der
Ballondilatation gegeben wurde, sollte ein i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium verabreicht werden.
40
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei Kindern und Jugendlichen ist nicht
erwiesen.
Mehfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält Benzylalkohol und darf daher nicht bei Neugeborenen
oder Frühgeborenen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Bei allen Anwendungsgebieten außer bei der Behandlung des STEMI ist bei älteren Patienten keine
Dosisreduktion erforderlich, es sei denn, es liegt eine eingeschränkte Nierenfunktion vor (siehe unten
„Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4).
Für die Behandlung des akuten STEMI bei älteren Patienten ≥ 75 Jahren darf kein anfänglicher i.v.
Bolus gegeben werden. Die Behandlung wird mit 75 IE/kg (0,75 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden
begonnen (jeweils maximal 7.500 IE (75 mg) für die ersten beiden s.c. Dosen, gefolgt von 75 IE/kg
(0,75 mg/kg) s.c. für alle weiteren Dosen). Für die Dosierung bei älteren Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe
Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Behandlung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe
Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
•
Stark eingeschränkte Nierenfunktion
Aufgrund fehlender Daten wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
(Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen außer zur Prävention einer Thrombusbildung im
extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
Dosierungstabelle für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
15−30 ml/min):
Indikation
Prophylaxe venöser thromboembolischer
Erkrankungen
Therapie tiefer Venenthrombosen und
Lungenembolien
Therapie der instabilen Angina pectoris und
des NSTEMI
Therapie des akuten STEMI
(Patienten unter 75 Jahren)
Dosisregime
2.000 IE (20 mg) s.c. einmal täglich
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. einmal
täglich
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. einmal
täglich
1 x 3.000 IE (30 mg) i.v. Bolus plus
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. und dann
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. alle
24 Stunden
Therapie des akuten STEMI
(Patienten ab 75 Jahren)
Kein initialer i.v. Bolus,
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. und dann
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. alle
24 Stunden
Die empfohlenen Dosisanpassungen gelten nicht für das Anwendungsgebiet Hämodialyse.
41
•
Mäßig und leicht eingeschränkte Nierenfunktion
Auch wenn bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder leicht (KreatininClearance 50–80 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen wird,
wird zu einer sorgfältigen klinischen Überwachung geraten.
Art der Anwendung
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht intramuskulär appliziert werden.
Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach Operationen, zur Behandlung von tiefen
Venenthrombosen und Lungenembolien, zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und des
NSTEMI sollte Enoxaparin-Natrium als s.c. Injektion verabreicht werden.
•
Die Therapie des akuten STEMI wird mit einer einzelnen i.v. Bolusinjektion begonnen, auf die
unmittelbar eine s.c. Injektion folgt.
•
Zur Prävention eines Blutgerinnsels im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse
wird Enoxaparin-Natrium über den arteriellen Schenkel des Dialysekreislaufs injiziert.
Die Fertigspritze zur Einmalgabe kann sofort angewendet werden.
Die Verwendung einer Tuberkulinspritze oder Ähnlichem wird beim Gebrauch von Ampullen oder
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen empfohlen, um eine Entnahme des korrekten Volumens zu
gewährleisten.
•
Technik der s.c. Injektion:
Die Injektion sollte vorzugsweise am liegenden Patienten vorgenommen werden. Enoxaparin-Natrium
wird mittels tiefer s.c. Injektion verabreicht.
Bei Anwendung der Fertigspritze darf die Luftblase vor der Injektion nicht aus der Spritze entfernt
werden, um einen Verlust an Arzneistoff zu vermeiden. Wenn die zu injizierende Dosis an das
Körpergewicht des Patienten angepasst werden muss, ist eine graduierte Fertigspritze zu verwenden,
um das benötigte Volumen nach Verwerfen des Überschusses vor der Injektion zu erhalten. Bitte
beachten Sie, dass es in einigen Fällen nicht möglich ist, eine exakte Dosierung aufgrund der
vorgegebenen Graduierung der Spritze zu erreichen. In diesen Fällen soll das Volumen auf die
nächstliegende Graduierung aufgerundet werden.
Die Verabreichung sollte zwischen der linken und rechten anterolateralen oder posterolateralen
Bauchwand alternieren.
Die Nadel sollte in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die behutsam zwischen Daumen
und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt werden. Die Hautfalte darf erst nach dem Ende der
Injektion losgelassen werden. Die Injektionsstelle darf nach Anwendung nicht massiert werden.
Bei Fertigspritzen mit einem automatischen Sicherheitssystem ist folgendes zu beachten: Die
Sicherung wird am Ende einer Injektion ausgelöst (siehe Hinweise in Abschnitt 6.6).
Im Fall einer Selbstverabreichung sollte der Patient darauf hingewiesen werden, den Anweisungen in
der Packung beiliegenden Gebrauchsinformation zu folgen.
•
i.v. (Bolus-)Injektion (nur bei akutem STEMI):
Die Therapie des akuten STEMI wird mit einer einzelnen i.v. Bolusinjektion begonnen, auf die
unmittelbar eine s.c. Injektion folgt.
Für eine i.v. Injektion kann entweder eine Mehrfachdosis-Durchstechflasche oder eine Fertigspritze
verwendet werden. Enoxaparin-Natrium sollte über einen i.v. Zugang appliziert werden. Es sollte
nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig appliziert werden. Um das mögliche
42
Vermischen von Enoxaparin-Natrium mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden, sollte der gewählte
i.v. Zugang vor und nach der i.v. Bolusgabe von Enoxaparin-Natrium mit ausreichend
Natriumchlorid- oder Dextroselösung gespült werden, um ihn zu reinigen. Enoxaparin-Natrium kann
unbedenklich mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 % Dextrose in Wasser gegeben werden.
o Initialer Bolus 3.000 IE (30 mg)
Bei Verwendung einer graduierten Enoxaparin-Natrium-Fertigspritze für den initialen Bolus von
3.000 IE (30 mg) ist das überschüssige Volumen zu verwerfen, um in der Spritze nur eine Dosis von
3.000 IE (30 mg) zu behalten. Die Dosis mit 3.000 IE (30 mg) kann danach direkt in den i.v. Zugang
injiziert werden.
Zusätzlicher Bolus bei PCI, wenn die letzte s.c. Injektion mehr als 8 Stunden vor der
Ballondilatation verabreicht wurde
Bei Patienten, die mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt werden, ist ein
zusätzlicher i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg) zu verabreichen, wenn die letzte s.c. Gabe mehr als
8 Stunden vor der Ballondilatation erfolgt ist.
o
Zur Gewährleistung der Exaktheit des geringen Injektionsvolumens wird empfohlen, den Wirkstoff
auf 300 IE/ml (3 mg/ml) zu verdünnen.
Um eine Lösung mit 300 IE/ml (3 mg/ml) mithilfe einer Fertigspritze mit 6.000 IE (60 mg)
Enoxaparin-Natrium zu erhalten, wird empfohlen, einen 50-ml-Infusionsbeutels (z. B. mit entweder
isotonischer Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose in Wasser für Injektionszwecke) folgendermaßen zu
verwenden:
30 ml Flüssigkeit sind aus dem Infusionsbeutel mit einer Spritze zu entnehmen und zu verwerfen. Den
gesamten Inhalt der 6.000 IE (60 mg) Enoxaparin-Natrium-Fertigspritze in die im Beutel
verbleibenden 20 ml injizieren. Der Beutelinhalt ist vorsichtig zu vermischen. Nun ist das benötigte
Volumen der verdünnten Lösung mit einer Spritze zur Verabreichung in den i.v. Zugang zu
entnehmen.
Nach erfolgter Verdünnung kann das zu injizierende Volumen anhand folgender Formel [Volumen
der verdünnten Lösung (ml) = Patientengewicht (kg) x 0,1] oder unter Nutzung der unten stehenden
Tabelle berechnet werden. Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung unmittelbar vor der Anwendung
herzustellen.
43
In den i.v. Zugang zu injizierendes Volumen nach erfolgter Verdünnung auf eine Konzentration von
300 IE (3 mg)/ml
Gewicht
Zu injizierendes Volumen
bei einer Verdünnung auf
eine finale Konzentration
von 300 IE (3 mg)/ml
Erforderliche Dosis
30 IE/kg (0,3 mg/kg)
[kg]
[IE]
[mg]
[ml]
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
1350
1500
1650
1800
1950
2100
2250
2400
2550
2700
2850
3000
3150
3300
3450
3600
3750
3900
4050
4200
4350
4500
13,5
15
16,5
18
19,5
21
22,5
24
25,5
27
28,5
30
31,5
33
34,5
36
37,5
39
40,5
42
43,5
45
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
11,5
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
•
Injektion in den arteriellen Schenkel des Dialysekreislaufs:
Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse wird
Enoxaparin-Natrium über den arteriellen Schenkel eines Dialysekreislaufs appliziert.
Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und oralen Antikoagulanzien
• Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
Die klinische Überwachung und Bestimmung von Laborwerten (Prothrombinzeit ausgedrückt als
International Normalized Ratio [INR]) muss intensiviert werden, um die Wirkung der VKA zu
überwachen.
Da es eine Zeitverzögerung bis zum maximalen Effekt des VKA gibt, sollte die Enoxaparin-NatriumTherapie in einer konstanten Dosis so lange wie nötig fortgesetzt werden, bis der INR bei zwei
aufeinander folgenden Bestimmungen im für das Indikationsgebiet gewünschten therapeutischen
Bereich liegt.
Für Patienten, die derzeit einen VKA erhalten, sollte der VKA abgesetzt werden und die erste Dosis
von Enoxaparin-Natrium gegeben werden, wenn der INR unter den therapeutischen Bereich gefallen
ist.
44
• Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)
Bei Patienten, die mit Enoxaparin-Natrium eingestellt sind, wird Enoxaparin-Natrium abgesetzt und
das DOAK seiner Produktinformation entsprechend 0 bis 2 Stunden vor der nächsten theoretischen
Enoxaparin-Natrium-Gabe eingenommen.
Bei Patienten, die derzeit ein DOAK erhalten, sollte die erste Dosis Enoxaparin-Natrium zum
Zeitpunkt der nächsten theoretischen DOAK-Gabe erfolgen.
Anwendung bei Spinal-/Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion
Sollte der Arzt im Rahmen einer Peridural- oder Spinalanästhesie/-analgesie oder Lumbalpunktion
eine Antikoagulation verabreichen, empfiehlt sich aufgrund des Risikos von Spinalhämatomen eine
sorgfältige neurologische Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
- Dosierung zur Prophylaxe
Zwischen der letzten Injektion von Enoxaparin-Natrium in prophylaktischen Dosen und der
Nadel- oder Katheterplatzierung ist ein punktionsfreies Intervall von mindestens 12 Stunden
einzuhalten.
Bei kontinuierlichen Verfahren sollte ein vergleichbares Zeitintervall von mindestens
12 Stunden vor dem Entfernen des Katheters eingehalten werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min ist eine Verdoppelung des
Zeitintervalls bis zur Punktion/zum Kathetersetzen oder -Entfernen auf mindestens 24 Stunden
in Erwägung zu ziehen.
Die Initiation von Enoxaparin-Natrium 2.000 IE (20 mg) 2 Stunden präoperativ ist nicht
vereinbar mit neuroaxialer Anästhesie.
- Dosierung zur Behandlung
Zwischen der letzten Injektion von Enoxaparin-Natrium in therapeutischen Dosen und der
Nadel- oder Katheterplatzierung ist ein punktionsfreies Intervall von mindestens 24 Stunden
einzuhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).
Bei kontinuierlichen Verfahren soll ein ähnliches Zeitintervall von 24 Stunden vor dem
Entfernen des Katheters eingehalten werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min ist eine Verdopplung des
Zeitintervalls bis zur Punktion/zum Kathetersetzen oder Entfernen auf mindestens 48 Stunden
in Erwägung zu ziehen.
Patienten, die das zweimal tägliche Dosierungsschema erhalten (d. h. 75 IE/kg (0,75 mg/kg)
zweimal täglich oder 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich), sollten die zweite EnoxaparinNatrium-Dosis weglassen, um ein ausreichendes Zeitintervall vor dem Setzen oder Entfernen
des Katheters zu ermöglichen.
Eine Anti-Xa-Aktivität ist zu den vorgenannten Zeitpunkten noch feststellbar und diese Intervalle
garantieren nicht, dass ein rückenmarknahes Hämatom vermieden wird.
Entsprechend ist in Erwägung zu ziehen, für mindestens 4 Stunden nach der Spinal-/
Periduralpunktion bzw. Katheterentfernung kein Enoxaparin-Natrium zu geben. Das Zeitintervall
muss auf Basis einer Nutzen-Risiko-Abwägung, sowohl des Risikos einer Thrombose als auch des
Risikos für Blutungen, vor dem Hintergrund des Verfahrens und den Risikofaktoren des Patienten
festgelegt werden.
4.3
Gegenanzeigen
Enoxaparin-Natrium darf nicht angewendet werden bei:
•
Überempfindlichkeit gegen Enoxaparin-Natrium, Heparin oder Heparinderivate, einschließlich
anderer niedermolekularer Heparine (NMH), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile,
•
Vorgeschichte einer allergisch bedingten heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT), die
entweder innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder beim Nachweis zirkulierender
Antikörper (siehe auch Abschnitt 4.4),
45
•
•
akuter, klinisch relevanter Blutung und Zuständen mit hohem Blutungsrisiko, einschließlich
kürzlich aufgetretenem hämorrhagischen Schlaganfall, Magen- oder Darmulzera, maligner
Neoplasie mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich zurückliegenden Operationen am Gehirn, der
Wirbelsäule oder dem Auge, bekannten oder vermuteten Ösophagusvarizen, arteriovenösen
Missbildungen, Vaskuläraneurysmen oder schweren intraspinalen oder intrazerebralen
vaskulären Anomalien,
Peridural-/Spinalanästhesien oder lokal-regionalen Anästhesien, wenn Enoxaparin-Natrium in
den letzten 24 Stunden in therapeutischen Dosen angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
• Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol,
• Wegen des Gehaltes an Benzylalkohol (siehe Abschnitt 6.1) darf Enoxaparin-Natrium in
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet
werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
• Allgemeiner Hinweis
Enoxaparin-Natrium kann nicht austauschbar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH verwendet
werden. Diese Arzneimittel unterscheiden sich bezüglich des Herstellungsprozesses, des
Molekulargewichts, der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität, der Einheiten, der Dosierung
und der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakokinetik
und damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der
Blutplättchen). Besondere Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für jedes Arzneimittel spezifischen
Gebrauchsanweisungen sind daher erforderlich.
• Vorgeschichte einer HIT (> 100 Tage)
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine
immunvermittelte HIT innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder bei denen zirkulierende
Antikörper nachgewiesen wurden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zirkulierende Antikörper
können über mehrere Jahre bestehen bleiben.
Bei Patienten, die eine durch die Anwendung von Heparin verursachte Thrombozytopenie in der
Vorgeschichte (> 100 Tage) ohne zirkulierende Antikörper aufweisen, ist Enoxaparin-Natrium mit
äußerster Vorsicht anzuwenden. Eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von EnoxaparinNatrium darf in diesen Fällen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung, und nachdem
eine heparinunabhängige alternative Therapie (z. B. Danaparoid-Natrium oder Lepirudin) in Betracht
gezogen wurde, getroffen werden.
• Überwachung der Thrombozytenzahl
Das Risiko einer antikörpervermittelten HIT besteht auch bei der Anwendung von niedermolekularen
Heparinen. Sollte eine Thrombozytopenie auftreten, ist dies üblicherweise zwischen dem 5. und
21. Tag der Enoxaparin-Natrium-Behandlung der Fall.
Das Risiko einer HIT ist bei postoperativen Patienten und vor allem nach Herzoperationen und bei
Tumorpatienten erhöht.
Daher wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Enoxaparin-Natrium und anschließend im
Verlauf der Therapie regelmäßig die Thrombozytenzahl zu bestimmen.
Beim Auftreten von klinischen Symptomen, die eine HIT vermuten lassen (jeder neue Vorfall einer
arteriellen und/oder venösen Thromboembolie, jede schmerzhafte Hautläsion an der Injektionsstelle,
jede allergische oder anaphylaktoide Reaktion während der Behandlung), sollte die
Thrombozytenzahl überprüft werden. Patienten müssen über diese Symptome aufgeklärt werden und
müssen bei deren Auftreten umgehend ihren Arzt konsultieren.
46
Wird eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl (30 bis 50 % des Ausgangswerts) festgestellt,
muss die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium sofort abgesetzt und der Patient auf eine
heparinunabhängige alternative Antikoagulationstherapie umgestellt werden.
• Blutungen
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu einer Blutung
kommt, sollte deren Ursprung lokalisiert und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Enoxaparin-Natrium ist, wie auch alle anderen Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzuwenden bei
Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:
Störungen der Hämostase,
peptische Ulzera in der Vorgeschichte,
kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall,
schwere arterielle Hypertonie,
kürzlich aufgetretene diabetische Retinopathie,
neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe,
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase (siehe
Abschnitt 4.5).
• Laboruntersuchungen
In prophylaktischen Dosen gegen venöse Thromboembolien hat Enoxaparin-Natrium keinen
signifikanten Einfluss auf die Blutungszeit und allgemeine Gerinnungsparameter, die
Thrombozytenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten.
Bei der Anwendung von Enoxaparin-Natrium in höheren Dosen kann es zu einer Verlängerung der
aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kommen.
Es besteht keine lineare Korrelation zwischen einer verlängerten aPTT und ACT und einer
zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin-Natrium. Daher sind Verlängerungen der
aPTT und ACT ungeeignet und unzuverlässig in der Überwachung der Enoxaparin-Natrium-Aktivität.
• Peridural-/Spinalanästhesie bzw. Lumbalpunktion
Peridural-/Spinalanästhesien oder Lumbalpunktionen dürfen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe
von Enoxaparin-Natrium in therapeutischen Dosen nicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden Fälle von Spinalhämatomen im Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung von EnoxaparinNatrium bei Patienten, die eine Peridural-/Spinalanästhesie oder Lumbalpunktion erhielten, berichtet
mit der Folge einer langfristigen oder dauerhaften Paralyse. Solche Komplikationen sind bei der
Anwendung von Enoxaparin-Natrium in Dosen von 4.000 IE (40 mg) pro Tag oder weniger selten.
Das Risiko für ein solches Ereignis ist erhöht, wenn nach einem operativen Eingriff ein epiduraler
Dauerkatheter gesetzt oder gleichzeitig andere Arzneimittel mit Einfluss auf die Hämostase wie nicht
steroidale Antirheumatika (NSAR) angewendet werden, bei traumatischen oder wiederholten
periduralen oder spinalen Punktionen sowie bei Patienten mit Wirbelsäulendeformation oder
Operationen an der Wirbelsäule in der Vorgeschichte.
Zur Verminderung eines potentiellen Blutungsrisikos bei der gleichzeitigen Anwendung von
Enoxaparin-Natrium und einer periduralen/spinalen Anästhesie oder Analgesie oder Lumbalpunktion
ist das pharmakokinetische Profil des Arzneimittels zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.2). Das
Setzen oder Entfernen eines periduralen Katheters oder der Punktionsnadel bei einer Lumbalpunktion
wird am Besten zu einem Zeitpunkt durchgeführt, an dem die antithrombotische Wirkung von
Enoxaparin-Natrium niedrig ist, jedoch ist das genaue Zeitintervall bis zum Erreichen einer
ausreichend niedrigen antikoagulatorischen Wirkung bei den einzelnen Patienten nicht bekannt. Bei
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min sind zusätzliche Überlegungen notwendig,
da die Elimination von Enoxaparin-Natrium verlängert ist (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn der Arzt entscheidet, in Verbindung mit einer Peridural-/Spinalanästhesie, -analgesie oder einer
Lumbalpunktion ein Antikoagulans zu verabreichen, muss der Patient regelmäßig überwacht werden,
47
um jegliche Anzeichen und Symptome neurologischer Beeinträchtigungen wie Rückenschmerzen,
sensorische oder motorische Störungen (Gefühllosigkeit oder Schwäche in den unteren Extremitäten),
Darm- und/oder Blasenfunktionsstörung zu erkennen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich das
medizinische Fachpersonal oder den Arzt zu informieren, wenn sie eines der oben angeführten
Anzeichen oder Symptome bemerken. Bei Verdacht auf Anzeichen oder Symptome eines
Spinalhämatoms sind unverzüglich diagnostische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten,
einschließlich der Erwägung einer spinalen Dekompression, auch wenn diese Behandlung
neurologischen Folgeschäden nicht vorbeugen bzw. entgegenwirken kann.
• Hautnekrosen und kutane Vaskulitis
Hautnekrosen und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum
unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.
• Perkutane Koronarintervention
Zur Minimierung des Blutungsrisikos nach der vaskulären Anwendung von Instrumenten im Rahmen
der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines NSTEMI und eines akuten STEMI sind die
empfohlenen Intervalle zwischen den Enoxaparin-Natrium-Dosen genau einzuhalten. Es ist wichtig,
nach der PCI eine Hämostase an der Punktionsstelle zu erreichen. Wenn ein Gefäßverschlusssystem
verwendet wird, kann die Gefäßschleuse sofort entfernt werden. Wird eine manuelle
Kompressionsmethode angewendet, sollte die Gefäßschleuse 6 Stunden nach der letzten i.v./s.c.
Injektion von Enoxaparin-Natrium entfernt werden. Bei Fortsetzung der Behandlung mit EnoxaparinNatrium sollte die nächste geplante Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernen der
Gefäßschleuse verabreicht werden. Die Stelle des Eingriffs soll danach auf Anzeichen einer Blutung
oder eines Hämatoms beobachtet werden.
• Akute infektiöse Endokarditis
Die Anwendung von Heparin wird bei Patienten mit akuter infektiöser Endokarditis aufgrund des
Risikos einer Hirnblutung üblicherweise nicht empfohlen. Sollte eine Anwendung trotzdem als
absolut notwendig erachtet werden, darf eine Entscheidung erst nach einer sorgfältigen individuellen
Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.
• Mechanische künstliche Herzklappen
Es liegen keine ausreichenden Studien zur Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin-Natrium bei
Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen vor. Einzelfälle von Thrombosen an der
künstlichen Herzklappe wurden bei Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen, die mit
Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe behandelt wurden, berichtet. Störfaktoren, darunter
Grunderkrankungen und unzureichende klinische Daten, begrenzen die Bewertung dieser Fälle.
Einige dieser Fälle waren schwangere Frauen, bei denen die Thrombose zum mütterlichen und fetalen
Tod führte.
• Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe bei Schwangeren mit
mechanischen künstlichen Herzklappen wurde nicht ausreichend untersucht. In einer klinischen
Studie mit Schwangeren mit mechanischen künstlichen Herzklappen und unter Behandlung mit
Enoxaparin-Natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich) zur Reduktion des
Thromboembolierisikos entwickelten 2 von 8 Frauen ein Blutgerinnsel, welches die Herzklappe
blockierte und schließlich zum Tod der Mutter sowie des Feten führte. Weiterhin wurde nach der
Markteinführung vereinzelt über Herzklappenthrombosen bei Schwangeren mit mechanischen
künstlichen Herzklappen während der Anwendung von Enoxaparin-Natrium als
Thromboseprophylaxe berichtet. Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen haben
möglicherweise ein höheres Risiko für Thromboembolien.
48
• Ältere Patienten
Im prophylaktischen Dosisbereich wird bei älteren Patienten keine erhöhte Blutungsneigung
beobachtet. Bei älteren Patienten (insbesondere Patienten ab 80 Jahren) kann im therapeutischen
Dosisbereich das Risiko für Blutungskomplikationen erhöht sein. Es wird eine sorgfältige klinische
Überwachung und eine Dosisreduktion für Patienten ab 75 Jahren, die wegen eines STEMI behandelt
werden, empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
• Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Exposition gegenüber Enoxaparin-Natrium
erhöht, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Bei diesen Patienten wird eine
sorgfältige klinische Überwachung empfohlen und eine Überwachung der biologischen Aktivität
durch Messung der Anti-Xa-Aktivität sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und
5.2).
Aufgrund fehlender Daten in dieser Gruppe wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen außer zur Prävention einer
Thrombusbildung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15−30 ml/min) wird aufgrund der
signifikant erhöhten Konzentration von Enoxaparin-Natrium im Serum empfohlen, im therapeutischen
und prophylaktischen Dosisbereich die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30−50 ml/min) oder
leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion
Enoxaparin-Natrium sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wegen eines erhöhten
Blutungsrisikos mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung, die auf der Überwachung der
Anti-Xa-Werte beruht, ist bei Patienten mit Leberzirrhose unzuverlässig und wird nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 5.2).
• Patienten mit geringem Körpergewicht
Ein Anstieg der Konzentration von Enoxaparin-Natrium wurde nach der Anwendung prophylaktischer
(nicht an das Gewicht adjustierter) Dosen bei weiblichen (< 45 kg) und männlichen (< 57 kg)
Patienten mit geringem Körpergewicht beobachtet, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen
kann. Deshalb wird eine sorgfältige klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
• Adipöse Patienten
Adipöse Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie. Die Sicherheit und
Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m2) ist nicht vollständig
bestimmt worden und es besteht kein Konsens hinsichtlich einer Dosisanpassung. Diese Patienten
sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie überwacht werden.
• Hyperkaliämie
Heparin kann die Aldosteronsekretion der Nebenniere unterdrücken und so zu einer Hyperkaliämie
führen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer
Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Azidose oder solchen unter Behandlung mit
Arzneimitteln, die bekanntermaßen den Kaliumspiegel erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die
Kaliumspiegel im Plasma sollten regelmäßig überprüft werden, besonders bei gefährdeten Patienten.
• Rückverfolgbarkeit
NMH sind biologische Arzneimittel. Um die Rückverfolgbarkeit von NMH zu verbessern, wird
empfohlen, dass Ärzte den Handelsnamen und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels in
die Patientenakte aufnehmen.
49
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
• Benzylalkohol
Die Anwendung von Arzneimitteln, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, bei
Neugeborenen wurde mit dem tödlich verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in Zusammenhang gebracht
(siehe Abschnitt 4.3). Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren zudem
toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
• Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Abschnitt 4.4)
Es wird empfohlen, einige Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, vor der Therapie mit
Enoxaparin-Natrium abzusetzen, sofern ihre Anwendung nicht zwingend erforderlich ist. Wenn eine
gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Anwendung von Enoxaparin-Natrium
gegebenenfalls unter sorgfältiger klinischer und labordiagnostischer Überwachung erfolgen. Zu
diesen Arzneimitteln zählen:
systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosen und NSAR
einschließlich Ketorolac,
andere Thrombolytika (z. B. Alteplase, Reteplase, Streptokinase, Tenecteplase,
Urokinase) und Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht:
Folgende Arzneimittel können mit Vorsicht gleichzeitig mit Enoxaparin-Natrium angewendet werden:
• weitere Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase, beispielsweise:
Thrombozytenaggregationshemmer einschließlich Acetylsalicylsäure in einer
aggregationshemmenden Dosis (kardioprotektiv), Clopidogrel, Ticlopidin und
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten indiziert beim akuten Koronarsyndrom wegen des
Blutungsrisikos,
Dextran 40,
systemische Glukokortikoide.
• Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen:
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen, und Enoxaparin-Natrium können unter sorgfältiger
klinischer und labordiagnostischer Überwachung gleichzeitig angewendet werden (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Beim Menschen gibt es keinen Anhalt dafür, dass Enoxaparin im zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimenon die Plazentaschranke passiert. Zum ersten Trimenon liegen keine Daten
vor.
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf Fetotoxizität oder Teratogenität
(siehe Abschnitt 5.3). Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen haben gezeigt, dass Enoxaparin
nur in geringem Umfang die mütterliche Plazenta passiert.
Enoxaparin-Natrium sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der Arzt eine
klare Notwendigkeit festgestellt hat.
Schwangere Frauen, die Enoxaparin-Natrium erhalten, sollten sorgfältig auf Anzeichen von
Blutungen oder übermäßiger Antikoagulation untersucht werden und vor dem hämorrhagischen
Risiko gewarnt werden. Insgesamt deuten die Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen,
Thrombozytopenie oder Osteoporose im Vergleich zu dem Risiko von Nichtschwangeren hin, anders
als es bei Schwangeren mit künstlichen Herzklappen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
50
Wenn eine Periduralanästhesie geplant ist, wird empfohlen, die Enoxaparin-Natrium-Behandlung
vorher abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
Da Benzylalkohol die Plazentaschranke passieren kann, wird eine Zubereitung ohne Benzylalkohol
empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Enoxaparin-Natrium unverändert in die Muttermilch übergeht. Bei
laktierenden Ratten treten Enoxaparin-Natrium oder dessen Metaboliten nur in sehr geringem Umfang
in die Milch über. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Enoxaparin-Natrium ist
unwahrscheinlich. LOVENOX (und zugehörige Namen) kann während der Stillzeit angewendet
werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität bei Anwendung von Enoxaparin-Natrium
vor. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte diesbezüglich keine Auswirkung festgestellt
werden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Enoxaparin-Natrium hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Enoxaparin-Natrium wurde an mehr als 15.000 Patienten, die Enoxaparin-Natrium in klinischen
Studien erhielten, untersucht. Diese Studien umfassten 1.776 Patienten mit einem Risiko für eine
thromboembolische Komplikation, die Enoxaparin nach einer orthopädischen oder Bauchoperation
zur Prävention tiefer Beinvenenthrombosen erhielten, 1.169 Patienten, die aufgrund einer akuten
Erkrankung eine erheblich eingeschränkte Mobilität aufwiesen und Enoxaparin zur Prävention tiefer
Beinvenenthrombosen erhielten, 559 Patienten, denen Enoxaparin zur Behandlung einer TVT mit
oder ohne Lungenembolien verabreicht wurde, 1.578 Patienten, die Enoxaparin zur Behandlung einer
instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes erhielten, und
10.176 Patienten, die Enoxaparin zur Behandlung eines akuten STEMI erhielten.
Die Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium, die während dieser klinischen Studien verabreicht
wurden, variierten je nach Indikation. Die Enoxaparin-Natrium-Dosis betrug 4.000 IE (40 mg) s.c.
einmal täglich für die Prävention tiefer Beinvenenthrombosen nach Operationen oder bei Patienten
mit akuter Erkrankung und erheblich eingeschränkter Mobilität. Bei der Behandlung einer TVT mit
oder ohne Lungenembolie wurden Patienten unter Enoxaparin-Natrium-Behandlung entweder
100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder 150 IE/kg (1,5 mg/kg) s.c. einmal täglich verabreicht. In
klinischen Studien zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Wellen
Myokardinfarktes wurde als Dosierung die Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden und in
der klinischen Studie zur Behandlung des akuten STEMI die Gabe von 3.000 IE (30 mg) i.v. als Bolus
gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg ) s.c. alle 12 Stunden gewählt.
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutungen,
Thrombozytopenie und Thrombozytose (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter
Nebenwirkungen“ unten).
51
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien beobachteten und nach der Markteinführung (* indiziert Nebenwirkungen
aus Post-Marketing-Erfahrungen) berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Organklasse werden die Nebenwirkungen nach
absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• Häufig: Blutung, Blutungsanämie*, Thrombozytopenie, Thrombozytose
• Selten: Eosinophilie*
• Selten: Fälle von immunologisch bedingter allergischer Thrombozytopenie mit Thrombose;
manchmal ging die Thrombose mit den Komplikationen Organinfarkt oder Ischämie der
Gliedmaßen einher (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems
• Häufig: allergische Reaktionen
• Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Schock*
Erkrankungen des Nervensystems
• Häufig: Kopfschmerzen*
Gefäßerkrankungen
• Selten: Spinalhämatom* (oder rückenmarksnahe Hämatome). Diese Reaktionen führten zu
neurologischen Schäden verschiedenen Umfangs, einschließlich langfristiger oder dauerhafter
Paralyse (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen
• Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (überwiegend Transaminasen > 3-Fachen der oberen Grenze der
Normwerte)
• Gelegentlich: hepatozelluläre Leberschädigung*
• Selten: cholestatischer Leberschaden*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• Häufig: Urtikaria, Pruritus, Erythem
• Gelegentlich: bullöse Dermatitis
• Selten: Alopezie*;
• Selten: kutane Vaskulitis*, Hautnekrose*, meist im Bereich der Injektionsstelle (diesen
Phänomenen gingen in der Regel eine infiltrierte und schmerzhafte Purpura bzw. erythematöse
Plaques voraus);
Knötchen an der Injektionsstelle* (entzündliche noduläre Veränderungen, die keine zystischen
Einschlüsse von Enoxaparin darstellten). Diese verschwinden nach einigen Tagen und sollten
keinen Grund für einen Behandlungsabbruch darstellen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• Selten: Osteoporose* nach Langzeittherapie (länger als 3 Monate)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• Häufig: Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, andere Reaktionen
an der Injektionsstelle (wie Ödeme, Blutungen, Überempfindlichkeit, Entzündungen,
Schwellungen, Schmerzen)
• Gelegentlich: lokale Reizung, Hautnekrose an der Injektionsstelle
52
Untersuchungen
• Selten: Hyperkaliämie* (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Blutungen
Dazu gehörten schwere Blutungen, die bei maximal 4,2 % der Patienten (chirurgische Patienten)
berichtet wurden. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Bei chirurgischen Patienten wurden
Blutungskomplikationen als schwer definiert, wenn (1) die Blutung ein klinisch bedeutsames Ereignis
verursachte oder (2) die Blutung von einem Abfall der Hämoglobinwerte um ≥ 2 g/dl oder einer
Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts begleitet wurde. Eine retroperitoneale
oder intrakranielle Blutung wurde immer als schwer eingestuft.
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung beim Vorhandensein entsprechender
Risikofaktoren auftreten: z. B. Organläsionen mit Blutungsneigung, invasive Verfahren oder
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen (siehe Abschnitte 4.4
und 4.5).
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe
bei Patienten
mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Blutung α
Häufig:
Blutung α
Sehr häufig:
Blutung α
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen-MI
Häufig:
Blutung α
Behandlung von
Patienten mit
akutem STEMI
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
Häufig:
Blutung α
α
: Wie Hämatom, Ekchymose fern der Injektionsstelle, Wundhämatom, Hämaturie, Epistaxis und gastrointestinale
Blutung.
Thrombozytopenie und Thrombozytose
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe
bei Patienten
mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Gelegentlich
:
Thrombozytopenie
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Häufig:
Thrombozytopenie
β
Häufig:
Thrombozytopenie
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen-MI
Gelegentlich:
Thrombozytopenie
Behandlung von
Patienten mit
akutem STEMI
Häufig:
Thrombozytose β,
Thrombozytopenie
Sehr selten:
Immunoallergische
Thrombozytopenie
Thrombozytenanstieg > 400 G/l
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei der Anwendung bei Kindern ist nicht
erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).
53
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
Die Anwendung von Arzneimitteln, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, bei
Neugeborenen wurde mit dem tödlich verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in Zusammenhang gebracht
(siehe Abschnitt 4.3).
Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren zudem toxische und anaphylaktoide
Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Bei einer versehentlichen Überdosierung von Enoxaparin-Natrium nach i.v., extrakorporaler oder s.c.
Verabreichung können hämorrhagische Komplikationen auftreten. Bei oraler Anwendung selbst hoher
Dosen ist eine Resorption von Enoxaparin-Natrium unwahrscheinlich.
Therapiemaßnahmen
Die gerinnungshemmenden Wirkungen können durch langsame i.v. Injektion von Protamin
weitgehend neutralisiert werden. Die Protamindosis hängt von der verabreichten Enoxaparin-NatriumDosis ab: 1 mg Protamin neutralisiert die gerinnungshemmende Aktivität von 100 IE (1 mg)
Enoxaparin-Natrium, wenn Enoxaparin-Natrium in den vorangegangenen 8 Stunden verabreicht
wurde. Eine Infusion von 0,5 mg Protamin pro 100 IE (1 mg) Enoxaparin-Natrium kann angewendet
werden, wenn Enoxaparin-Natrium mehr als 8 Stunden vor der Gabe von Protamin verabreicht wurde
oder wenn eine zweite Gabe von Protamin als erforderlich erachtet wird. Liegt die Injektion von
Enoxaparin-Natrium mehr als 12 Stunden zurück, ist eine Protamingabe möglicherweise nicht mehr
erforderlich. Allerdings kann auch mit hohen Dosen von Protamin die Anti-Xa-Aktivität von
Enoxaparin-Natrium nie vollständig neutralisiert werden (maximal etwa 60 %) (siehe in der
Fachinformation der jeweiligen Protaminsalze).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, Heparingruppe,
ATC-Code: B01AB05.
Wirkmechanismus
Enoxaparin-Natrium ist ein NMH mit einem mittleren Molekulargewicht von circa 4.500 Dalton, bei
dem die antithrombotischen und antikoagulativen Aktivitäten von Standardheparin abgegrenzt werden
können. Als Wirkstoff wird das Natriumsalz eingesetzt.
In vitro weist Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-Xa-Aktivität (ca. 100 IE/mg) und eine geringfügige
Anti-IIa- oder Anti-Thrombin-Aktivität (ca. 28 IE/mg) auf, einem Verhältnis von 3,6. Diese
antikoagulative Aktivität wird über Antithrombin III (AT-III) vermittelt, was zur antithrombotischen
Wirkung beim Menschen führt.
Über die Anti-Xa/IIa-Wirkung hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungshemmende
Eigenschaften von Enoxaparin bei Probanden und Patienten sowie in nicht klinischen Modellen
54
identifiziert. Diese umfassen die AT-III-abhängige Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren, wie des
Faktors VIIa, die Induktion der Freisetzung des endogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI)
und eine verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefäßendothel in den
Blutkreislauf. Diese Faktoren tragen bekanntermaßen zur antithrombotischen Gesamtwirkung von
Enoxaparin-Natrium bei.
In prophylaktischen Dosen werden keine signifikanten Änderungen der aktivierten partiellen
Thromboplastinzeit (aPTT) beobachtet. Die Applikation von therapeutischen Dosen führte zur
Verlängerung der Kontrollwerte der aPTT um das 1,5- bis 2,2-Fache bei maximaler Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention venöser thromboembolischer Erkrankungen bei einem chirurgischen Eingriff
•
Verlängerte VTE-Prophylaxe nach erfolgtem orthopädischen Eingriff
In einer doppelblinden Studie zur verlängerten Prophylaxe bei Patienten mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz erhielten 179 Patienten ohne eine venöse thromboembolische Erkrankung initial
während des Klinikaufenthalts s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach der
Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE (40 mg) EnoxaparinNatrium (n = 90) oder Placebo (n = 89). Die Inzidenz einer TVT war während der verlängerten
Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Placebo, es wurden keine
Lungenembolien berichtet. Es traten keine schweren Blutungen auf.
Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Placebo
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
90 (100)
89 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
#
5 (5.6)
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Anzahl der behandelten Patienten mit
verlängerter Prophylaxe
Gesamt-VTE
Gesamt-TVT (%)
Proximale TVT (%)
*p-Wert versus Placebo = 0,008
#p-Wert versus Placebo = 0,537
In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 262 Patienten ohne VTE mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz initial während des Klinikaufenthalts s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium
und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE
(40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 131) oder Placebo (n = 131). Wie in der ersten Studie war die
Inzidenz von VTE während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium
im Vergleich zu Placebo, sowohl in Bezug auf die Gesamt-VTE (Enoxaparin-Natrium 21 [16 %]
gegenüber Placebo 45 [34,4 %]; p = 0,001) und die proximalen TVT (Enoxaparin-Natrium 8 [6,1 %]
gegenüber Placebo 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Es wurde kein Unterschied hinsichtlich schwerer
Blutungen zwischen der Enoxaparin-Natrium- und der Placebo-Gruppe festgestellt.
•
Verlängerte TVT-Prophylaxe nach Tumoroperation
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie wurden ein vierwöchiges und ein einwöchiges
Dosierungsschema für die Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit
in 332 Patienten, die sich elektiven Eingriffen bei Tumoren im Becken- und Bauchbereich unterzogen,
verglichen. Die Patienten erhielten Enoxaparin-Natrium (4.000 IE (40 mg) s.c.) täglich über einen
Zeitraum von 6 bis 10 Tagen und anschließend randomisiert für weitere 21 Tage entweder
Enoxaparin-Natrium oder Placebo. Eine bilaterale Phlebographie erfolgte zwischen dem 25. und
31. Tag oder früher, wenn Symptome einer venösen Thromboembolie auftraten. Die Patienten wurden
55
3 Monate lang nachbeobachtet. Eine vierwöchige Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe nach einem
chirurgischen Eingriff bei einem Tumor im Bauch- und Beckenbereich reduzierte signifikant die
Inzidenz von phlebographisch nachgewiesenen Thrombosen im Vergleich zur einwöchigen
Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe. Der Anteil der venösen Thromboembolie am Ende der
doppelblinden Phase betrug 12,0 % (n = 20) in der Placebo-Gruppe und 4,8 % (n = 8) in der
Enoxaparin-Natrium-Gruppe; p = 0,02. Diese Differenz persistierte über die 3 Monate (13,8 % vs.
5,5 % [n = 23 vs. 9], p = 0,01). Es traten keine Unterschiede bezüglich der Blutungsrate oder der Rate
anderer Komplikationen während der doppelblinden und der Follow-up-Phase auf.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Erkrankung
und voraussichtlich eingeschränkter Mobilität
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden einmal täglich 2.000 IE
(20 mg) oder 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium s.c. mit einem Placebo zur TVT-Prophylaxe bei
Patienten mit erheblich eingeschränkter Mobilität während einer akuten Erkrankung (definiert in
Laufdistanz < 10 Metern für ≤ 3 Tage) verglichen. In diese Studie eingeschlossen wurden Patienten
mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), akutem Lungenversagen oder komplizierter
chronischer Atemwegsinsuffizienz, akuter Infektion oder akutem Rheumaanfall, bei Vorliegen von
mindestens einem VTE-Risikofaktor (Alter ≥ 75 Jahre, Tumorerkrankung, vorherige VTE,
Adipositas, Varizen, Hormontherapie, chronische Herz- oder Lungeninsuffizienz).
Insgesamt wurden 1.102 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 1.073 Patienten
behandelt. Die Therapiedauer betrug 6 bis 14 Tage (mediane Behandlungsdauer 7 Tage). Als einmal
tägliche, s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) reduzierte Enoxaparin-Natrium signifikant die Inzidenz von
VTE im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Enoxaparin-Natrium
2.000 IE (20 mg)
einmal täglich s.c.
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
Alle behandelten Patienten
während einer akuten
Erkrankung
287 (100)
291(100)
288 (100)
Gesamt-VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Gesamt-TVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale TVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Placebo
n (%)
VTE = Venöse Thromboembolien, einschließlich TVT, LE und Tod durch das thromboembolische Ereignis
* p-Wert versus Placebo = 0,0002
Nach etwa 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie blieb die Häufigkeit von VTE in der EnoxaparinNatrium-4.000-IE-Gruppe (40 mg) gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant niedriger.
Das Auftreten der Gesamt- und schwerer Blutungen betrug 8,6 % bzw. 1,1 % in der Placebo-Gruppe,
11,7 % bzw. 0,3 % in der mit Enoxaparin-Natrium 2.000 IE (20 mg) behandelten Gruppe und 12,6 %
bzw. 1,7 % in der mit Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) behandelten Gruppe.
Therapie tiefer Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie
In einer multizentrischen Studie mit Parallelgruppen erhielten 900 Patienten mit akuter TVT in den
unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie bei stationärer Behandlung randomisiert entweder
(1) 150 IE/kg (1,5 mg/kg) Enoxaparin-Natrium einmal täglich s.c., (2) 100 IE/kg (1 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden s.c. oder (3) einen i.v. Bolus (5.000 IE) Heparin mit
anschließender Dauerinfusion (um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen). Insgesamt
900 Patienten wurden in der Studie randomisiert und alle Patienten wurden behandelt. Zusätzlich
erhielten alle Patienten Warfarin-Natrium (anhand der Prothrombinzeit angepasste Dosis, um eine
56
INR von 2,0 bis 3,0 zu erreichen), begonnen innerhalb von 72 Stunden nach Initiation der
Enoxaparin-Natrium- oder der Standardheparintherapie und für 90 Tage fortgesetzt. Die EnoxaparinNatrium- oder Standardheparintherapie wurden über mindestens 5 Tage und bis zum Erreichen des
Zielwert INR für Warfarin-Natrium verabreicht. Beide Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium
waren bezüglich der Risikoreduktion von wiederkehrenden venösen Thromboembolien (TVT
und/oder PE) äquivalent zur Standardheparintherapie. Die Wirksamkeitsdaten sind in der
nachfolgenden Tabelle dargestellt.
EnoxaparinNatrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal
täglich s.c.
n (%)
Enoxaparin-Natrium
100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich s.c.
Heparin
an aPTT angepasste
i.v. Therapie
n (%)
n (%)
Anzahl der behandelten
TVT-Patienten mit
oder ohne LE
298 (100)
312 (100)
290 (100)
Gesamt-VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
•
Nur TVT (%)
11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
•
Proximale TVT (%)
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
•
LE (%)
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
VTE = venöse Thromboembolien (TVT mit/ohne LE)
*Die 95%igen Konfidenzintervalle für die Therapieunterschiede in den Gesamt-VTEs waren:
- Enoxaparin-Natrium einmal täglich versus Heparin (-3,0 bis 3,5),
- Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden versus Heparin (-4,2 bis 1,7).
Schwere Blutungen traten mit einer Häufigkeit von 1,7 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich, 1,3 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe 100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich bzw. 2,1 % in der Heparin-Gruppe auf.
Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 3.171 Patienten in der akuten Phase einer instabilen
Angina pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts zusammen mit 100 bis 325 mg
Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium 100 IE/kg (1 mg/kg)
s.c. alle 12 Stunden oder unfraktioniertes Standardheparin i.v. in einer aPTT-angepassten Dosis. Die
Patienten mussten über mindestens 2 bis maximal 8 Tage stationär behandelt werden, bis zur
klinischen Stabilisierung, Revaskularisation oder Entlassung. Die Patienten mussten bis zu 30 Tage
nachverfolgt werden. Im Vergleich zu Heparin führte Enoxaparin-Natrium zu einem signifikant
verminderten Auftreten des kombinierten Endpunkts für Angina pectoris, Myokardinfarkt und Tod
mit einer Reduktion von 19,8 % auf 16,6 % (relative Risikoreduktion 16,2 %) am 14. Behandlungstag.
Diese Risikoreduktion wurde bis zum 30. Behandlungstag aufrechterhalten (von 23,3 % auf 19,8 %;
relative Risikoreduktion 15 %).
Signifikante Unterschiede bezüglich schwerer Blutungen traten nicht auf, trotz häufigerer Blutungen
an der s.c. Injektionsstelle.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 20.479 Patienten mit akutem STEMI, die für eine
fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium als einmaligen
i.v. Bolus mit 3.000 IE (30 mg) und zusätzlich unmittelbar danach 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c., gefolgt
von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder i.v. unfraktioniertes Heparin in einer an die
individuelle aPTT adjustierten Dosis über 48 Stunden. Alle Patienten erhielten außerdem mindestens
30 Tage lang Acetylsalicylsäure. Das Dosierungsschema für Enoxaparin wurde bei Patienten mit stark
57
eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre adjustiert. Die s.c. EnoxaparinInjektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder über höchstens 8 Tage gegeben (je
nachdem, was zuerst eintraf).
Bei 4.716 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt, bei der die
verblindete Studienmedikation als antithrombotische Therapie eingesetzt wurde. Daher wurde bei
Patienten unter Enoxaparin die perkutane Koronarintervention ohne Absetzen von Enoxaparin (keine
Änderung der Medikation) gemäß dem durch vorangegangene Studien belegten Dosierungsschema
durchgeführt, d. h. ohne zusätzliche Enoxaparin-Gabe, wenn die letzte s.c. Injektion weniger als
8 Stunden vor der Ballondehnung gegeben wurde, bzw. mit einem i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium, wenn die letzte s.c. Injektion mehr als 8 Stunden vor der Ballondehnung
verabreicht wurde.
Enoxaparin-Natrium reduzierte im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin signifikant die Inzidenz des
primären kombinierten Endpunkts aus Tod jeglicher Ursache oder erneutem Myokardinfarkt in den
ersten 30 Tagen nach Randomisierung [9,9 % in der Enoxaparin-Gruppe und 12,0 % in der Gruppe
unter unfraktioniertem Heparin], mit einer relativen Risikoreduktion um 17 % (p < 0,001).
Die Vorteile der Therapie mit Enoxaparin, die sich in mehreren Wirksamkeitsparametern äußerten,
zeigten sich nach 48 Stunden, zu einer Zeit in der das relative Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt
zu erleiden, im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin um 35 % reduziert
(p < 0,001) war.
Der positive Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt zeigte sich konstant in allen
wichtigen Untergruppen, einschließlich nach Alter, Geschlecht, Lokalisation des Myokardinfarktes,
Diabetes, Myokardinfarkt in der Anamnese, Art des verwendeten Fibrinolytikums und Zeit bis zum
Beginn der Therapie mit der Studienmedikation.
Es gab einen signifikanten Behandlungsvorteil zugunsten von Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu
unfraktioniertem Heparin bei Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung einer
perkutanen Koronarintervention unterzogen (relative Risikoreduktion um 23 %) oder medikamentös
behandelt wurden (relative Risikoreduktion um 15 %; Interaktionstest: p = 0,27).
Die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts aus Tod, erneutem Myokardinfarkt oder intrakranieller
Blutung nach 30 Tagen (als Maß für den klinischen Gesamtvorteil) war in der Enoxaparin-Gruppe
(10,1 %) signifikant (p < 0,0001) niedriger als in der Heparin-Gruppe (12,2 %), was eine Reduktion
des relativen Risikos um 17 % zugunsten der Behandlung mit Enoxaparin-Natrium darstellt.
Die Häufigkeit schwerer Blutungen nach 30 Tagen war signifikant höher (p < 0,0001) in der
Enoxaparin-Gruppe (2,1 %) gegenüber der Heparin-Gruppe (1,4 %). Es gab eine höhere Inzidenz von
gastrointestinalen Blutungen in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (0,5 %) gegenüber der HeparinGruppe (0,1 %), während die Inzidenz der intrakraniellen Blutungen in beiden Gruppen ähnlich war
(0,8 % Enoxaparin-Natrium-Gruppe versus 0,7 % mit Heparin).
Der günstige Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt, der während der ersten
30 Tage beobachtet wurde, blieb auch in der 12-monatigen Nachbeobachtungsperiode erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Basierend auf Literaturdaten scheint die Verwendung von Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) bei
zirrhotischen Patienten (Child-Pugh-Klasse B-C) sicher und wirksam zur Verhinderung einer
Pfortaderthrombose. Es ist zu beachten, dass die Literaturstudien möglicherweise Einschränkungen
unterliegen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein
erhöhtes Blutungspotenzial aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) und bei Patienten mit Zirrhose (ChildPugh-Klasse A, B und C) keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Merkmale
Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin-Natrium wurden vor allem anhand des zeitlichen
Verlaufs der Anti-Xa-Aktivität und auch der Anti-IIa-Aktivität im Plasma ermittelt, in den
empfohlenen Dosierungsbereichen nach einmaliger und wiederholter s.c. und nach einmaliger i.v.
58
Injektion. Die Quantifizierung der pharmakokinetischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität wurde
anhand der validierten amidolytischen Methode durchgeführt.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nach s.c. Injektion beträgt auf Basis der Anti-XaAktivität nahezu 100 %.
Verschiedene Dosierungen und Zubereitungen und Dosierungsschemata können angewendet werden.
Die mittlere maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird 3 bis 5 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht Anti-Xa-Aktivitäten von ungefähr 0,2, 0,4, 1,0 bzw. 1,3 Anti-Xa-IE/ml nach
einer einzelnen s.c. Gabe von 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg bzw. 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg
und 1,5 mg/kg).
Ein i.v. Bolus von 3.000 IE (30 mg), unmittelbar gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden,
führt zu einem initialen Maximalwert des Anti-Xa-Spiegels von 1,16 IE/ml (n = 16) und einer
durchschnittlichen Exposition entsprechend 88 % des Spiegels im Steady State. Der Steady State wird
am zweiten Tag der Behandlung erreicht.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich bzw. 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal täglich wird der Steady State bei Probanden am 2. Tag erreicht, wobei das
durchschnittliche Expositionsverhältnis etwa 15 % höher als nach einer Einzelgabe ist.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich wird der Steady State
zwischen dem 3. und 4. Tag erreicht, wobei die durchschnittliche Exposition etwa 65 % höher als
nach einer Einzelgabe ist. Die mittleren Spitzen- bzw. Talspiegel der Anti-Xa-Aktivität betragen circa
1,2 IE/ml bzw. 0,52 IE/ml.
Das Injektionsvolumen sowie der Dosierungsbereich von 100 bis 200 mg/ml hat keine Auswirkungen
auf die Pharmakokinetik in Probanden.
Die Pharmakokinetik von Enoxaparin-Natrium verhält sich augenscheinlich linear über den
empfohlenen Dosisbereich. Die intra- und interindividuelle Variabilität bei Patienten ist gering. Nach
wiederholter s.c. Verabreichung erfolgt keine Akkumulation.
Die Plasmaaktivität gegen Faktor IIa ist nach s.c. Anwendung circa 10-mal geringer als die Anti-XaAktivität. Die mittlere maximale Anti-IIa-Aktivität wird circa 3 bis 4 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht nach wiederholter Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich bzw.
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich Werte von 0,13 IE/ml bzw. 0,19 IE/ml.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen der Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium beträgt circa 4,3 Liter und
ähnelt damit dem Blutvolumen.
Biotransformation
Enoxaparin-Natrium wird überwiegend in der Leber mittels Desulfatierung und/oder
Depolymerisation zu Molekülen mit geringerem Molekulargewicht und deutlich verringerter
biologischer Aktivität metabolisiert.
Elimination
Enoxaparin-Natrium ist ein Wirkstoff mit geringer Clearance und einer mittleren Plasma-Clearance
der Anti-Xa-Aktivität von 0,74 l/h nach einer 6-stündigen i.v. Infusion von 150 IE/kg (1,5 mg/kg).
Die Elimination verläuft augenscheinlich monophasisch, die Halbwertszeit beträgt nach einmaliger
s.c. Verabreichung etwa 5 Stunden und bis zu etwa 7 Stunden nach wiederholter Verabreichung.
Die renale Clearance aktiver Fragmente repräsentiert circa 10 % der verabreichten Dosis und die
renale Gesamt-Clearance aktiver und nicht aktiver Fragmente liegt bei 40 % der Dosis.
59
Merkmale verschiedener Patientengruppen
Ältere Patienten
Auf Grundlage der Ergebnisse populationspharmakokinetischer Analysen zeigt das kinetische Profil
von Enoxaparin-Natrium bei älteren Patienten keine Unterschiede zu jüngeren Patienten, sofern die
Nierenfunktion normal ist. Da jedoch die Nierenfunktion im Alter bekanntermaßen abnimmt, kann bei
älteren Patienten die Elimination von Enoxaparin-Natrium verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die mit Enoxaparin-Natrium
4.000 IE (40 mg) einmal täglich behandelt wurden, wurde eine Abnahme der maximalen Anti-XaAktivität in Zusammenhang mit der zunehmenden Schwere einer Leberfunktionsstörungen (gemessen
nach den Child-Pugh-Kategorien) gebracht. Dieser Abfall wurde primär dem verminderten AT-IIILevel und sekundär der reduzierten Synthese von AT-III bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion zugeschrieben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Steady State wurde eine lineare Korrelation zwischen der Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität
und der Kreatinin-Clearance beobachtet, was auf eine verringerte Clearance von Enoxaparin-Natrium
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hinweist. Die Anti-Xa-Exposition, gemessen als
AUC, ist leicht erhöht bei leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) bzw. mäßig (KreatininClearance 30−50 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion im Steady State nach wiederholter s.c.
Gabe von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die AUC im Steady State nach wiederholter s.c. Gabe von
4.000 IE (40 mg) einmal täglich um durchschnittlich 65 % signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2
und 4.4).
Hämodialyse
Enoxaparin-Natrium in einer einmaligen Dosis von 25, 50 oder 100 IE/kg (0,25, 0,50 oder 1,0 mg/kg)
i.v. appliziert ähnelt den pharmakokinetischen Parametern der Kontrollgruppe, allerdings war die
AUC zweifach höher im Vergleich zur Kontrolle.
Gewicht
Nach wiederholter s.c. Gabe von 150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich ist die mittlere AUC der AntiXa-Aktivität im Steady State bei adipösen Probanden (BMI 30−48 kg/m2) geringfügig größer als bei
nicht adipösen Kontrollpersonen, während die maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erhöht ist.
Die gewichtsadjustierte Clearance nach s.c. Gabe ist bei adipösen Patienten erniedrigt.
Bei Gabe einer nicht an das Körpergewicht adjustierten Dosis war die Anti-Xa-Exposition nach
einmaliger s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) bei Frauen mit niedrigem Körpergewicht (< 45 kg) um
52 % und bei Männern mit niedrigem Körpergewicht (< 57 kg) um 27 % größer als bei
normalgewichtigen Kontrollpersonen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen
Enoxaparin-Natrium und Thrombolytika beobachtet.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Toxizität bei Ratten und Hunden mit 15 mg/kg/Tag s.c. über 13 Wochen und bei Ratten
und Affen mit 10 mg/kg/Tag s.c. oder i.v. über 26 Wochen ergaben neben der gerinnungshemmenden
Wirkung von Enoxaparin-Natrium keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen.
60
Enoxaparin-Natrium erwies sich in In-vitro-Tests als nicht mutagen, einschließlich Ames-Test sowie
Test auf Vorwärtsmutationen bei Lymphomzellen der Maus, und ohne klastogene Aktivität auf
Grundlage eines in-vitro Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten vom Menschen sowie dem
Chromosomenaberrationstest an Knochenmark von Ratten in vivo.
Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen bei s.c. Enoxaparin-Natrium-Dosen von bis zu
30 mg/kg/Tag gaben keinen Anhalt für eine teratogene Wirkung oder Fetotoxizität. EnoxaparinNatrium zeigte bei männlichen und weiblichen Ratten in s.c. Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keine
Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder die Reproduktionsleistung.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
[ist national auszufüllen]
6.2
Inkompatibilitäten
s.c. Injektion
Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
i.v. (Bolus-)Injektion (nur bei akutem STEMI):
Enoxaparin-Natrium kann unbedenklich zusammen mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 %
Dextrose in Wasser verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
[ist national auszufüllen]
6.3
Dauer der Haltbarkeit
[ist national auszufüllen]
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
[ist national auszufüllen]
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
[ist national auszufüllen]
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
HINWEISE ZUR HANDHABUNG: FERTIGSPRITZE
[ist national auszufüllen]
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
61
7.
INHABER DER ZULASSUNG
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
10.
STAND DER INFORMATION
{Monat JJJJ}
{TT.MM.JJJJ}
{TT. Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name der nationalen
Behörde (Link)} verfügbar.
62
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche enthält Enoxaparin-Natrium 10.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend
100 mg) in 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Enoxaparin-Natrium ist eine biologische Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen
Depolymerisation von Heparin-Benzylester aus der Darmschleimhaut vom Schwein.
[ist national auszufüllen]
3.
DARREICHUNGSFORM
[ist national auszufüllen]
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
LOVENOX (und zugehörige Namen) wird angewendet bei Erwachsenen zur:
Vorbeugung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Prävention extrakorporaler Thromben während der Hämodialyse
Die empfohlene Dosis beträgt 100 IE/kg (1 mg/kg) Enoxaparin-Natrium.
Bei Hämodialysepatienten mit einem hohen Blutungsrisiko sollte die Dosis auf 50 IE/kg (0,5 mg/kg)
bei doppeltem Gefäßzugang oder auf 75 IE/kg (0,75 mg/kg) bei einfachem Gefäßzugang gesenkt
werden.
Bei der Dialyse sollte Enoxaparin-Natrium zu Beginn der Sitzung über den arteriellen Schenkel des
Dialysekreislaufs zugeführt werden. Die Wirkung dieser Dosis ist für gewöhnlich für eine
vierstündige Sitzung ausreichend; sollten sich jedoch Fibrinablagerungen bilden, wie z. B. bei einer
länger als gewöhnlich dauernden Sitzung, kann eine weitere Dosis von 50 bis 100 IE/kg (0,5 bis
1 mg/kg) gegeben werden.
Es liegen keine Daten für Patienten, die Enoxaparin-Natrium zur Thromboseprophylaxe oder
Behandlung anwenden und zusätzlich zur Hämodialysesitzung erhalten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei Kindern und Jugendlichen ist nicht
erwiesen.
63
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisreduktion im Anwendungsgebiet Hämodialyse erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe
Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Behandlung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe
Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht intramuskulär verabreicht werden.
• Injektion in den arteriellen Schenkel des Dialysekreislaufs
Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse wird
Enoxaparin-Natrium über den arteriellen Schenkel eines Dialysekreislaufs appliziert.
4.3
Gegenanzeigen
Enoxaparin-Natrium darf nicht angewendet werden bei:
•
Überempfindlichkeit gegen Enoxaparin-Natrium, Heparin oder Heparinderivate, einschließlich
anderer niedermolekularer Heparine (NMH), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile,
•
Vorgeschichte einer allergisch bedingten heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT), die
entweder innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder beim Nachweis zirkulierender
Antikörper (siehe auch Abschnitt 4.4),
•
akuter, klinisch relevanter Blutung und Zuständen mit hohem Blutungsrisiko, einschließlich
kürzlich aufgetretenem hämorrhagischen Schlaganfall, Magen- oder Darmulzera, maligner
Neoplasie mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich zurückliegenden Operationen am Gehirn, der
Wirbelsäule oder dem Auge, bekannten oder vermuteten Ösophagusvarizen, arteriovenösen
Missbildungen, Vaskuläraneurysmen oder schweren intraspinalen oder intrazerebralen
vaskulären Anomalien,
•
Peridural-/Spinalanästhesien oder lokal-regionalen Anästhesien, wenn Enoxaparin-Natrium in
den letzten 24 Stunden in therapeutischen Dosen angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
• Allgemeiner Hinweis
Enoxaparin-Natrium kann nicht austauschbar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH verwendet
werden. Diese Arzneimittel unterscheiden sich bezüglich des Herstellungsprozesses, des
Molekulargewichts, der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität, der Einheiten, der Dosierung
und der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakokinetik
und damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der
Blutplättchen). Besondere Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für jedes Arzneimittel spezifischen
Gebrauchsanweisungen sind daher erforderlich.
• Vorgeschichte einer HIT (> 100 Tage)
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine
immunvermittelte HIT innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder bei denen zirkulierende
Antikörper nachgewiesen wurden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zirkulierende Antikörper
können über mehrere Jahre bestehen bleiben.
Bei Patienten, die eine durch die Anwendung von Heparin verursachte Thrombozytopenie in der
Vorgeschichte (> 100 Tage) ohne zirkulierende Antikörper aufweisen, ist Enoxaparin-Natrium mit
äußerster Vorsicht anzuwenden. Eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Enoxaparin-
64
Natrium darf in diesen Fällen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung, und nachdem
eine heparinunabhängige alternative Therapie (z. B. Danaparoid-Natrium oder Lepirudin) in Betracht
gezogen wurde, getroffen werden.
• Überwachung der Thrombozytenzahl
Das Risiko einer antikörpervermittelten HIT besteht auch bei der Anwendung von niedermolekularen
Heparinen. Sollte eine Thrombozytopenie auftreten, ist dies üblicherweise zwischen dem 5. und 21.
Tag der Enoxaparin-Natrium-Behandlung der Fall.
Das Risiko einer HIT ist bei postoperativen Patienten und vor allem nach Herzoperationen und bei
Tumorpatienten erhöht.
Daher wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Enoxaparin-Natrium und anschließend im
Verlauf der Therapie regelmäßig die Thrombozytenzahl zu bestimmen.
Beim Auftreten von klinischen Symptomen, die eine HIT vermuten lassen (jeder neue Vorfall einer
arteriellen und/oder venösen Thromboembolie, jede schmerzhafte Hautläsion an der Injektionsstelle,
jede allergische oder anaphylaktoide Reaktion während der Behandlung), sollte die
Thrombozytenzahl überprüft werden. Patienten müssen über diese Symptome aufgeklärt werden und
müssen bei deren Auftreten umgehend ihren Arzt konsultieren.
Wird eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl (30 bis 50 % des Ausgangswerts) festgestellt,
muss die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium sofort abgesetzt und der Patient auf eine
heparinunabhängige alternative Antikoagulationstherapie umgestellt werden.
• Blutungen
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu einer Blutung
kommt, sollte deren Ursprung lokalisiert und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Enoxaparin-Natrium ist, wie auch alle anderen Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzuwenden bei
Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:
-
Störungen der Hämostase,
peptische Ulzera in der Vorgeschichte,
kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall,
schwere arterielle Hypertonie,
kürzlich aufgetretene diabetische Retinopathie,
neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe,
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase (siehe
Abschnitt 4.5).
• Laboruntersuchungen
In prophylaktischen Dosen gegen venöse Thromboembolien hat Enoxaparin-Natrium keinen
signifikanten Einfluss auf die Blutungszeit und allgemeine Gerinnungsparameter, die
Thrombozytenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten.
Bei der Anwendung von Enoxaparin-Natrium in höheren Dosen kann es zu einer Verlängerung der
aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kommen.
Es besteht keine lineare Korrelation zwischen einer verlängerten aPTT und ACT und einer
zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin-Natrium. Daher sind Verlängerungen der
aPTT und ACT ungeeignet und unzuverlässig in der Überwachung der Enoxaparin-Natrium-Aktivität.
• Peridural-/Spinalanästhesie bzw. Lumbalpunktion
Peridural-/Spinalanästhesien oder Lumbalpunktionen dürfen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe
von Enoxaparin-Natrium in therapeutischen Dosen nicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden Fälle von Spinalhämatomen im Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung von EnoxaparinNatrium bei Patienten, die eine Peridural-/Spinalanästhesie oder Lumbalpunktion erhielten, berichtet
mit der Folge einer langfristigen oder dauerhaften Paralyse. Solche Komplikationen sind bei der
Anwendung von Enoxaparin-Natrium in Dosen von 4.000 IE (40 mg) pro Tag oder weniger selten.
65
Das Risiko für ein solches Ereignis ist erhöht, wenn nach einem operativen Eingriff ein epiduraler
Dauerkatheter gesetzt oder gleichzeitig andere Arzneimittel mit Einfluss auf die Hämostase wie nicht
steroidale Antirheumatika (NSAR) angewendet werden, bei traumatischen oder wiederholten
periduralen oder spinalen Punktionen sowie bei Patienten mit Wirbelsäulendeformation oder
Operationen an der Wirbelsäule in der Vorgeschichte.
Zur Verminderung eines potentiellen Blutungsrisikos bei der gleichzeitigen Anwendung von
Enoxaparin-Natrium und einer periduralen/spinalen Anästhesie oder Analgesie oder Lumbalpunktion
ist das pharmakokinetische Profil des Arzneimittels zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.2). Das
Setzen oder Entfernen eines periduralen Katheters oder der Punktionsnadel bei einer Lumbalpunktion
wird am Besten zu einem Zeitpunkt durchgeführt, an dem die antithrombotische Wirkung von
Enoxaparin-Natrium niedrig ist, jedoch ist das genaue Zeitintervall bis zum Erreichen einer
ausreichend niedrigen antikoagulatorischen Wirkung bei den einzelnen Patienten nicht bekannt. Bei
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min sind zusätzliche Überlegungen notwendig,
da die Elimination von Enoxaparin verlängert ist.
Wenn der Arzt entscheidet, in Verbindung mit einer Peridural-/Spinalanästhesie, -analgesie oder einer
Lumbalpunktion ein Antikoagulans zu verabreichen, muss der Patient regelmäßig überwacht werden,
um jegliche Anzeichen und Symptome neurologischer Beeinträchtigungen wie Rückenschmerzen,
sensorische oder motorische Störungen (Gefühllosigkeit oder Schwäche in den unteren Extremitäten),
Darm- und/oder Blasenfunktionsstörung zu erkennen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich das
medizinische Fachpersonal oder den Arzt zu informieren, wenn sie eines der oben angeführten
Anzeichen oder Symptome bemerken. Bei Verdacht auf Anzeichen oder Symptome eines
Spinalhämatoms sind unverzüglich diagnostische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten,
einschließlich der Erwägung einer spinalen Dekompression, auch wenn diese Behandlung
neurologischen Folgeschäden nicht vorbeugen bzw. entgegenwirken kann.
• Hautnekrosen und kutane Vaskulitis
Hautnekrosen und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum
unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.
• Akute infektiöse Endokarditis
Die Anwendung von Heparin wird bei Patienten mit akuter infektiöser Endokarditis aufgrund des
Risikos einer Hirnblutung üblicherweise nicht empfohlen. Sollte eine Anwendung trotzdem als
absolut notwendig erachtet werden, darf eine Entscheidung erst nach einer sorgfältigen individuellen
Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.
• Mechanische künstliche Herzklappen
Es liegen keine ausreichenden Studien zur Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin-Natrium bei
Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen vor. Einzelfälle von Thrombosen an der
künstlichen Herzklappe wurden bei Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen, die mit
Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe behandelt wurden, berichtet. Störfaktoren, darunter
Grunderkrankungen und unzureichende klinische Daten, begrenzen die Bewertung dieser Fälle.
Einige dieser Fälle waren schwangere Frauen, bei denen die Thrombose zum mütterlichen und fetalen
Tod führte.
• Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe bei Schwangeren mit
mechanischen künstlichen Herzklappen wurde nicht ausreichend untersucht. In einer klinischen
Studie mit Schwangeren mit mechanischen künstlichen Herzklappen und unter Behandlung mit
Enoxaparin-Natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich) zur Reduktion des
Thromboembolierisikos, entwickelten 2 von 8 Frauen ein Blutgerinnsel, welches die Herzklappe
blockierte und schließlich zum Tod der Mutter sowie des Feten führte. Weiterhin wurde nach der
66
Markteinführung vereinzelt über Herzklappenthrombosen bei Schwangeren mit mechanischen
künstlichen Herzklappen während der Anwendung von Enoxaparin-Natrium als
Thromboseprophylaxe berichtet. Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen haben
möglicherweise ein höheres Risiko für Thromboembolien.
• Ältere Patienten
Im prophylaktischen Dosisbereich wird bei älteren Patienten keine erhöhte Blutungsneigung
beobachtet. Bei älteren Patienten (insbesondere Patienten ab 80 Jahren) kann im therapeutischen
Dosisbereich das Risiko für Blutungskomplikationen erhöht sein. Es wird eine sorgfältige klinische
Überwachung und eine Dosisreduktion für Patienten ab 75 Jahren, die wegen eines Myokardinfarktes
mit ST-Streckenhebung (STEMI) behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
• Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Exposition gegenüber Enoxaparin-Natrium
erhöht, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Bei diesen Patienten wird eine
sorgfältige klinische Überwachung empfohlen und eine Überwachung der biologischen Aktivität
durch Messung der Anti-Xa-Aktivität sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Aufgrund fehlender Daten in dieser Gruppe wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen, außer zur Prävention einer
Thrombusbildung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15−30 ml/min) wird aufgrund der
signifikant erhöhten Konzentration von Enoxaparin-Natrium im Serum empfohlen, im therapeutischen
und prophylaktischen Dosisbereich die Dosis anzupassen.
Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30−50 ml/min) oder
leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion
Enoxaparin-Natrium sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wegen eines erhöhten
Blutungsrisikos mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung, die auf der Überwachung der
Anti-Xa-Werte beruht, ist bei Patienten mit Leberzirrhose unzuverlässig und wird nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 5.2).
• Patienten mit geringem Körpergewicht
Ein Anstieg der Konzentration von Enoxaparin-Natrium wurde nach der Anwendung prophylaktischer
(nicht an das Gewicht adjustierter) Dosen bei weiblichen (< 45 kg) und männlichen (< 57 kg)
Patienten mit geringem Körpergewicht beobachtet, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen
kann. Deshalb wird eine sorgfältige klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
• Adipöse Patienten
Adipöse Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie. Die Sicherheit und
Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m2) ist nicht vollständig
bestimmt worden und es besteht kein Konsens hinsichtlich einer Dosisanpassung. Diese Patienten
sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie überwacht werden.
• Hyperkaliämie
Heparin kann die Aldosteronsekretion der Nebenniere unterdrücken und so zu einer Hyperkaliämie
führen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer
Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Azidose oder solchen unter Behandlung mit
Arzneimitteln, die bekanntermaßen den Kaliumspiegel erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die
Kaliumspiegel im Plasma sollten regelmäßig überprüft werden, besonders bei gefährdeten Patienten.
67
• Rückverfolgbarkeit
NMH sind biologische Arzneimittel. Um die Rückverfolgbarkeit von NMH zu verbessern, wird
empfohlen, dass Ärzte den Handelsnamen und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels in
die Patientenakte aufnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
• Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Abschnitt 4.4)
Es wird empfohlen, einige Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, vor der Therapie mit
Enoxaparin-Natrium abzusetzen, sofern ihre Anwendung nicht zwingend erforderlich ist. Wenn eine
gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Anwendung von Enoxaparin-Natrium
gegebenenfalls unter sorgfältiger klinischer und labordiagnostischer Überwachung erfolgen. Zu
diesen Arzneimitteln zählen:
systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosen und NSAR
einschließlich Ketorolac,
andere Thrombolytika (z. B. Alteplase, Reteplase, Streptokinase, Tenecteplase,
Urokinase) und Antikoagulanzien.
Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht:
Folgende Arzneimittel können mit Vorsicht gleichzeitig mit Enoxaparin-Natrium angewendet werden:
• weitere Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase, beispielsweise:
- Thrombozytenaggregationshemmer einschließlich Acetylsalicylsäure in einer
aggregationshemmenden Dosis (kardioprotektiv), Clopidogrel, Ticlopidin und
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten indiziert beim akuten Koronarsyndrom wegen des
Blutungsrisikos,
- Dextran 40,
- systemische Glukokortikoide.
• Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen:
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen und Enoxaparin-Natrium können unter sorgfältiger
klinischer und labordiagnostischer Überwachung gleichzeitig angewendet werden (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Beim Menschen gibt es keinen Anhalt dafür, dass Enoxaparin im zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimenon die Plazentaschranke passiert. Zum ersten Trimenon liegen keine Daten
vor.
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf Fetotoxizität oder Teratogenität
(siehe Abschnitt 5.3). Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen haben gezeigt, dass Enoxaparin
nur in geringem Umfang die mütterliche Plazenta passiert.
Enoxaparin-Natrium sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der Arzt eine
klare Notwendigkeit festgestellt hat.
Schwangere Frauen, die Enoxaparin-Natrium erhalten, sollten sorgfältig auf Anzeichen von
Blutungen oder übermäßiger Antikoagulation untersucht werden und vor dem hämorrhagischen
Risiko gewarnt werden. Insgesamt deuten die Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen,
Thrombozytopenie oder Osteoporose im Vergleich zu dem Risiko von Nichtschwangeren hin, anders
als es bei Schwangeren mit künstlichen Herzklappen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
68
Wenn eine Periduralanästhesie geplant ist, wird empfohlen, die Enoxaparin-Natrium-Behandlung
vorher abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Enoxaparin-Natrium unverändert in die Muttermilch übergeht. Bei
laktierenden Ratten treten Enoxaparin-Natrium oder dessen Metaboliten nur in sehr geringem Umfang
in die Milch über.
Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Enoxaparin-Natrium ist unwahrscheinlich. LOVENOX
(und zugehörige Namen) kann während der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität bei Anwendung von Enoxaparin-Natrium
vor. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte diesbezüglich keine Auswirkung festgestellt
werden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Enoxaparin-Natrium hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Enoxaparin-Natrium wurde an mehr als 15.000 Patienten, die Enoxaparin-Natrium in klinischen
Studien erhielten, untersucht. Diese Studien umfassten 1.776 Patienten mit einem Risiko für eine
thromboembolische Komplikation, die Enoxaparin nach einer orthopädischen oder Bauchoperation
zur Prävention tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) erhielten, 1.169 Patienten, die aufgrund einer
akuten Erkrankung eine erheblich eingeschränkte Mobilität aufwiesen und Enoxaparin zur Prävention
tiefer Beinvenenthrombosen erhielten, 559 Patienten, denen Enoxaparin zur Behandlung einer TVT
mit oder ohne Lungenembolien (LE) verabreicht wurde, 1.578 Patienten, die Enoxaparin zur
Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes erhielten,
und 10.176 Patienten, die Enoxaparin zur Behandlung eines akuten STEMI erhielten.
Die Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium, die während dieser klinischen Studien verabreicht
wurden, variierten je nach Indikation. Die Enoxaparin-Natrium-Dosis betrug 4.000 IE (40 mg) s.c.
einmal täglich für die Prävention tiefer Beinvenenthrombosen nach Operationen oder bei Patienten
mit akuter Erkrankung und erheblich eingeschränkter Mobilität. Bei der Behandlung einer TVT mit
oder ohne Lungenembolie wurden Patienten unter Enoxaparin-Natrium-Behandlung entweder
100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder 150 IE/kg (1,5 mg/kg) s.c. einmal täglich verabreicht. In
klinischen Studien zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Myokardinfarktes ohne
ST-Streckenhebung wurde als Dosierung die Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden und
in der klinischen Studie zur Behandlung des akuten STEMI die Gabe von 3.000 IE (30 mg) i.v. als
Bolus gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden gewählt.
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutungen,
Thrombozytopenie und Thrombozytose (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter
Nebenwirkungen“ unten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien beobachteten und nach der Markteinführung (*indiziert Nebenwirkungen
aus Post-Marketing-Erfahrungen) berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt.
69
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr
häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000
bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Organklasse werden die Nebenwirkungen nach
absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• Häufig: Blutung, Blutungsanämie*, Thrombozytopenie, Thrombozytose
• Selten: Eosinophilie*
• Selten: Fälle von immunologisch bedingter allergischer Thrombozytopenie mit Thrombose;
manchmal ging die Thrombose mit den Komplikationen Organinfarkt oder einer Ischämie der
Gliedmaßen einher (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems
• Häufig: allergische Reaktionen
• Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Schock*
Erkrankungen des Nervensystems
• Häufig: Kopfschmerzen*
Gefäßerkrankungen
• Selten: Spinalhämatom* (oder rückenmarksnahe Hämatome). Diese Reaktionen führten zu
neurologischen Schäden verschiedenen Umfangs, einschließlich langfristiger oder dauerhafter
Paralyse (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen
• Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (überwiegend Transaminasen > 3-Fachen der oberen Grenze der
Normwerte)
• Gelegentlich: hepatozelluläre Leberschädigung*
• Selten: cholestatischer Leberschaden*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• Häufig: Urtikaria, Pruritus, Erythem
• Gelegentlich: bullöse Dermatitis
• Selten: Alopezie*
• Selten: kutane Vaskulitis*, Hautnekrose*, meist im Bereich der Injektionsstelle (diesen
Phänomenen gingen in der Regel eine infiltrierte und schmerzhafte Purpura bzw. erythematöse
Plaques voraus); Knötchen an der Injektionsstelle* (entzündliche noduläre Veränderungen, die
keine zystischen Einschlüsse von Enoxaparin darstellten). Diese verschwinden nach einigen
Tagen und sollten keinen Grund für einen Behandlungsabbruch darstellen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• Selten: Osteoporose* nach Langzeittherapie (länger als 3 Monate)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• Häufig: Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, andere Reaktionen
an der Injektionsstelle (wie Ödeme, Blutungen, Überempfindlichkeit, Entzündungen,
Schwellungen, Schmerzen)
• Gelegentlich: lokale Reizung, Hautnekrose an der Injektionsstelle
Untersuchungen
• Selten: Hyperkaliämie* (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
70
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Blutungen
Dazu gehörten schwere Blutungen, die bei maximal 4,2 % der Patienten (chirurgische Patienten)
berichtet wurden. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Bei chirurgischen Patienten wurden
Blutungskomplikationen als schwer definiert, wenn (1) die Blutung ein klinisch bedeutsames Ereignis
verursachte oder (2) die Blutung von einem Abfall der Hämoglobinwerte um ≥ 2 g/dl oder einer
Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts begleitet wurde. Eine retroperitoneale
oder intrakranielle Blutung wurde immer als schwer eingestuft.
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung beim Vorhandensein entsprechender
Risikofaktoren auftreten: z. B. Organläsionen mit Blutungsneigung, invasive Verfahren oder
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen (siehe Abschnitte 4.4
und 4.5).
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe bei
Patienten mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Blutung α
Häufig:
Blutung α
Sehr häufig:
Blutung α
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen-MI
Häufig:
Blutung α
Behandlung
von Patienten
mit akutem
STEMI
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
Häufig:
Blutung α
α
: Wie Hämatom, Ekchymose fern der Injektionsstelle, Wundhämatom, Hämaturie, Epistaxis und
gastrointestinale Blutung.
Thrombozytopenie und Thrombozytose
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe bei
Patienten mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Gelegentlich:
Thrombozytopenie
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Häufig:
Thrombozytopenie
β
Häufig:
Thrombozytopenie
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen- MI
Gelegentlich:
Thrombozytopenie
Behandlung
von Patienten
mit akutem
STEMI
Häufig:
Thrombozytose β,
Thrombozytopenie
Sehr selten:
Immunoallergische
Thrombozytopenie
Thrombozytenanstieg > 400 G/l
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei der Anwendung bei Kindern ist nicht
erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).
71
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Bei einer versehentlichen Überdosierung von Enoxaparin-Natrium nach i.v., extrakorporaler oder s.c.
Verabreichung können hämorrhagische Komplikationen auftreten. Bei oraler Anwendung selbst hoher
Dosen ist eine Resorption von Enoxaparin-Natrium unwahrscheinlich.
Therapiemaßnahmen
Die gerinnungshemmenden Wirkungen können durch langsame i.v. Injektion von Protamin
weitgehend neutralisiert werden.
Die Protamindosis hängt von der verabreichten Enoxaparin-Natrium-Dosis ab: 1 mg Protamin
neutralisiert die gerinnungshemmende Aktivität von 100 IE (1 mg) Enoxaparin-Natrium, wenn
Enoxaparin-Natrium in den vorangegangenen 8 Stunden verabreicht wurde. Eine Infusion von 0,5 mg
Protamin pro 100 IE (1 mg) Enoxaparin-Natrium kann angewendet werden, wenn EnoxaparinNatrium mehr als 8 Stunden vor der Gabe von Protamin verabreicht wurde oder wenn eine zweite
Gabe von Protamin als erforderlich erachtet wird. Liegt die Injektion von Enoxaparin-Natrium mehr
als 12 Stunden zurück, ist eine Protamingabe möglicherweise nicht mehr erforderlich. Allerdings kann
auch mit hohen Dosen von Protamin die Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium nie vollständig
neutralisiert werden (maximal etwa 60 %) (siehe in der Fachinformation der jeweiligen
Protaminsalze).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, Heparingruppe,
ATC-Code: B01AB05.
Wirkmechanismus
Enoxaparin-Natrium ist ein NMH mit einem mittleren Molekulargewicht von circa 4.500 Dalton, bei
dem die antithrombotischen und antikoagulativen Aktivitäten von Standardheparin abgegrenzt werden
können. Als Wirkstoff wird das Natriumsalz eingesetzt.
In vitro weist Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-Xa-Aktivität (ca. 100 IE/mg) und eine geringfügige
Anti-IIa- oder Anti-Thrombin-Aktivität (ca. 28 IE/mg) auf, einem Verhältnis von 3,6. Diese
antikoagulative Aktivität wird über Antithrombin III (AT-III) vermittelt, was zur antithrombotischen
Wirkung beim Menschen führt.
Über die Anti-Xa/IIa-Wirkung hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungshemmende
Eigenschaften von Enoxaparin bei Probanden und Patienten sowie in nicht klinischen Modellen
identifiziert. Diese umfassen die AT-III-abhängige Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren, wie des
Faktors VIIa, die Induktion der Freisetzung des endogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI)
und eine verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefäßendothel in den
Blutkreislauf. Diese Faktoren tragen bekanntermaßen zur antithrombotischen Gesamtwirkung von
Enoxaparin-Natrium bei.
72
In prophylaktischen Dosen werden keine signifikanten Änderungen der aktivierten partiellen
Thromboplastinzeit (aPTT) beobachtet. Die Applikation von therapeutischen Dosen führte zur
Verlängerung der Kontrollwerte der aPTT um das 1,5- bis 2,2-Fache bei maximaler Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention venöser thromboembolischer Erkrankungen bei einem chirurgischen Eingriff
•
Verlängerte Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) nach erfolgtem orthopädischen
Eingriff
In einer doppelblinden Studie zur verlängerten Prophylaxe bei Patienten mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz erhielten 179 Patienten ohne eine venöse thromboembolische Erkrankung initial
während des Klinikaufenthalts s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach der
Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE (40 mg) EnoxaparinNatrium (n = 90) oder Placebo (n = 89). Die Inzidenz einer TVT war während der verlängerten
Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Placebo, es wurden keine
Lungenembolien berichtet. Es traten keine schweren Blutungen auf.
Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Placebo
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
90 (100)
89 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
#
5 (5.6)
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Anzahl der behandelten Patienten mit
verlängerter Prophylaxe
Gesamt-VTE
Gesamt-TVT (%)
Proximale TVT (%)
*p-Wert versus Placebo = 0,008
#p-Wert versus Placebo = 0,537
In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 262 Patienten ohne VTE mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz initial während des Klinikaufenthalts s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium
und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE
(40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 131) oder Placebo (n = 131). Wie in der ersten Studie war die
Inzidenz von VTE während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium
im Vergleich zu Placebo, sowohl in Bezug auf die Gesamt-VTE (Enoxaparin-Natrium 21 [16 %]
gegenüber Placebo 45 [34,4 %]; p = < 0,001) und die proximalen TVT (Enoxaparin-Natrium 8
[6,1 %] gegenüber Placebo 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Es wurde kein Unterschied hinsichtlich
schwerer Blutungen zwischen der Enoxaparin-Natrium- und der Placebo-Gruppe festgestellt.
•
Verlängerte TVT-Prophylaxe nach Tumoroperation
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie wurden ein vierwöchiges und ein einwöchiges
Dosierungsschema für die Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit
in 332 Patienten, die sich elektiven Eingriffen bei Tumoren im Becken- und Bauchbereich unterzogen,
verglichen. Die Patienten erhielten Enoxaparin-Natrium (4.000 IE (40 mg) s.c.) täglich über einen
Zeitraum von 6 bis 10 Tagen und anschließend randomisiert für weitere 21 Tage entweder
Enoxaparin-Natrium oder Placebo. Eine bilaterale Phlebographie erfolgte zwischen dem 25. und
31. Tag oder früher, wenn Symptome einer venösen Thromboembolie auftraten. Die Patienten wurden
3 Monate lang nachbeobachtet. Eine vierwöchige Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe nach einem
chirurgischen Eingriff bei einem Tumor im Bauch- und Beckenbereich reduzierte signifikant die
Inzidenz von phlebographisch nachgewiesenen Thrombosen im Vergleich zur einwöchigen
73
Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe. Der Anteil der venösen Thromboembolie am Ende der
doppelblinden Phase betrug 12,0 % (n = 20) in der Placebo-Gruppe und 4,8 % (n = 8) in der
Enoxaparin-Natrium-Gruppe; p = 0,02. Diese Differenz persistierte über die 3 Monate (13,8 % vs.
5,5 % [n = 23 vs. 9], p = 0,01). Es traten keine Unterschiede bezüglich der Blutungsrate oder der Rate
anderer Komplikationen während der doppelblinden und der Follow-up-Phase auf.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Erkrankung
und voraussichtlich eingeschränkter Mobilität
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden einmal täglich 2.000 IE
(20 mg) oder 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium s.c. mit einem Placebo zur TVT-Prophylaxe bei
Patienten mit erheblich eingeschränkter Mobilität während einer akuten Erkrankung (definiert in
Laufdistanz < 10 Metern für ≤ 3 Tage) verglichen. In diese Studie eingeschlossen wurden Patienten
mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), akutem Lungenversagen oder komplizierter
chronischer Atemwegsinsuffizienz, akuter Infektion oder akutem Rheumaanfall, bei Vorliegen von
mindestens einem VTE-Risikofaktor (Alter ≥ 75 Jahre, Tumorerkrankung, vorherige VTE,
Adipositas, Varizen, Hormontherapie, chronische Herz- oder Lungeninsuffizienz).
Insgesamt wurden 1.102 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 1.073 Patienten
behandelt. Die Therapiedauer betrug 6 bis 14 Tage (mediane Behandlungsdauer 7 Tage).
Als einmal tägliche, s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) reduzierte Enoxaparin-Natrium signifikant die
Inzidenz von VTE im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden
Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Enoxaparin-Natrium
2.000 IE (20 mg)
einmal täglich s.c.
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
n (%)
Alle behandelten Patienten
während einer akuten
Erkrankung
287 (100)
291(100)
288 (100)
Gesamt-VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
•
Gesamt-TVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
•
Proximale TVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Placebo
VTE = Venöse Thromboembolien, einschließlich TVT, LE und Tod durch das thromboembolische Ereignis
* p-Wert versus Placebo = 0,0002
Nach etwa 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie blieb die Häufigkeit von VTE in der EnoxaparinNatrium-4.000-IE-Gruppe (40 mg) gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant niedriger.
Das Auftreten der Gesamt- und schwerer Blutungen betrug 8,6 % bzw. 1,1 % in der Placebo-Gruppe,
11,7 % bzw. 0,3 % in der mit Enoxaparin-Natrium 2.000 IE (20 mg) behandelten Gruppe und 12,6 %
bzw. 1,7 % in der mit Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) behandelten Gruppe.
Therapie tiefer Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie
In einer multizentrischen Studie mit Parallelgruppen erhielten 900 Patienten mit akuter TVT in den
unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie bei stationärer Behandlung randomisiert entweder
(1) 150 IE/kg (1,5 mg/kg) Enoxaparin-Natrium einmal täglich s.c., (2) 100 IE/kg (1 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden s.c. oder (3) einen i.v. Bolus (5.000 IE) Heparin mit
anschließender Dauerinfusion (um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen). Insgesamt
900 Patienten wurden in der Studie randomisiert und alle Patienten wurden behandelt. Zusätzlich
erhielten alle Patienten Warfarin-Natrium (anhand der Prothrombinzeit angepasste Dosis, um eine
International Normalized Ratio (INR) von 2,0 bis 3,0 zu erreichen), begonnen innerhalb von
72 Stunden nach Initiation der Enoxaparin-Natrium- oder der Standardheparintherapie und für
74
90 Tage fortgesetzt. Die Enoxaparin-Natrium- oder Standardheparintherapie wurden über mindestens
5 Tage und bis zum Erreichen des Zielwert INR für Warfarin-Natrium verabreicht. Beide
Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium waren bezüglich der Risikoreduktion von
wiederkehrenden venösen Thromboembolien (TVT und/oder PE) äquivalent zur
Standardheparintherapie. Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
150 IE/kg (1,5 mg/kg)
einmal täglich s.c.
n (%)
Enoxaparin-Natrium
100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich s.c.
n (%)
Heparin an
aPTT angepasste i.v.
Therapie
n (%)
Anzahl der
behandelten TVTPatienten mit oder
ohne LE
298 (100)
312 (100)
290 (100)
Gesamt-VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
•
Nur TVT (%)
11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
•
Proximale TVT
(%)
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
•
LE (%)
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
VTE = venöse Thromboembolien (TVT mit/ohne LE)
*Die 95%igen Konfidenzintervalle für die Therapieunterschiede des Gesamt-VTEs waren:
- Enoxaparin-Natrium einmal täglich versus Heparin (-3,0 bis 3,5),
- Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden versus Heparin (-4,2 bis 1,7).
Schwere Blutungen traten mit einer Häufigkeit von 1,7 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich, 1,3 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe 100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich bzw. 2,1 % in der Heparin-Gruppe auf.
Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 3.171 Patienten in der akuten Phase einer instabilen
Angina pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts zusammen mit 100 bis 325 mg
Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium 100 IE/kg (1 mg/kg)
s.c. alle 12 Stunden oder unfraktioniertes Standardheparin i.v. in einer aPTT-angepassten Dosis. Die
Patienten mussten über mindestens 2 bis maximal 8 Tage stationär behandelt werden, bis zur
klinischen Stabilisierung, Revaskularisation oder Entlassung. Die Patienten mussten bis zu 30 Tage
nachverfolgt werden. Im Vergleich zu Heparin führte Enoxaparin-Natrium zu einem signifikant
verminderten Auftreten des kombinierten Endpunkts für Angina pectoris, Myokardinfarkt und Tod
mit einer Reduktion von 19,8 % auf 16,6 % (relative Risikoreduktion 16,2 %) am 14. Behandlungstag.
Diese Risikoreduktion wurde bis zum 30. Behandlungstag aufrechterhalten (von 23,3 % auf 19,8 %;
relative Risikoreduktion 15 %).
Signifikante Unterschiede bezüglich schwerer Blutungen traten nicht auf, trotz häufigerer Blutungen
an der s.c. Injektionsstelle.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 20.479 Patienten mit akutem STEMI, die für eine
fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium als einmaligen
i.v. Bolus mit 3.000 IE (30 mg) und zusätzlich unmittelbar danach 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c., gefolgt
von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder i.v. unfraktioniertes Heparin in einer an die
individuelle aPTT adjustierten Dosis über 48 Stunden. Alle Patienten erhielten außerdem mindestens
30 Tage lang Acetylsalicylsäure. Das Dosierungsschema für Enoxaparin wurde bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre adjustiert. Die s.c. EnoxaparinInjektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder über höchstens 8 Tage gegeben (je
nachdem, was zuerst eintraf).
75
Bei 4.716 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt, bei der die
verblindete Studienmedikation als antithrombotische Therapie eingesetzt wurde. Daher wurde bei
Patienten unter Enoxaparin die perkutane Koronarintervention ohne Absetzen von Enoxaparin (keine
Änderung der Medikation) gemäß dem durch vorangegangene Studien belegten Dosierungsschema
durchgeführt, d. h. ohne zusätzliche Enoxaparin-Gabe, wenn die letzte s.c. Injektion weniger als
8 Stunden vor der Ballondehnung gegeben wurde, bzw. mit einem i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Enoxaparin, wenn die letzte s.c. Injektion mehr als 8 Stunden vor der Ballondehnung verabreicht
wurde.
Enoxaparin-Natrium reduzierte im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin signifikant die Inzidenz des
primären kombinierten Endpunkts aus Tod jeglicher Ursache oder erneutem Myokardinfarkt in den
ersten 30 Tagen nach Randomisierung [9,9 % in der Enoxaparin-Gruppe und 12,0 % in der Gruppe
unter unfraktioniertem Heparin] mit einer relativen Risikoreduktion um 17 % (p < 0,001).
Die Vorteile der Therapie mit Enoxaparin, die sich in mehreren Wirksamkeitsparametern äußerten,
zeigten sich nach 48 Stunden, zu einer Zeit in der das relative Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt
zu erleiden, im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin um 35 % reduziert
(p < 0,001) war.
Der positive Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt zeigte sich konstant in allen
wichtigen Untergruppen, einschließlich nach Alter, Geschlecht, Lokalisation des Myokardinfarktes,
Diabetes, Myokardinfarkt in der Anamnese, Art des verwendeten Fibrinolytikums und Zeit bis zum
Beginn der Therapie mit der Studienmedikation.
Es gab einen signifikanten Behandlungsvorteil zugunsten von Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu
unfraktioniertem Heparin bei Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung einer
perkutanen Koronarintervention unterzogen (relative Risikoreduktion um 23 %) oder medikamentös
behandelt wurden (relative Risikoreduktion um 15 %; Interaktionstest: p = 0,27).
Die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts aus Tod, erneutem Myokardinfarkt oder intrakranieller
Blutung nach 30 Tagen (als Maß für den klinischen Gesamtvorteil) war in der Enoxaparin-Gruppe
(10,1 %) signifikant (p < 0,0001) niedriger als in der Heparin-Gruppe (12,2 %), was eine Reduktion
des relativen Risikos um 17 % zugunsten der Behandlung mit Enoxaparin-Natrium darstellt.
Die Häufigkeit schwerer Blutungen nach 30 Tagen war signifikant höher (p < 0,0001) in der
Enoxaparin-Gruppe (2,1 %) gegenüber der Heparin-Gruppe (1,4 %). Es gab eine höhere Inzidenz von
gastrointestinalen Blutungen in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (0,5 %) gegenüber der HeparinGruppe (0,1 %), während die Inzidenz der intrakraniellen Blutungen in beiden Gruppen ähnlich war
(0,8 % Enoxaparin-Natrium-Gruppe versus 0,7 % mit Heparin).
Der günstige Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt, der während der ersten
30 Tage beobachtet wurde, blieb auch in der 12-monatigen Nachbeobachtungsperiode erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Basierend auf Literaturdaten scheint die Verwendung von Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) bei
zirrhotischen Patienten (Child-Pugh-Klasse B-C) sicher und wirksam zur Verhinderung einer
Pfortaderthrombose. Es ist zu beachten, dass die Literaturstudien möglicherweise Einschränkungen
unterliegen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein
erhöhtes Blutungspotenzial aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) und bei Patienten mit Zirrhose (ChildPugh-Klasse A, B und C) keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Merkmale
Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin-Natrium wurden vor allem anhand des zeitlichen
Verlaufs der Anti-Xa-Aktivität und auch der Anti-IIa-Aktivität im Plasma ermittelt, in den
empfohlenen Dosierungsbereichen nach einmaliger und wiederholter s.c. und nach einmaliger i.v.
Injektion. Die Quantifizierung der pharmakokinetischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität wurde
anhand der validierten amidolytischen Methode durchgeführt.
76
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nach s.c. Injektion beträgt auf Basis der Anti-XaAktivität nahezu 100 %.
Verschiedene Dosierungen und Zubereitungen und Dosierungsschemata können angewendet werden.
Die mittlere maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird 3 bis 5 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht Anti-Xa-Aktivitäten von ungefähr 0,2, 0,4, 1,0 bzw. 1,3 Anti-Xa-IE/ml nach
einer einzelnen s.c. Gabe von 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg bzw. 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg
und 1,5 mg/kg).
Ein i.v. Bolus von 3.000 IE (30 mg), unmittelbar gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden,
führt zu einem initialen Maximalwert des Anti-Xa-Spiegels von 1,16 IE/ml (n = 16) und einer
durchschnittlichen Exposition entsprechend 88 % des Spiegels im Steady State. Der Steady State wird
am zweiten Tag der Behandlung erreicht.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich bzw. 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal täglich wird der Steady State bei Probanden am 2. Tag erreicht, wobei das
durchschnittliche Expositionsverhältnis etwa 15 % höher als nach einer Einzelgabe ist.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich wird der Steady State
zwischen dem 3. und 4. Tag erreicht, wobei die durchschnittliche Exposition etwa 65 % höher als
nach einer Einzelgabe ist. Die mittleren Spitzen- bzw. Talspiegel der Anti-Xa-Aktivität betragen circa
1,2 IE/ml bzw. 0,52 IE/ml.
Das Injektionsvolumen sowie der Dosierungsbereich von 100 bis 200 mg/ml hat keine Auswirkungen
auf die Pharmakokinetik in Probanden.
Die Pharmakokinetik von Enoxaparin-Natrium verhält sich augenscheinlich linear über den
empfohlenen Dosisbereich. Die intra- und interindividuelle Variabilität bei Patienten ist gering. Nach
wiederholter s.c. Verabreichung erfolgt keine Akkumulation.
Die Plasmaaktivität gegen Faktor IIa ist nach s.c. Anwendung circa 10-mal geringer als die Anti-XaAktivität. Die mittlere maximale Anti-IIa-Aktivität wird circa 3 bis 4 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht nach wiederholter Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich bzw.
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich Werte von 0,13 IE/ml bzw. 0,19 IE/ml.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen der Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium beträgt circa 4,3 Liter und
ähnelt damit dem Blutvolumen.
Biotransformation
Enoxaparin-Natrium wird überwiegend in der Leber mittels Desulfatierung und/oder
Depolymerisation zu Molekülen mit geringerem Molekulargewicht und deutlich verringerter
biologischer Aktivität metabolisiert.
Elimination
Enoxaparin-Natrium ist ein Wirkstoff mit geringer Clearance und einer mittleren Plasma-Clearance
der Anti-Xa-Aktivität von 0,74 l/h nach einer 6-stündigen i.v. Infusion von 150 IE/kg (1,5 mg/kg).
Die Elimination verläuft augenscheinlich monophasisch, die Halbwertszeit beträgt nach einmaliger
s.c. Verabreichung etwa 5 Stunden und bis zu etwa 7 Stunden nach wiederholter Verabreichung.
Die renale Clearance aktiver Fragmente repräsentiert circa 10 % der verabreichten Dosis und die
renale Gesamt-Clearance aktiver und nicht aktiver Fragmente liegt bei 40 % der Dosis.
77
Merkmale verschiedener Patientengruppen
Ältere Patienten
Auf Grundlage der Ergebnisse populationspharmakokinetischer Analysen zeigt das kinetische Profil
von Enoxaparin-Natrium bei älteren Patienten keine Unterschiede zu jüngeren Patienten, sofern die
Nierenfunktion normal ist. Da jedoch die Nierenfunktion im Alter bekanntermaßen abnimmt, kann bei
älteren Patienten die Elimination von Enoxaparin-Natrium verringert sein (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die mit Enoxaparin-Natrium
4.000 IE (40 mg) einmal täglich behandelt wurden, wurde eine Abnahme der maximalen Anti-XaAktivität in Zusammenhang mit der zunehmenden Schwere einer Leberfunktionsstörungen (gemessen
nach den Child-Pugh-Kategorien) gebracht. Dieser Abfall wurde primär dem verminderten AT-IIILevel und sekundär der reduzierten Synthese von AT-III bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion zugeschrieben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Steady State wurde eine lineare Korrelation zwischen der Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität
und der Kreatinin-Clearance beobachtet, was auf eine verringerte Clearance von Enoxaparin-Natrium
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hinweist. Die Anti-Xa-Exposition, gemessen als
AUC, ist leicht erhöht bei leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) bzw. mäßig (KreatininClearance 30−50 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion im Steady State nach wiederholter s.c.
Gabe von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die AUC im Steady State nach wiederholter s.c. Gabe von
4.000 IE (40 mg) einmal täglich um durchschnittlich 65 % signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Hämodialyse
Enoxaparin-Natrium in einer einmaligen Dosis von 25, 50 oder 100 IE/kg (0,25, 0,50 oder 1,0 mg/kg)
i.v. appliziert ähnelt den pharmakokinetischen Parametern der Kontrollgruppe, allerdings war die
AUC zweifach höher im Vergleich zur Kontrolle.
Gewicht
Nach wiederholter s.c. Gabe von 150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich ist die mittlere AUC der AntiXa-Aktivität im Steady State bei adipösen Probanden (BMI 30−48 kg/m2) geringfügig größer als bei
nicht adipösen Kontrollpersonen, während die maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erhöht ist.
Die gewichtsadjustierte Clearance nach s.c. Gabe ist bei adipösen Patienten erniedrigt.
Bei Gabe einer nicht an das Körpergewicht adjustierten Dosis war die Anti-Xa-Exposition nach
einmaliger s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) bei Frauen mit niedrigem Körpergewicht (< 45 kg) um
52 % und bei Männern mit niedrigem Körpergewicht (< 57 kg) um 27 % größer als bei
normalgewichtigen Kontrollpersonen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen
Enoxaparin-Natrium und Thrombolytika beobachtet.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Toxizität bei Ratten und Hunden mit 15 mg/kg/Tag s.c. über 13 Wochen und bei Ratten
und Affen mit 10 mg/kg/Tag s.c. oder i.v. über 26 Wochen ergaben neben der gerinnungshemmenden
Wirkung von Enoxaparin-Natrium keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen.
78
Enoxaparin-Natrium erwies sich in in-vitro-Tests als nicht mutagen, einschließlich Ames-Test sowie
Test auf Vorwärtsmutationen bei Lymphomzellen der Maus, und ohne klastogene Aktivität auf
Grundlage eines in-vitro Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten vom Menschen sowie dem
Chromosomenaberrationstest an Knochenmark von Ratten in vivo.
Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen bei s.c. Enoxaparin-Natrium-Dosen von bis zu
30 mg/kg/Tag gaben keinen Anhalt für eine teratogene Wirkung oder Fetotoxizität. EnoxaparinNatrium zeigte bei männlichen und weiblichen Ratten in s.c. Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keine
Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder die Reproduktionsleistung.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
[ist national auszufüllen]
6.2
Inkompatibilitäten
[ist national auszufüllen]
6.3
Dauer der Haltbarkeit
[ist national auszufüllen]
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
[ist national auszufüllen]
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
[ist national auszufüllen]
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
[ist national auszufüllen]
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
79
7.
INHABER DER ZULASSUNG
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
10.
STAND DER INFORMATION
{Monat JJJJ}
{TT.MM.JJJJ}
{TT.Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name der nationalen
Behörde (Link)} verfügbar.
80
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10 x 4.000 IE (10 x 40 mg) Injektionslösung in einem Pen
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein 3,0 ml Pen enthält Enoxaparin-Natrium 40.000 IE Anti-Xa-Aktivität (entsprechend 400 mg), dies
entspricht 10 Einzeldosen von 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium + 45 mg Benzylalkohol in
3,0 ml Wasser für Injektionszwecke.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Benzylalkohol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Enoxaparin-Natrium ist eine biologische Substanz, hergestellt mithilfe einer alkalischen
Depolymerisation von Heparin-Benzylester aus der Darmschleimhaut vom Schwein.
[ist national auszufüllen]
3.
DARREICHUNGSFORM
[ist national auszufüllen]
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
LOVENOX (und zugehörige Namen) wird angewendet bei Erwachsenen zur:
•
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei chirurgischen Patienten mit
mäßigem und hohem Risiko, insbesondere bei Patienten, die sich einer orthopädischen,
allgemeinchirurgischen oder Tumoroperation unterziehen,
•
Prophylaxe einer venösen thromboembolischen Erkrankung bei Patienten mit einer akuten
Erkrankung (wie z. B. akutes Herzversagen, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie
rheumatischer Erkrankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine
venöse Thromboembolie,
•
Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) unter Ausschluss einer
Lungenembolie, die voraussichtlich einer Thrombolysetherapie oder Operation bedarf,
•
Akutes Koronarsyndrom:
–
Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes
(NSTEMI) in Kombination mit oraler Gabe von Acetylsalicylsäure,
–
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI) einschließlich bei
Patienten, die medikamentös oder zunächst medikamentös mit nachfolgender perkutaner
Koronarintervention (PCI) versorgt werden.
81
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei chirurgischen Patienten mit mäßigem
und hohem Risiko
Durch ein validiertes Risikostratifizierungsmodell kann ein individuelles Thromboembolierisiko
abgeschätzt werden.
•
Bei Patienten mit mäßigem Risiko für Thromboembolien beträgt die empfohlene Dosis einmal
täglich 2.000 IE (20 mg) Enoxaparin-Natrium mittels subkutaner (s.c.) Injektion. Eine
präoperative Gabe der ersten Injektion (zwei Stunden vor der Operation) von 2.000 IE (20 mg)
Enoxaparin-Natrium hat sich als wirksam und sicher bei Operationen mit mäßigem Risiko
erwiesen.
Die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit mäßigem Risiko sollte für einen
Mindestzeitraum von 7 bis 10 Tagen beibehalten werden, unabhängig vom Regenerationsstatus
(z. B. Mobilität). Die Prophylaxe sollte so lange fortgesetzt werden, bis der Patient keine
signifikant eingeschränkte Mobilität mehr aufweist.
•
Bei Patienten mit hohem Risiko für Thromboembolien beträgt die empfohlene Dosis einmal
täglich 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium mittelss.c. Injektion, unter Bevorzugung eines
Therapiebeginns 12 Stunden vor der Operation. Wenn der Beginn der präoperativen Prophylaxe
mit Enoxaparin-Natrium früher als 12 Stunden vor der Operation erforderlich ist (z. B. ein
Patient mit hohem Risiko, der auf einen aufgeschobenen orthopädischen Eingriff wartet), sollte
die letzte Injektion nicht später als 12 Stunden vor der Operation verabreicht werden und erst
12 Stunden nach der Operation wieder aufgenommen werden.
o Bei Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterziehen,
wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe von bis zu 5 Wochen empfohlen.
o Bei Patienten mit einem hohen venösen Thromboembolierisiko, die sich einer
Tumoroperation im abdominalen oder zum Becken gehörenden Bereich
unterziehen, wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe von bis zu 4 Wochen
empfohlen.
Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten (mit reduzierter Mobilität)
Die empfohlene Dosis Enoxaparin-Natrium beträgt einmal täglich 4.000 IE (40 mg) mittels s.c.
Injektion.
Die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium wird für mindestens 6 bis 14 Tage, unabhängig vom
Regenerationsstatus (z. B. Mobilität), verschrieben. Der Nutzen für eine Therapiedauer von über
14 Tagen ist nicht nachgewiesen.
Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien
Enoxaparin-Natrium kann s.c. in einer Dosis von entweder einmal täglich 150 IE/kg (1,5 mg/kg) oder
zweimal täglich 100 IE/kg (1 mg/kg) verabreicht werden.
Die Wahl der Dosierung sollte anhand einer individuellen Bewertung des Patienten erfolgen,
einschließlich dessen Risiko für eine Thromboembolie und für Blutungen. Eine Dosis von 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal täglich sollte bei Patienten ohne Komplikationen mit einem geringen Risiko für
eine erneute venöse Thromboembolie (VTE) angewendet werden. Eine Dosis von 100 IE/kg
(1 mg/kg) zweimal täglich sollte bei allen anderen Patienten, wie Patienten mit Adipositas,
symptomatischer LE, Tumorerkrankung, rezidivierender VTE oder proximaler (Vena iliaca)
Thrombose angewendet werden.
Enoxaparin-Natrium wird über einen Zeitraum von durchschnittlich 10 Tagen verschrieben.
Gegebenfalls sollte eine Therapie mit oralen Antikoagulanzien eingeleitet werden (siehe „Wechsel
zwischen Enoxaparin-Natrium und oralen Antikoagulanzien“ am Ende von Abschnitt 4.2).
82
Akutes Koronarsyndrom: Therapie der instabilen Angina pectoris, des NSTEMI und des akuten
STEMI
•
Die empfohlene Dosis zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris und eines NSTEMI
beträgt 100 IE/kg (1 mg/kg) Enoxaparin-Natrium mittels s.c. Injektion alle 12 Stunden in
Kombination mit einer antithrombozytären Therapie. Die Behandlung sollte mindestens 2 Tage
erfolgen und bis zur klinischen Stabilisierung fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer
beträgt in der Regel 2 bis 8 Tage.
Acetylsalicylsäure wird, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, in einer Aufsättigungsdosis
von initial 150 bis 300 mg oral (Patienten, die vorher nicht Acetylsalicylsäure eingenommen
haben) und in einer Erhaltungsdosis von 75 bis 325 mg täglich über einen längeren Zeitraum
für alle Patienten empfohlen, unabhängig von der Behandlungsstrategie.
•
Die empfohlene Dosis zur Behandlung eines akuten STEMI ist eine intravenöse (i.v.)
Einzelinjektion von 3.000 IE (30 mg) als Bolus und einer zusätzlichen s.c. Gabe von 100 IE/kg
(1 mg/kg) zu Beginn, gefolgt von einer s.c. Gabe 100 IE/kg (1 mg/kg) alle 12 Stunden (jeweils
maximal 10.000 IE (100 mg) für die ersten beiden s.c. Dosen). Eine angemessene
antithrombozytäre Therapie, wie mit Acetylsalicylsäure (75 mg bis 325 mg einmal täglich oral),
sollte gleichzeitig erfolgen sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Es wird empfohlen, die
Behandlung mit Enoxaparin-Natrium über 8 Tage oder bis zur Entlassung aus dem
Krankenhaus fortzuführen, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt. Bei Gabe zusammen mit
einem Thrombolytikum (fibrinspezifisch oder nicht fibrinspezifisch) sollte Enoxaparin-Natrium
zwischen 15 Minuten vor und 30 Minuten nach Beginn der fibrinolytischen Therapie gegeben
werden.
o
Für Dosierungsempfehlungen bei Patienten ≥ 75 Jahren siehe unter „Ältere Patienten“.
o
Für Patienten mit perkutaner Koronarintervention (PCI) gilt: Wenn die letzte s.c. Gabe
von Enoxaparin-Natrium weniger als 8 Stunden vor der Ballondilatation gegeben wurde,
ist keine weitere Dosis erforderlich. Wenn die letzte s.c. Gabe mehr als 8 Stunden vor der
Ballondilatation gegeben wurde, sollte ein i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei Kindern und Jugendlichen ist nicht
erwiesen. LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält Benzylalkohol und darf daher nicht bei
Neugeborenen oder Frühgeborenen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Bei allen Anwendungsgebieten außer bei der Behandlung des STEMI ist bei älteren Patienten keine
Dosisreduktion erforderlich, es sei denn, es liegt eine eingeschränkte Nierenfunktion vor (siehe unten
„Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4).
Für die Behandlung des akuten STEMI bei älteren Patienten ≥ 75 Jahren darf kein anfänglicher i.v.
Bolus gegeben werden. Die Behandlung wird mit 75 IE/kg (0,75 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden
begonnen (jeweils maximal 7.500 IE (75 mg) für die ersten beiden s.c. Dosen, gefolgt von 75 IE/kg
(0,75 mg/kg) s.c. für alle weiteren Dosen). Für die Dosierung bei älteren Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe
Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Behandlung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe
Abschnitt 4.4).
83
Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
•
Stark eingeschränkte Nierenfunktion
Aufgrund fehlender Daten wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
(Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen außer zur Prävention einer Thrombusbildung im
extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
Dosierungstabelle für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
15−30 ml/min):
Indikation
Prophylaxe venöser thromboembolischer
Erkrankungen
Therapie tiefer Venenthrombosen und
Lungenembolien
Therapie der instabilen Angina pectoris und
des NSTEMI
Therapie des akuten STEMI
(Patienten unter 75 Jahren)
Therapie des akuten STEMI
(Patienten ab 75 Jahren)
Dosisregime
2.000 IE (20 mg) s.c. einmal täglich
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. einmal
täglich
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. einmal
täglich
1 x 3.000 IE (30 mg) i.v. Bolus plus
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. und dann
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. alle
24 Stunden
Kein initialer i.v. Bolus,
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. und dann
100 IE/kg (1 mg/kg) Körpergewicht s.c. alle
24 Stunden
•
Mäßig und leicht eingeschränkte Nierenfunktion
Auch wenn bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) oder leicht (KreatininClearance 50–80 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen wird,
wird zu einer sorgfältigen klinischen Überwachung geraten.
Art der Anwendung
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht intramuskulär appliziert werden.
•
Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach Operationen, zur Behandlung von tiefen
Venenthrombosen und Lungenembolien, zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und
des NSTEMI wird Enoxaparin-Natrium als s.c. Injektion verabreicht werden.
•
Die Therapie des akuten STEMI wird mit einer einzelnen i.v. Bolusinjektion begonnen, auf die
unmittelbar eine s.c. Injektion folgt.
•
Technik der s.c. Injektion:
Die Injektion sollte vorzugsweise am liegenden Patienten vorgenommen werden. Enoxaparin-Natrium
wird mittels tiefer s.c. Injektion verabreicht.
Die Verabreichung sollte zwischen der linken und rechten anterolateralen oder posterolateralen
Bauchwand alternieren.
Die Nadel sollte in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die behutsam zwischen Daumen
und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt werden. Die Hautfalte darf erst nach dem Ende der
Injektion losgelassen werden. Die Injektionsstelle darf nach Anwendung nicht massiert werden.
Im Fall einer Selbstverabreichung sollte der Patient darauf hingewiesen werden, den Anweisungen in
der Packung beiliegenden Gebrauchsinformation zu folgen.
84
Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und oralen Antikoagulanzien
• Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
Die klinische Überwachung und Bestimmung von Laborwerten (Prothrombinzeit ausgedrückt als
International Normalized Ratio [INR]) muss intensiviert werden, um die Wirkung der VKA zu
überwachen.
Da es eine Zeitverzögerung bis zum maximalen Effekt des VKA gibt, sollte die Enoxaparin-NatriumTherapie in einer konstanten Dosis so lange wie nötig fortgesetzt werden, bis der INR bei zwei
aufeinander folgenden Bestimmungen im für das Indikationsgebiet gewünschten therapeutischen
Bereich liegt.
Für Patienten, die derzeit einen VKA erhalten, sollte der VKA abgesetzt werden und die erste Dosis
von Enoxaparin-Natrium gegeben werden, wenn der INR unter den therapeutischen Bereich gefallen
ist.
• Wechsel zwischen Enoxaparin-Natrium und direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)
Bei Patienten, die mit Enoxaparin-Natrium eingestellt sind, wird Enoxaparin-Natrium abgesetzt und
das DOAK seiner Produktinformation entsprechend 0 bis 2 Stunden vor der nächsten theoretischen
Enoxaparin-Natrium-Gabe eingenommen.
Bei Patienten, die derzeit ein DOAK erhalten, sollte die erste Dosis Enoxaparin-Natrium zum
Zeitpunkt der nächsten theoretischen DOAK-Gabe erfolgen.
Anwendung bei Spinal-/Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion
Sollte der Arzt im Rahmen einer Peridural- oder Spinalanästhesie/-analgesie oder Lumbalpunktion
eine Antikoagulation verabreichen, empfiehlt sich aufgrund des Risikos von Spinalhämatomen eine
sorgfältige neurologische Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
- Dosierung zur Prophylaxe
Zwischen der letzten Injektion von Enoxaparin-Natrium in prophylaktischen Dosen und der
Nadel- oder Katheterplatzierung ist ein punktionsfreies Intervall von mindestens 12 Stunden
einzuhalten.
Bei kontinuierlichen Verfahren sollte ein vergleichbares Zeitintervall von mindestens
12 Stunden vor dem Entfernen des Katheters eingehalten werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min ist eine Verdoppelung des
Zeitintervalls bis zur Punktion/zum Kathetersetzen oder -Entfernen auf mindestens 24 Stunden
in Erwägung zu ziehen.
Die Initiation von Enoxaparin-Natrium 2.000 IE (20 mg) 2 Stunden präoperativ ist nicht
vereinbar mit neuroaxialer Anästhesie.
- Dosierung zur Behandlung
Zwischen der letzten Injektion von Enoxaparin-Natrium in therapeutischen Dosen und der
Nadel- oder Katheterplatzierung ist ein punktionsfreies Intervall von mindestens 24 Stunden
einzuhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).
Bei kontinuierlichen Verfahren soll ein ähnliches Zeitintervall von 24 Stunden vor dem
Entfernen des Katheters eingehalten werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min ist eine Verdopplung des
Zeitintervalls bis zur Punktion/zum Kathetersetzen oder Entfernen auf mindestens 48 Stunden
in Erwägung zu ziehen.
Patienten, die das zweimal tägliche Dosierungsschema erhalten (d. h. 75 IE/kg (0,75 mg/kg)
zweimal täglich oder 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich), sollten die zweite EnoxaparinNatrium-Dosis weglassen, um ein ausreichendes Zeitintervall vor dem Setzen oder Entfernen
des Katheters zu ermöglichen.
Eine Anti-Xa-Aktivität ist zu den vorgenannten Zeitpunkten noch feststellbar und diese Intervalle
garantieren nicht, dass ein rückenmarknahes Hämatom vermieden wird.
Entsprechend ist in Erwägung zu ziehen, für mindestens 4 Stunden nach der Spinal/Periduralpunktion bzw. Katheterentfernung kein Enoxaparin-Natrium zu geben. Das Zeitintervall
muss auf Basis einer Nutzen-Risiko-Abwägung, sowohl des Risikos einer Thrombose als auch des
85
Risikos für Blutungen, vor dem Hintergrund des Verfahrens und den Risikofaktoren des Patienten
festgelegt werden.
4.3
Gegenanzeigen
Enoxaparin-Natrium darf nicht angewendet werden bei:
•
Überempfindlichkeit gegen Enoxaparin-Natrium, Heparin oder Heparinderivate, einschließlich
anderer niedermolekularer Heparine (NMH), Benzylalkohol oder einen der in Abschnitt 6.1
genannten sonstigen Bestandteile,
• Vorgeschichte einer allergisch bedingten heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT), die
entweder innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder beim Nachweis zirkulierender
Antikörper (siehe auch Abschnitt 4.4),
• akuter, klinisch relevanter Blutung und Zuständen mit hohem Blutungsrisiko, einschließlich
kürzlich aufgetretenem hämorrhagischen Schlaganfall, Magen- oder Darmulzera, maligner
Neoplasie mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich zurückliegenden Operationen am Gehirn, der
Wirbelsäule oder dem Auge, bekannten oder vermuteten Ösophagusvarizen, arteriovenösen
Missbildungen, Vaskuläraneurysmen oder schweren intraspinalen oder intrazerebralen
vaskulären Anomalien,
• Peridural-/Spinalanästhesien oder lokal-regionalen Anästhesien, wenn Enoxaparin-Natrium in
den letzten 24 Stunden in therapeutischen Dosen angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
•
Wegen des Gehaltes an Benzylalkohol (siehe Abschnitt 6.1) dürfen Enoxaparin-Natrium-Pens
nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und
4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
• Allgemeiner Hinweis
Enoxaparin-Natrium kann nicht austauschbar (Einheit für Einheit) mit anderen NMH verwendet
werden. Diese Arzneimittel unterscheiden sich bezüglich des Herstellungsprozesses, des
Molekulargewichts, der spezifischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität, der Einheiten, der Dosierung
und der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit. Dies führt zu Unterschieden in ihrer Pharmakokinetik
und damit verbundenen biologischen Aktivität (z. B. anti-Thrombin-Aktivität, Interaktionen der
Blutplättchen). Besondere Aufmerksamkeit und die Einhaltung der für jedes Arzneimittel spezifischen
Gebrauchsanweisungen sind daher erforderlich.
• Vorgeschichte einer HIT (> 100 Tage)
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine
immunvermittelte HIT innerhalb der letzten 100 Tage aufgetreten ist oder bei denen zirkulierende
Antikörper nachgewiesen wurden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zirkulierende Antikörper
können über mehrere Jahre bestehen bleiben.
Bei Patienten, die eine durch die Anwendung von Heparin verursachte Thrombozytopenie in der
Vorgeschichte (> 100 Tage) ohne zirkulierende Antikörper aufweisen, ist Enoxaparin-Natrium mit
äußerster Vorsicht anzuwenden. Eine Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von EnoxaparinNatrium darf in diesen Fällen nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung, und nachdem
eine heparinunabhängige alternative Therapie (z. B. Danaparoid-Natrium oder Lepirudin) in Betracht
gezogen wurde, getroffen werden.
• Überwachung der Thrombozytenzahl
Das Risiko einer antikörpervermittelten HIT besteht auch bei der Anwendung von niedermolekularen
Heparinen. Sollte eine Thrombozytopenie auftreten, ist dies üblicherweise zwischen dem 5. und
21. Tag der Enoxaparin-Natrium-Behandlung der Fall.
Das Risiko einer HIT ist bei postoperativen Patienten und vor allem nach Herzoperationen und bei
Tumorpatienten erhöht.
86
Daher wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Enoxaparin-Natrium und anschließend im
Verlauf der Therapie regelmäßig die Thrombozytenzahl zu bestimmen.
Beim Auftreten von klinischen Symptomen, die eine HIT vermuten lassen (jeder neue Vorfall einer
arteriellen und/oder venösen Thromboembolie, jede schmerzhafte Hautläsion an der Injektionsstelle,
jede allergische oder anaphylaktoide Reaktion während der Behandlung), sollte die
Thrombozytenzahl überprüft werden. Patienten müssen über diese Symptome aufgeklärt werden und
müssen bei deren Auftreten umgehend ihren Arzt konsultieren.
Wird eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl (30 bis 50 % des Ausgangswerts) festgestellt,
muss die Behandlung mit Enoxaparin-Natrium sofort abgesetzt und der Patient auf eine
heparinunabhängige alternative Antikoagulationstherapie umgestellt werden.
• Blutungen
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung überall auftreten. Wenn es zu einer Blutung
kommt, sollte deren Ursprung lokalisiert und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Enoxaparin-Natrium ist, wie auch alle anderen Antikoagulanzien, mit Vorsicht anzuwenden bei
Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:
Störungen der Hämostase,
peptische Ulzera in der Vorgeschichte,
kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall,
schwere arterielle Hypertonie,
kürzlich aufgetretene diabetische Retinopathie,
neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe,
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase (siehe
Abschnitt 4.5).
• Laboruntersuchungen
In prophylaktischen Dosen gegen venöse Thromboembolien hat Enoxaparin-Natrium keinen
signifikanten Einfluss auf die Blutungszeit und allgemeine Gerinnungsparameter, die
Thrombozytenaggregation oder die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten.
Bei der Anwendung von Enoxaparin-Natrium in höheren Dosen kann es zu einer Verlängerung der
aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kommen.
Es besteht keine lineare Korrelation zwischen einer verlängerten aPTT und ACT und einer
zunehmenden antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin-Natrium. Daher sind Verlängerungen der
aPTT und ACT ungeeignet und unzuverlässig in der Überwachung der Enoxaparin-Natrium-Aktivität.
• Peridural-/Spinalanästhesie bzw. Lumbalpunktion
Peridural-/Spinalanästhesien oder Lumbalpunktionen dürfen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe
von Enoxaparin-Natrium in therapeutischen Dosen nicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurden Fälle von Spinalhämatomen im Rahmen einer gleichzeitigen Anwendung von EnoxaparinNatrium bei Patienten, die eine Peridural-/Spinalanästhesie oder Lumbalpunktion erhielten, berichtet
mit der Folge einer langfristigen oder dauerhaften Paralyse. Solche Komplikationen sind bei der
Anwendung von Enoxaparin-Natrium in Dosen von 4.000 IE (40 mg) pro Tag oder weniger selten.
Das Risiko für ein solches Ereignis ist erhöht, wenn nach einem operativen Eingriff ein epiduraler
Dauerkatheter gesetzt oder gleichzeitig andere Arzneimittel mit Einfluss auf die Hämostase wie nicht
steroidale Antirheumatika (NSAR) angewendet werden, bei traumatischen oder wiederholten
periduralen oder spinalen Punktionen sowie bei Patienten mit Wirbelsäulendeformation oder
Operationen an der Wirbelsäule in der Vorgeschichte.
Zur Verminderung eines potentiellen Blutungsrisikos bei der gleichzeitigen Anwendung von
Enoxaparin-Natrium und einer periduralen/spinalen Anästhesie oder Analgesie oder Lumbalpunktion
ist das pharmakokinetische Profil des Arzneimittels zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.2). Das
Setzen oder Entfernen eines periduralen Katheters oder der Punktionsnadel bei einer Lumbalpunktion
wird am Besten zu einem Zeitpunkt durchgeführt, an dem die antithrombotische Wirkung von
87
Enoxaparin-Natrium niedrig ist, jedoch ist das genaue Zeitintervall bis zum Erreichen einer
ausreichend niedrigen antikoagulatorischen Wirkung bei den einzelnen Patienten nicht bekannt. Bei
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15−30 ml/min sind zusätzliche Überlegungen notwendig,
da die Elimination von Enoxaparin verlängert ist (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn der Arzt entscheidet, in Verbindung mit einer Peridural-/Spinalanästhesie, -analgesie oder einer
Lumbalpunktion ein Antikoagulans zu verabreichen, muss der Patient regelmäßig überwacht werden,
um jegliche Anzeichen und Symptome neurologischer Beeinträchtigungen wie Rückenschmerzen,
sensorische oder motorische Störungen (Gefühllosigkeit oder Schwäche in den unteren Extremitäten),
Darm- und/oder Blasenfunktionsstörung zu erkennen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich das
medizinische Fachpersonal oder den Arzt zu informieren, wenn sie eines der oben angeführten
Anzeichen oder Symptome bemerken. Bei Verdacht auf Anzeichen oder Symptome eines
Spinalhämatoms sind unverzüglich diagnostische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten,
einschließlich der Erwägung einer spinalen Dekompression, auch wenn diese Behandlung
neurologischen Folgeschäden nicht vorbeugen bzw. entgegenwirken kann.
• Hautnekrosen und kutane Vaskulitis
Hautnekrosen und kutane Vaskulitis wurden im Zusammenhang mit NMH berichtet und sollten zum
unverzüglichen Absetzen der Behandlung führen.
• Perkutane Koronarintervention
Zur Minimierung des Blutungsrisikos nach der vaskulären Anwendung von Instrumenten im Rahmen
der Behandlung einer instabilen Angina pectoris, eines NSTEMI und eines akuten STEMI sind die
empfohlenen Intervalle zwischen den Enoxaparin-Natrium-Dosen genau einzuhalten. Es ist wichtig,
nach der PCI eine Hämostase an der Punktionsstelle zu erreichen. Wenn ein Gefäßverschlusssystem
verwendet wird, kann die Gefäßschleuse sofort entfernt werden. Wird eine manuelle
Kompressionsmethode angewendet, sollte die Gefäßschleuse 6 Stunden nach der letzten i.v./s.c.
Injektion von Enoxaparin-Natrium entfernt werden. Bei Fortsetzung der Behandlung mit EnoxaparinNatrium sollte die nächste geplante Dosis frühestens 6 bis 8 Stunden nach Entfernen der
Gefäßschleuse verabreicht werden. Die Stelle des Eingriffs soll danach auf Anzeichen einer Blutung
oder eines Hämatoms beobachtet werden.
• Akute infektiöse Endokarditis
Die Anwendung von Heparin wird bei Patienten mit akuter infektiöser Endokarditis aufgrund des
Risikos einer Hirnblutung üblicherweise nicht empfohlen. Sollte eine Anwendung trotzdem als
absolut notwendig erachtet werden, darf eine Entscheidung erst nach einer sorgfältigen individuellen
Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.
• Mechanische künstliche Herzklappen
Es liegen keine ausreichenden Studien zur Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin-Natrium bei
Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen vor. Einzelfälle von Thrombosen an der
künstlichen Herzklappe wurden bei Patienten mit mechanischen künstlichen Herzklappen, die mit
Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe behandelt wurden, berichtet. Störfaktoren, darunter
Grunderkrankungen und unzureichende klinische Daten, begrenzen die Bewertung dieser Fälle.
Einige dieser Fälle waren schwangere Frauen, bei denen die Thrombose zum mütterlichen und fetalen
Tod führte.
• Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen
Die Anwendung von Enoxaparin-Natrium als Thromboseprophylaxe bei Schwangeren mit
mechanischen künstlichen Herzklappen wurde nicht ausreichend untersucht. In einer klinischen
Studie mit Schwangeren mit mechanischen künstlichen Herzklappen und unter Behandlung mit
Enoxaparin-Natrium (100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich) zur Reduktion des
Thromboembolierisikos entwickelten 2 von 8 Frauen ein Blutgerinnsel, welches die Herzklappe
88
blockierte und schließlich zum Tod der Mutter sowie des Feten führte. Weiterhin wurde nach der
Markteinführung vereinzelt über Herzklappenthrombosen bei Schwangeren mit mechanischen
künstlichen Herzklappen während der Anwendung von Enoxaparin-Natrium als
Thromboseprophylaxe berichtet. Schwangere mit mechanischen künstlichen Herzklappen haben
möglicherweise ein höheres Risiko für Thromboembolien.
• Ältere Patienten
Im prophylaktischen Dosisbereich wird bei älteren Patienten keine erhöhte Blutungsneigung
beobachtet. Bei älteren Patienten (insbesondere Patienten ab 80 Jahren) kann im therapeutischen
Dosisbereich das Risiko für Blutungskomplikationen erhöht sein. Es wird eine sorgfältige klinische
Überwachung und eine Dosisreduktion für Patienten ab 75 Jahren, die wegen eines STEMI behandelt
werden, empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
• Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Exposition gegenüber Enoxaparin-Natrium
erhöht, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Bei diesen Patienten wird eine
sorgfältige klinische Überwachung empfohlen und eine Überwachung der biologischen Aktivität
durch Messung der Anti-Xa-Aktivität sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und
5.2).
Aufgrund fehlender Daten in dieser Gruppe wird Enoxaparin-Natrium bei Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) nicht empfohlen außer zur Prävention einer
Thrombusbildung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15−30 ml/min) wird aufgrund der
signifikant erhöhten Konzentration von Enoxaparin-Natrium im Serum empfohlen, im therapeutischen
und prophylaktischen Dosisbereich die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30−50 ml/min) oder
leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion
Enoxaparin-Natrium sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wegen eines erhöhten
Blutungsrisikos mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung, die auf der Überwachung der
Anti-Xa-Werte beruht, ist bei Patienten mit Leberzirrhose unzuverlässig und wird nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 5.2).
• Patienten mit geringem Körpergewicht
Ein Anstieg der Konzentration von Enoxaparin-Natrium wurde nach der Anwendung prophylaktischer
(nicht an das Gewicht adjustierter) Dosen bei weiblichen (< 45 kg) und männlichen (< 57 kg)
Patienten mit geringem Körpergewicht beobachtet, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen
kann. Deshalb wird eine sorgfältige klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
• Adipöse Patienten
Adipöse Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie. Die Sicherheit und
Wirksamkeit prophylaktischer Dosen bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m2) ist nicht vollständig
bestimmt worden und es besteht kein Konsens hinsichtlich einer Dosisanpassung. Diese Patienten
sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie überwacht werden.
• Hyperkaliämie
Heparin kann die Aldosteronsekretion der Nebenniere unterdrücken und so zu einer Hyperkaliämie
führen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer
Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Azidose oder solchen unter Behandlung mit
Arzneimitteln, die bekanntermaßen den Kaliumspiegel erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die
Kaliumspiegel im Plasma sollten regelmäßig überprüft werden, besonders bei gefährdeten Patienten.
89
• Rückverfolgbarkeit
NMH sind biologische Arzneimittel. Um die Rückverfolgbarkeit von NMH zu verbessern, wird
empfohlen, dass Ärzte den Handelsnamen und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels in
die Patientenakte aufnehmen.
• Benzylalkohol
Die Anwendung von Arzneimitteln, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, bei
Neugeborenen wurde mit dem tödlich verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in Zusammenhang gebracht
(siehe Abschnitt 4.3). Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren zudem
toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
• Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase (siehe Abschnitt 4.4)
Es wird empfohlen, einige Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, vor der Therapie mit
Enoxaparin-Natrium abzusetzen, sofern ihre Anwendung nicht zwingend erforderlich ist. Wenn eine
gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, sollte die Anwendung von Enoxaparin-Natrium
gegebenenfalls unter sorgfältiger klinischer und labordiagnostischer Überwachung erfolgen. Zu
diesen Arzneimitteln zählen:
systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosen und NSAR
einschließlich Ketorolac,
andere Thrombolytika (z. B. Alteplase, Reteplase, Streptokinase, Tenecteplase,
Urokinase) und Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht:
Folgende Arzneimittel können mit Vorsicht gleichzeitig mit Enoxaparin-Natrium angewendet werden:
• weitere Arzneimittel mit Wirkung auf die Hämostase, beispielsweise:
Thrombozytenaggregationshemmer einschließlich Acetylsalicylsäure in einer
aggregationshemmenden Dosis (kardioprotektiv), Clopidogrel, Ticlopidin und
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten indiziert beim akuten Koronarsyndrom wegen des
Blutungsrisikos,
Dextran 40,
systemische Glukokortikoide.
• Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen:
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen, und Enoxaparin-Natrium können unter sorgfältiger
klinischer und labordiagnostischer Überwachung gleichzeitig angewendet werden (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Beim Menschen gibt es keinen Anhalt dafür, dass Enoxaparin im zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimenon die Plazentaschranke passiert. Zum ersten Trimenon liegen keine Daten
vor.
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf Fetotoxizität oder Teratogenität
(siehe Abschnitt 5.3). Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen haben gezeigt, dass Enoxaparin
nur in geringem Umfang die mütterliche Plazenta passiert.
Enoxaparin-Natrium sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der Arzt eine
klare Notwendigkeit festgestellt hat.
90
Schwangere Frauen, die Enoxaparin-Natrium erhalten, sollten sorgfältig auf Anzeichen von
Blutungen oder übermäßiger Antikoagulation untersucht werden und vor dem hämorrhagischen
Risiko gewarnt werden. Insgesamt deuten die Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Blutungen,
Thrombozytopenie oder Osteoporose im Vergleich zu dem Risiko von Nichtschwangeren hin, anders
als es bei Schwangeren mit künstlichen Herzklappen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Periduralanästhesie geplant ist, wird empfohlen, die Enoxaparin-Natrium-Behandlung
vorher abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).
Da Benzylalkohol die Plazentaschranke passieren kann, wird eine Zubereitung ohne Benzylalkohol
empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Enoxaparin-Natrium unverändert in die Muttermilch übergeht. Bei
laktierenden Ratten treten Enoxaparin-Natrium oder dessen Metaboliten nur in sehr geringem Umfang
in die Milch über. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Enoxaparin-Natrium ist
unwahrscheinlich. LOVENOX (und zugehörige Namen) kann während der Stillzeit angewendet
werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität bei Anwendung von Enoxaparin-Natrium
vor. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte diesbezüglich keine Auswirkung festgestellt
werden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Enoxaparin-Natrium hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Enoxaparin-Natrium wurde an mehr als 15.000 Patienten, die Enoxaparin-Natrium in klinischen
Studien erhielten, untersucht. Diese Studien umfassten 1.776 Patienten mit einem Risiko für eine
thromboembolische Komplikation, die Enoxaparin nach einer orthopädischen oder Bauchoperation
zur Prävention tiefer Beinvenenthrombosen erhielten, 1.169 Patienten, die aufgrund einer akuten
Erkrankung eine erheblich eingeschränkte Mobilität aufwiesen und Enoxaparin zur Prävention tiefer
Beinvenenthrombosen erhielten, 559 Patienten, denen Enoxaparin zur Behandlung einer TVT mit
oder ohne Lungenembolien verabreicht wurde, 1.578 Patienten, die Enoxaparin zur Behandlung einer
instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes erhielten, und
10.176 Patienten, die Enoxaparin zur Behandlung eines akuten STEMI erhielten.
Die Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium, die während dieser klinischen Studien verabreicht
wurden, variierten je nach Indikation. Die Enoxaparin-Natrium-Dosis betrug 4.000 IE (40 mg) s.c.
einmal täglich für die Prävention tiefer Beinvenenthrombosen nach Operationen oder bei Patienten
mit akuter Erkrankung und erheblich eingeschränkter Mobilität. Bei der Behandlung einer TVT mit
oder ohne Lungenembolie wurden Patienten unter Enoxaparin-Natrium-Behandlung entweder
100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder 150 IE/kg (1,5 mg/kg) s.c. einmal täglich verabreicht. In
klinischen Studien zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Wellen
Myokardinfarktes wurde als Dosierung die Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden und in
der klinischen Studie zur Behandlung des akuten STEMI die Gabe von 3.000 IE (30 mg) i.v. als Bolus
gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg ) s.c. alle 12 Stunden gewählt.
91
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutungen,
Thrombozytopenie und Thrombozytose (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter
Nebenwirkungen“ unten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien beobachteten und nach der Markteinführung (*indiziert Nebenwirkungen
aus Post-Marketing-Erfahrungen) berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Organklasse werden die Nebenwirkungen nach
absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• Häufig: Blutung, Blutungsanämie*, Thrombozytopenie, Thrombozytose
• Selten: Eosinophilie*
• Selten: Fälle von immunologisch bedingter allergischer Thrombozytopenie mit Thrombose;
manchmal ging die Thrombose mit den Komplikationen Organinfarkt oder Ischämie der
Gliedmaßen einher (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems
• Häufig: allergische Reaktionen
• Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Schock*
Erkrankungen des Nervensystems
• Häufig: Kopfschmerzen*
Gefäßerkrankungen
• Selten: Spinalhämatom* (oder rückenmarksnahe Hämatome). Diese Reaktionen führten zu
neurologischen Schäden verschiedenen Umfangs, einschließlich langfristiger oder dauerhafter
Paralyse (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen
• Sehr häufig: Leberenzyme erhöht (überwiegend Transaminasen > 3-Fachen der oberen Grenze der
Normwerte)
• Gelegentlich: hepatozelluläre Leberschädigung*
• Selten: cholestatischer Leberschaden*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• Häufig: Urtikaria, Pruritus, Erythem
• Gelegentlich: bullöse Dermatitis
• Selten: Alopezie*;
• Selten: kutane Vaskulitis*, Hautnekrose*, meist im Bereich der Injektionsstelle (diesen
Phänomenen gingen in der Regel eine infiltrierte und schmerzhafte Purpura bzw. erythematöse
Plaques voraus);
Knötchen an der Injektionsstelle* (entzündliche noduläre Veränderungen, die keine zystischen
Einschlüsse von Enoxaparin darstellten). Diese verschwinden nach einigen Tagen und sollten
keinen Grund für einen Behandlungsabbruch darstellen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• Selten: Osteoporose* nach Langzeittherapie (länger als 3 Monate)
92
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• Häufig: Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, andere Reaktionen
an der Injektionsstelle (wie Ödeme, Blutungen, Überempfindlichkeit, Entzündungen,
Schwellungen, Schmerzen)
• Gelegentlich: lokale Reizung, Hautnekrose an der Injektionsstelle
Untersuchungen
• Selten: Hyperkaliämie* (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Blutungen
Dazu gehörten schwere Blutungen, die bei maximal 4,2 % der Patienten (chirurgische Patienten)
berichtet wurden. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Bei chirurgischen Patienten wurden
Blutungskomplikationen als schwer definiert, wenn (1) die Blutung ein klinisch bedeutsames Ereignis
verursachte oder (2) die Blutung von einem Abfall der Hämoglobinwerte um ≥ 2 g/dl oder einer
Transfusion von mindestens 2 Einheiten eines Blutprodukts begleitet wurde. Eine retroperitoneale
oder intrakranielle Blutung wurde immer als schwer eingestuft.
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann eine Blutung beim Vorhandensein entsprechender
Risikofaktoren auftreten: z. B. Organläsionen mit Blutungsneigung, invasive Verfahren oder
gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen (siehe Abschnitte 4.4
und 4.5).
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe bei
Patienten mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Blutung α
Häufig:
Blutung α
Sehr häufig:
Blutung α
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
α
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen-MI
Häufig:
Blutung α
Behandlung
von Patienten
mit akutem
STEMI
Selten:
Retroperitoneale
Blutung
Gelegentlich:
Intrakranielle
Blutung,
retroperitoneale
Blutung
Häufig:
Blutung α
: Wie Hämatom, Ekchymose fern der Injektionsstelle, Wundhämatom, Hämaturie, Epistaxis und gastrointestinale
Blutung.
93
Thrombozytopenie und Thrombozytose
Systemorganklasse
Prophylaxe bei
chirurgischen
Patienten
Prophylaxe bei
Patienten mit
reduzierter
Mobilität
Behandlung von
Patienten mit
TVT mit oder
ohne LE
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Gelegentlich:
Thrombozytopenie
Sehr häufig:
Thrombozytose β
Häufig:
Thrombozytopenie
β
Häufig:
Thrombozytopenie
Behandlung von
Patienten mit
instabiler
Angina pectoris
und Nicht-QWellen-MI
Gelegentlich:
Thrombozytopenie
Behandlung
von Patienten
mit akutem
STEMI
Häufig:
Thrombozytose β,
Thrombozytopenie
Sehr selten:
Immunoallergische
Thrombozytopenie
Thrombozytenanstieg > 400 G/l
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enoxaparin-Natrium bei der Anwendung bei Kindern ist nicht
erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Arzneimitteln, die Benzylalkohol als Konservierungsmittel enthalten, bei
Neugeborenen wurde mit dem tödlich verlaufenden „Gasping-Syndrom“ in Zusammenhang gebracht
(siehe Abschnitt 4.3).
Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren zudem toxische und anaphylaktoide
Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Bei einer versehentlichen Überdosierung von Enoxaparin-Natrium nach i.v., extrakorporaler oder s.c.
Verabreichung können hämorrhagische Komplikationen auftreten. Bei oraler Anwendung selbst hoher
Dosen ist eine Resorption von Enoxaparin-Natrium unwahrscheinlich.
Therapiemaßnahmen
Die gerinnungshemmenden Wirkungen können durch langsame i.v. Injektion von Protamin
weitgehend neutralisiert werden. Die Protamindosis hängt von der verabreichten Enoxaparin-NatriumDosis ab: 1 mg Protamin neutralisiert die gerinnungshemmende Aktivität von 100 IE (1 mg)
Enoxaparin-Natrium, wenn Enoxaparin-Natrium in den vorangegangenen 8 Stunden verabreicht
wurde. Eine Infusion von 0,5 mg Protamin pro 100 IE (1 mg) Enoxaparin-Natrium kann angewendet
werden, wenn Enoxaparin-Natrium mehr als 8 Stunden vor der Gabe von Protamin verabreicht wurde
oder wenn eine zweite Gabe von Protamin als erforderlich erachtet wird. Liegt die Injektion von
Enoxaparin-Natrium mehr als 12 Stunden zurück, ist eine Protamingabe möglicherweise nicht mehr
erforderlich. Allerdings kann auch mit hohen Dosen von Protamin die Anti-Xa-Aktivität von
94
Enoxaparin-Natrium nie vollständig neutralisiert werden (maximal etwa 60 %) (siehe in der
Fachinformation der jeweiligen Protaminsalze).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotisches Mittel, Heparingruppe,
ATC-Code: B01AB05.
Wirkmechanismus
Enoxaparin-Natrium ist ein NMH mit einem mittleren Molekulargewicht von circa 4.500 Dalton, bei
dem die antithrombotischen und antikoagulativen Aktivitäten von Standardheparin abgegrenzt werden
können. Als Wirkstoff wird das Natriumsalz eingesetzt.
In vitro weist Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-Xa-Aktivität (ca. 100 IE/mg) und eine geringfügige
Anti-IIa- oder Anti-Thrombin-Aktivität (ca. 28 IE/mg) auf, einem Verhältnis von 3,6. Diese
antikoagulative Aktivität wird über Antithrombin III (AT-III) vermittelt, was zur antithrombotischen
Wirkung beim Menschen führt.
Über die Anti-Xa/IIa-Wirkung hinaus wurden weitere antithrombotische und entzündungshemmende
Eigenschaften von Enoxaparin bei Probanden und Patienten sowie in nicht klinischen Modellen
identifiziert. Diese umfassen die AT-III-abhängige Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren, wie des
Faktors VIIa, die Induktion der Freisetzung des endogenen Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI)
und eine verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefäßendothel in den
Blutkreislauf. Diese Faktoren tragen bekanntermaßen zur antithrombotischen Gesamtwirkung von
Enoxaparin-Natrium bei.
In prophylaktischen Dosen werden keine signifikanten Änderungen der aktivierten partiellen
Thromboplastinzeit (aPTT) beobachtet. Die Applikation von therapeutischen Dosen führte zur
Verlängerung der Kontrollwerte der aPTT um das 1,5- bis 2,2-Fache bei maximaler Aktivität.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Prävention venöser thromboembolischer Erkrankungen bei einem chirurgischen Eingriff
•
Verlängerte VTE-Prophylaxe nach erfolgtem orthopädischen Eingriff
In einer doppelblinden Studie zur verlängerten Prophylaxe bei Patienten mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz erhielten 179 Patienten ohne eine VTE initial während des Klinikaufenthalts s.c.
4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang
entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 90) oder Placebo (n = 89).
Die Inzidenz einer TVT war während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für
Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu Placebo, es wurden keine Lungenembolien berichtet. Es traten
keine schweren Blutungen auf.
95
Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Placebo
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
90 (100)
89 (100)
6 (6,6)
6 (6,6)*
#
5 (5.6)
18 (20,2)
18 (20,2)
7 (8,8)
Anzahl der behandelten Patienten mit
verlängerter Prophylaxe
Gesamt-VTE
Gesamt-TVT (%)
Proximale TVT (%)
*p-Wert versus Placebo = 0,008
#p-Wert versus Placebo = 0,537
In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 262 Patienten ohne VTE mit einer Operation zum
Hüftgelenksersatz initial während des Klinikaufenthalts s.c. 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium
und dann nach der Entlassung randomisiert 3 Wochen lang entweder einmal täglich s.c. 4.000 IE
(40 mg) Enoxaparin-Natrium (n = 131) oder Placebo (n = 131). Wie in der ersten Studie war die
Inzidenz von VTE während der verlängerten Prophylaxe signifikant niedriger für Enoxaparin-Natrium
im Vergleich zu Placebo, sowohl in Bezug auf die Gesamt-VTE (Enoxaparin-Natrium 21 [16 %]
gegenüber Placebo 45 [34,4 %]; p = 0,001) und die proximalen TVT (Enoxaparin-Natrium 8 [6,1 %]
gegenüber Placebo 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Es wurde kein Unterschied hinsichtlich schwerer
Blutungen zwischen der Enoxaparin-Natrium- und der Placebo-Gruppe festgestellt.
•
Verlängerte TVT-Prophylaxe nach Tumoroperation
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie wurden ein vierwöchiges und ein einwöchiges
Dosierungsschema für die Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit
in 332 Patienten, die sich elektiven Eingriffen bei Tumoren im Becken- und Bauchbereich unterzogen,
verglichen. Die Patienten erhielten Enoxaparin-Natrium (4.000 IE (40 mg) s.c.) täglich über einen
Zeitraum von 6 bis 10 Tagen und anschließend randomisiert für weitere 21 Tage entweder
Enoxaparin-Natrium oder Placebo . Eine bilaterale Phlebographie erfolgte zwischen dem 25. und
31. Tag oder früher, wenn Symptome einer venösen Thromboembolie auftraten. Die Patienten wurden
3 Monate lang nachbeobachtet. Eine vierwöchige Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe nach einem
chirurgischen Eingriff bei einem Tumor im Bauch- und Beckenbereich reduzierte signifikant die
Inzidenz von phlebographisch nachgewiesenen Thrombosen im Vergleich zur einwöchigen
Enoxaparin-Natrium-Prophylaxe. Der Anteil der venösen Thromboembolie am Ende der
doppelblinden Phase betrug 12,0 % (n = 20) in der Placebo-Gruppe und 4,8 % (n = 8) in der
Enoxaparin-Natrium-Gruppe; p = 0,02. Diese Differenz persistierte über die 3 Monate (13,8 % vs.
5,5 % [n = 23 vs. 9], p = 0,01). Es traten keine Unterschiede bezüglich der Blutungsrate oder der Rate
anderer Komplikationen während der doppelblinden und der Follow-up-Phase auf.
Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Erkrankung
und voraussichtlich eingeschränkter Mobilität
In einer doppelblinden, multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden einmal täglich 2.000 IE
(20 mg) oder 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium s.c. mit einem Placebo zur TVT-Prophylaxe bei
Patienten mit erheblich eingeschränkter Mobilität während einer akuten Erkrankung (definiert in
Laufdistanz < 10 Metern für ≤ 3 Tage) verglichen. In diese Studie eingeschlossen wurden Patienten
mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), akutem Lungenversagen oder komplizierter
chronischer Atemwegsinsuffizienz, akuter Infektion oder akutem Rheumaanfall, bei Vorliegen von
mindestens einem VTE-Risikofaktor (Alter ≥ 75 Jahre, Tumorerkrankung, vorherige VTE,
Adipositas, Varizen, Hormontherapie, chronische Herz- oder Lungeninsuffizienz).
96
Insgesamt wurden 1.102 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 1.073 Patienten
behandelt. Die Therapiedauer betrug 6 bis 14 Tage (mediane Behandlungsdauer 7 Tage).
Als einmal tägliche, s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) reduzierte Enoxaparin-Natrium signifikant die
Inzidenz von VTE im Vergleich zu Placebo. Die Wirksamkeitsdaten sind in der nachfolgenden
Tabelle dargestellt.
Enoxaparin-Natrium
Enoxaparin-Natrium
2.000 IE (20 mg)
einmal täglich s.c.
4.000 IE (40 mg)
einmal täglich s.c.
n (%)
n (%)
Alle behandelten Patienten
während einer akuten
Erkrankung
287 (100)
291(100)
288 (100)
Gesamt-VTE (%)
43 (15,0)
16 (5,5)*
43 (14,9)
Gesamt-TVT (%)
43 (15,0)
16 (5,5)
40 (13,9)
Proximale TVT (%)
13 (4,5)
5 (1,7)
14 (4,9)
Placebo
n (%)
VTE = Venöse Thromboembolien, einschließlich TVT, LE und Tod durch das thromboembolische Ereignis
* p-Wert versus Placebo = 0,0002
Nach etwa 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie blieb die Häufigkeit von VTE in der EnoxaparinNatrium-4.000-IE-Gruppe (40 mg) gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant niedriger.
Das Auftreten der Gesamt- und schwerer Blutungen betrug 8,6 % bzw. 1,1 % in der Placebo-Gruppe,
11,7 % bzw. 0,3 % in der mit Enoxaparin-Natrium 2.000 IE (20 mg) behandelten Gruppe und 12,6 %
bzw. 1,7 % in der mit Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) behandelten Gruppe.
Therapie tiefer Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie
In einer multizentrischen Studie mit Parallelgruppen erhielten 900 Patienten mit akuter TVT in den
unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie bei stationärer Behandlung randomisiert entweder
(1) 150 IE/kg (1,5 mg/kg) Enoxaparin-Natrium einmal täglich s.c., (2) 100 IE/kg (1 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden s.c. oder (3) einen i.v. Bolus (5.000 IE) Heparin mit
anschließender Dauerinfusion (um eine aPTT von 55 bis 85 Sekunden zu erreichen). Insgesamt
900 Patienten wurden in der Studie randomisiert und alle Patienten wurden behandelt. Zusätzlich
erhielten alle Patienten Warfarin-Natrium (anhand der Prothrombinzeit angepasste Dosis, um eine
INR von 2,0 bis 3,0 zu erreichen), begonnen innerhalb von 72 Stunden nach Initiation der
Enoxaparin-Natrium- oder der Standardheparintherapie und für 90 Tage fortgesetzt. Die EnoxaparinNatrium- oder Standardheparintherapie wurden über mindestens 5 Tage und bis zum Erreichen des
Zielwert INR für Warfarin-Natrium verabreicht. Beide Dosierungsschemata von Enoxaparin-Natrium
waren bezüglich der Risikoreduktion von wiederkehrenden venösen Thromboembolien (TVT
und/oder PE) äquivalent zur Standardheparintherapie. Die Wirksamkeitsdaten sind in der
nachfolgenden Tabelle dargestellt.
97
EnoxaparinNatrium
150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal
täglich s.c.
n (%)
Enoxaparin-Natrium
100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich s.c.
Heparin
an aPTT angepasste
i.v. Therapie
n (%)
n (%)
Anzahl der behandelten
TVT-Patienten mit
oder ohne LE
298 (100)
312 (100)
290 (100)
Gesamt-VTE (%)
13 (4,4)*
9 (2,9)*
12 (4,1)
•
Nur TVT (%)
11 (3,7)
7 (2,2)
8 (2,8)
•
Proximale TVT (%)
9 (3,0)
6 (1,9)
7 (2,4)
•
LE (%)
2 (0,7)
2 (0,6)
4 (1,4)
VTE = venöse Thromboembolien (TVT mit/ohne LE)
*Die 95%igen Konfidenzintervalle für die Therapieunterschiede in den Gesamt-VTEs waren:
- Enoxaparin-Natrium einmal täglich versus Heparin (-3,0 bis 3,5),
- Enoxaparin-Natrium alle 12 Stunden versus Heparin (-4,2 bis 1,7).
Schwere Blutungen traten mit einer Häufigkeit von 1,7 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich, 1,3 % in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe 100 IE/kg (1 mg/kg)
zweimal täglich bzw. 2,1 % in der Heparin-Gruppe auf.
Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 3.171 Patienten in der akuten Phase einer instabilen
Angina pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts zusammen mit 100 bis 325 mg
Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium 100 IE/kg (1 mg/kg)
s.c. alle 12 Stunden oder unfraktioniertes Standardheparin i.v. in einer aPTT-angepassten Dosis. Die
Patienten mussten über mindestens 2 bis maximal 8 Tage stationär behandelt werden, bis zur
klinischen Stabilisierung, Revaskularisation oder Entlassung. Die Patienten mussten bis zu 30 Tage
nachverfolgt werden. Im Vergleich zu Heparin führte Enoxaparin-Natrium zu einem signifikant
verminderten Auftreten des kombinierten Endpunkts für Angina pectoris, Myokardinfarkt und Tod
mit einer Reduktion von 19,8 % auf 16,6 % (relative Risikoreduktion 16,2 %) am 14. Behandlungstag.
Diese Risikoreduktion wurde bis zum 30. Behandlungstag aufrechterhalten (von 23,3 % auf 19,8 %;
relative Risikoreduktion 15 %).
Signifikante Unterschiede bezüglich schwerer Blutungen traten nicht auf, trotz häufigerer Blutungen
an der s.c. Injektionsstelle.
Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes
In einer großen, multizentrischen Studie erhielten 20.479 Patienten mit akutem STEMI, die für eine
fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert entweder Enoxaparin-Natrium als einmaligen
i.v. Bolus mit 3.000 IE (30 mg) und zusätzlich unmittelbar danach 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c., gefolgt
von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden oder i.v. unfraktioniertes Heparin in einer an die
individuelle aPTT adjustierten Dosis über 48 Stunden. Alle Patienten erhielten außerdem mindestens
30 Tage lang Acetylsalicylsäure. Das Dosierungsschema für Enoxaparin wurde bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre adjustiert. Die s.c. EnoxaparinInjektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder über höchstens 8 Tage gegeben (je
nachdem, was zuerst eintraf).
Bei 4.716 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt, bei der die
verblindete Studienmedikation als antithrombotische Therapie eingesetzt wurde. Daher wurde bei
Patienten unter Enoxaparin die perkutane Koronarintervention ohne Absetzen von Enoxaparin (keine
Änderung der Medikation) gemäß dem durch vorangegangene Studien belegten Dosierungsschema
durchgeführt, d. h. ohne zusätzliche Enoxaparin-Gabe, wenn die letzte s.c. Injektion weniger als
98
8 Stunden vor der Ballondehnung gegeben wurde, bzw. mit einem i.v. Bolus von 30 IE/kg (0,3 mg/kg)
Enoxaparin-Natrium, wenn die letzte s.c. Injektion mehr als 8 Stunden vor der Ballondehnung
verabreicht wurde.
Enoxaparin-Natrium reduzierte im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin signifikant die Inzidenz des
primären kombinierten Endpunkts aus Tod jeglicher Ursache oder erneutem Myokardinfarkt in den
ersten 30 Tagen nach Randomisierung [9,9 % in der Enoxaparin-Gruppe und 12,0 % in der Gruppe
unter unfraktioniertem Heparin] mit einer relativen Risikoreduktion um 17 % (p < 0,001).
Die Vorteile der Therapie mit Enoxaparin, die sich in mehreren Wirksamkeitsparametern äußerten,
zeigten sich nach 48 Stunden, zu einer Zeit in der das relative Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt
zu erleiden, im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin um 35 % reduziert
(p < 0,001) war.
Der positive Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt zeigte sich konstant in allen
wichtigen Untergruppen, einschließlich nach Alter, Geschlecht, Lokalisation des Myokardinfarktes,
Diabetes, Myokardinfarkt in der Anamnese, Art des verwendeten Fibrinolytikums und Zeit bis zum
Beginn der Therapie mit der Studienmedikation.
Es gab einen signifikanten Behandlungsvorteil zugunsten von Enoxaparin-Natrium im Vergleich zu
unfraktioniertem Heparin bei Patienten, die sich innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung einer
perkutanen Koronarintervention unterzogen (relative Risikoreduktion um 23 %) oder medikamentös
behandelt wurden (relative Risikoreduktion um 15 %; Interaktionstest: p = 0,27).
Die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts aus Tod, erneutem Myokardinfarkt oder intrakranieller
Blutung nach 30 Tagen (als Maß für den klinischen Gesamtvorteil) war in der Enoxaparin-Gruppe
(10,1 %) signifikant (p < 0,0001) niedriger als in der Heparin-Gruppe (12,2 %), was eine Reduktion
des relativen Risikos um 17 % zugunsten der Behandlung mit Enoxaparin-Natrium darstellt.
Die Häufigkeit schwerer Blutungen nach 30 Tagen war signifikant höher (p < 0,0001) in der
Enoxaparin-Gruppe (2,1 %) gegenüber der Heparin-Gruppe (1,4 %). Es gab eine höhere Inzidenz von
gastrointestinalen Blutungen in der Enoxaparin-Natrium-Gruppe (0,5 %) gegenüber der HeparinGruppe (0,1 %), während die Inzidenz der intrakraniellen Blutungen in beiden Gruppen ähnlich war
(0,8 % Enoxaparin-Natrium-Gruppe versus 0,7 % mit Heparin).
Der günstige Effekt von Enoxaparin-Natrium auf den primären Endpunkt, der während der ersten
30 Tage beobachtet wurde, blieb auch in der 12-monatigen Nachbeobachtungsperiode erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Basierend auf Literaturdaten scheint die Verwendung von Enoxaparin-Natrium 4.000 IE (40 mg) bei
zirrhotischen Patienten (Child-Pugh-Klasse B-C) sicher und wirksam zur Verhinderung einer
Pfortaderthrombose. Es ist zu beachten, dass die Literaturstudien möglicherweise Einschränkungen
unterliegen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein
erhöhtes Blutungspotenzial aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) und bei Patienten mit Zirrhose (ChildPugh-Klasse A, B und C) keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Merkmale
Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin-Natrium wurden vor allem anhand des zeitlichen
Verlaufs der Anti-Xa-Aktivität und auch der Anti-IIa-Aktivität im Plasma ermittelt, in den
empfohlenen Dosierungsbereichen nach einmaliger und wiederholter s.c. und nach einmaliger i.v.
Injektion. Die Quantifizierung der pharmakokinetischen Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität wurde
anhand der validierten amidolytischen Methode durchgeführt.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nach s.c. Injektion beträgt auf Basis der Anti-XaAktivität nahezu 100 %.
Verschiedene Dosierungen und Zubereitungen und Dosierungsschemata können angewendet werden.
99
Die mittlere maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma wird 3 bis 5 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht Anti-Xa-Aktivitäten von ungefähr 0,2, 0,4, 1,0 bzw. 1,3 Anti-Xa-IE/ml nach
einer einzelnen s.c. Gabe von 2.000 IE, 4.000 IE, 100 IE/kg bzw. 150 IE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg
und 1,5 mg/kg).
Ein i.v. Bolus von 3.000 IE (30 mg), unmittelbar gefolgt von 100 IE/kg (1 mg/kg) s.c. alle 12 Stunden,
führt zu einem initialen Maximalwert des Anti-Xa-Spiegels von 1,16 IE/ml (n = 16) und einer
durchschnittlichen Exposition entsprechend 88 % des Spiegels im Steady State. Der Steady State wird
am zweiten Tag der Behandlung erreicht.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich bzw. 150 IE/kg
(1,5 mg/kg) einmal täglich wird der Steady State bei Probanden am 2. Tag erreicht, wobei das
durchschnittliche Expositionsverhältnis etwa 15 % höher als nach einer Einzelgabe ist.
Nach wiederholter s.c. Verabreichung von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich wird der Steady State
zwischen dem 3. und 4. Tag erreicht, wobei die durchschnittliche Exposition etwa 65 % höher als
nach einer Einzelgabe ist. Die mittleren Spitzen- bzw. Talspiegel der Anti-Xa-Aktivität betragen circa
1,2 IE/ml bzw. 0,52 IE/ml.
Das Injektionsvolumen sowie der Dosierungsbereich von 100 bis 200 mg/ml hat keine Auswirkungen
auf die Pharmakokinetik in Probanden.
Die Pharmakokinetik von Enoxaparin-Natrium verhält sich augenscheinlich linear über den
empfohlenen Dosisbereich. Die intra- und interindividuelle Variabilität bei Patienten ist gering. Nach
wiederholter s.c. Verabreichung erfolgt keine Akkumulation.
Die Plasmaaktivität gegen Faktor IIa ist nach s.c. Anwendung circa 10-mal geringer als die Anti-XaAktivität. Die mittlere maximale Anti-IIa-Aktivität wird circa 3 bis 4 Stunden nach s.c. Injektion
beobachtet und erreicht nach wiederholter Gabe von 100 IE/kg (1 mg/kg) zweimal täglich bzw.
150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich Werte von 0,13 IE/ml bzw. 0,19 IE/ml.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen der Anti-Xa-Aktivität von Enoxaparin-Natrium beträgt circa 4,3 Liter und
ähnelt damit dem Blutvolumen.
Biotransformation
Enoxaparin-Natrium wird überwiegend in der Leber mittels Desulfatierung und/oder
Depolymerisation zu Molekülen mit geringerem Molekulargewicht und deutlich verringerter
biologischer Aktivität metabolisiert.
Elimination
Enoxaparin-Natrium ist ein Wirkstoff mit geringer Clearance und einer mittleren Plasma-Clearance
der Anti-Xa-Aktivität von 0,74 l/h nach einer 6-stündigen i.v. Infusion von 150 IE/kg (1,5 mg/kg).
Die Elimination verläuft augenscheinlich monophasisch, die Halbwertszeit beträgt nach einmaliger
s.c. Verabreichung etwa 5 Stunden und bis zu etwa 7 Stunden nach wiederholter Verabreichung.
Die renale Clearance aktiver Fragmente repräsentiert circa 10 % der verabreichten Dosis und die
renale Gesamt-Clearance aktiver und nicht aktiver Fragmente liegt bei 40 % der Dosis.
Merkmale verschiedener Patientengruppen
Ältere Patienten
Auf Grundlage der Ergebnisse populationspharmakokinetischer Analysen zeigt das kinetische Profil
von Enoxaparin-Natrium bei älteren Patienten keine Unterschiede zu jüngeren Patienten, sofern die
Nierenfunktion normal ist. Da jedoch die Nierenfunktion im Alter bekanntermaßen abnimmt, kann bei
älteren Patienten die Elimination von Enoxaparin-Natrium verringert sein (siehe Abschnitt 4.4).
100
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die mit Enoxaparin-Natrium
4.000 IE (40 mg) einmal täglich behandelt wurden, wurde eine Abnahme der maximalen Anti-XaAktivität in Zusammenhang mit der zunehmenden Schwere einer Leberfunktionsstörungen (gemessen
nach den Child-Pugh-Kategorien) gebracht. Dieser Abfall wurde primär dem verminderten AT-IIILevel und sekundär der reduzierten Synthese von AT-III bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion zugeschrieben.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Steady State wurde eine lineare Korrelation zwischen der Plasma-Clearance der Anti-Xa-Aktivität
und der Kreatinin-Clearance beobachtet, was auf eine verringerte Clearance von Enoxaparin-Natrium
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hinweist. Die Anti-Xa-Exposition, gemessen als
AUC, ist leicht erhöht bei leicht (Kreatinin-Clearance 50−80 ml/min) bzw. mäßig (KreatininClearance 30−50 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion im Steady State nach wiederholter s.c.
Gabe von 4.000 IE (40 mg) einmal täglich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die AUC im Steady State nach wiederholter s.c. Gabe von
4.000 IE (40 mg) einmal täglich um durchschnittlich 65 % signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Hämodialyse
Enoxaparin-Natrium in einer einmaligen Dosis von 25, 50 oder 100 IE/kg (0,25, 0,50 oder 1,0 mg/kg)
i.v. appliziert ähnelt den pharmakokinetischen Parametern der Kontrollgruppe, allerdings war die
AUC zweifach höher im Vergleich zur Kontrolle.
Gewicht
Nach wiederholter s.c. Gabe von 150 IE/kg (1,5 mg/kg) einmal täglich ist die mittlere AUC der AntiXa-Aktivität im Steady State bei adipösen Probanden (BMI 30−48 kg/m2) geringfügig größer als bei
nicht adipösen Kontrollpersonen, während die maximale Anti-Xa-Aktivität im Plasma nicht erhöht ist.
Die gewichtsadjustierte Clearance nach s.c. Gabe ist bei adipösen Patienten erniedrigt.
Bei Gabe einer nicht an das Körpergewicht adjustierten Dosis war die Anti-Xa-Exposition nach
einmaliger s.c. Dosis von 4.000 IE (40 mg) bei Frauen mit niedrigem Körpergewicht (< 45 kg) um
52 % und bei Männern mit niedrigem Körpergewicht (< 57 kg) um 27 % größer als bei
normalgewichtigen Kontrollpersonen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen
Enoxaparin-Natrium und Thrombolytika beobachtet.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Toxizität bei Ratten und Hunden mit 15 mg/kg/Tag s.c. über 13 Wochen und bei Ratten
und Affen mit 10 mg/kg/Tag s.c. oder i.v. über 26 Wochen ergaben neben der gerinnungshemmenden
Wirkung von Enoxaparin-Natrium keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen.
Enoxaparin-Natrium erwies sich in in-vitro-Tests als nicht mutagen, einschließlich Ames-Test sowie
Test auf Vorwärtsmutationen bei Lymphomzellen der Maus, und ohne klastogene Aktivität auf
Grundlage eines in-vitro Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten vom Menschen sowie dem
Chromosomenaberrationstest an Knochenmark von Ratten in vivo.
Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen bei s.c. Enoxaparin-Natrium-Dosen von bis zu
30 mg/kg/Tag gaben keinen Anhalt für eine teratogene Wirkung oder Fetotoxizität. Enoxaparin-
101
Natrium zeigte bei männlichen und weiblichen Ratten in s.c. Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keine
Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder die Reproduktionsleistung.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
[ist national auszufüllen]
6.2
Inkompatibilitäten
s.c. Injektion
Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
[ist national auszufüllen]
6.3
Dauer der Haltbarkeit
[ist national auszufüllen]
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
[ist national auszufüllen]
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
[ist national auszufüllen]
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
HINWEISE ZUR HANDHABUNG: [ist national auszufüllen]
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
102
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
10.
STAND DER INFORMATION
{MM.JJJJ}
{TT.MM.JJJJ}
{TT.Monat JJJJ}
[ist national auszufüllen]
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name der nationalen
Behörde (Link)} verfügbar.
103
ETIKETTIERUNG
104
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON FERTIGSPRITZE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 2.000 IE (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 4.000 IE (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 6.000 IE (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 8.000 IE (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 12.000 IE (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 15.000 IE (150 mg)/1 ml Injektionslösung
Enoxaparin
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Fertigspritze (0,2 ml) enthält 2.000 IE (20 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (0,4 ml) enthält 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (0,6 ml) enthält 6.000 IE (60 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (0,8 ml) enthält 8.000 IE (80 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (0,8 ml) enthält 12.000 IE (120 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (1 ml) enthält 10.000 IE (100 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Fertigspritze (1 ml) enthält 15.000 IE (150 mg) Enoxaparin-Natrium.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionslösung
[ist national auszufüllen]
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Subkutane, intravenöse Anwendung
Extrakorporale Anwendung (im Dialysekreislauf).
105
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
[ist national auszufüllen]
106
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
[ist national auszufüllen]
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
[ist national auszufüllen]
107
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
FERTIGSPRITZE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
LOVENOX (und zugehörige Namen) 2.000 IE (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 4.000 IE (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 6.000 IE (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 8.000 IE (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 12.000 IE (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 15.000 IE (150 mg)/1 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
s.c./i.v.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
6.
WEITERE ANGABEN
108
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON AMPULLE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Ampulle (1 ml) enthält 10.000 IE (100 mg) Enoxaparin-Natrium.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionslösung
[ist national auszufüllen]
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Subkutane, intravenöse Anwendung.
Extrakorporale Anwendung (im Dialysekreislauf).
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
109
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
[ist national auszufüllen]
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
[ist national auszufüllen]
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
[ist national auszufüllen]
110
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
AMPULLE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
s.c./i.v.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
[ist national auszufüllen]
6.
WEITERE ANGABEN
111
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON MEHRFACHDOSIS-DURCHSTECHFLASCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 30.000 IE (300 mg)/3 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 50.000 IE (500 mg)/5 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 100.000 IE (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Durchstechflasche (3 ml) enthält 30.000 IE (300 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Durchstechflasche (5 ml) enthält 50.000 IE (500 mg) Enoxaparin-Natrium.
Eine Durchstechflasche (10 ml) enthält 100.000 IE (1000 mg) Enoxaparin-Natrium.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionslösung
[ist national auszufüllen]
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Subkutane, intravenöse Anwendung.
Extrakorporale Anwendung (im Dialysekreislauf).
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
112
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[ist national auszufüllen]
[Siehe Annex I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
[ist national auszufüllen]
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
[ist national auszufüllen]
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
[ist national auszufüllen]
113
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
MEHRFACHDOSIS-DURCHSTECHFLASCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
LOVENOX (und zugehörige Namen) 30.000 IE (300 mg)/3 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 50.000 IE (500 mg)/5 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 100.000 IE (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Annex I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
s.c./i.v.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
[ist national auszufüllen]
6.
WEITERE ANGABEN
114
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON 10.000 IE/10 ml (100 mg/10 ml) DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
WIRKSTOFF(E)
Eine Durchstechflasche (10,0 ml) enthält 10.000 IE (100 mg) Enoxaparin-Natrium.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionslösung
[ist national auszufüllen]
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Extrakorporale Anwendung (im Dialysekreislauf).
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
115
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
[ist national auszufüllen]
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
[ist national auszufüllen]
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
[ist national auszufüllen]
116
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
10.000 IE/10 ml (100 mg/10 ml) DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Extrakorporale Anwendung
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
[ist national auszufüllen]
117
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON PEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10 x 4.000 IE (10 x 40 mg) Injektionslösung in einem Pen
Enoxaparin
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Pen enthält 3,0 ml entsprechend 10 Einzeldosen von 4.000 IE (40 mg) Enoxaparin-Natrium.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Injektionslösung
[ist national auszufüllen]
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Subkutane Anwendung.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
118
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
[ist national auszufüllen]
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
[ist national auszufüllen]
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
LOVENOX 10 x 4.000 IE (10 x 40 mg) Pen
119
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
PEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10 x 4.000 IE (10 x 40 mg) Injektionslösung in einem Pen
Enoxaparin
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
s.c.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3,0 ml
6.
WEITERE ANGABEN
1. angewendet am ……………
um ……….. ….
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
R
↕
L
[ist national auszufüllen]
120
PACKUNGSBEILAGE
121
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
LOVENOX (und zugehörige Namen) 2.000 IE (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 4.000 IE (40 mg)/0,4 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 6.000 IE (60 mg)/0,6 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 8.000 IE (80 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/1 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 30.000 IE (300 mg)/3 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 50.000 IE (500 mg)/5 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 100.000 IE (1000 mg)/10 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 12.000 IE (120 mg)/0,8 ml Injektionslösung
LOVENOX (und zugehörige Namen) 15.000 IE (150 mg)/1 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I – ist national auszufüllen]
Enoxaparin-Natrium
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
−
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
−
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
−
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
−
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
3.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält den Wirkstoff Enoxaparin-Natrium. Dieser ist ein
niedermolekulares Heparin (NMH).
LOVENOX (und zugehörige Namen) wirkt auf zwei Arten:
1) Es verhindert, dass bereits bestehende Blutgerinnsel größer werden. Dies unterstützt Ihren
Körper bei deren Abbau und verhindert, dass sie gesundheitlichen Schaden anrichten.
2) Es verhindert die Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut.
LOVENOX (und zugehörige Namen) wird angewendet, um:
• Blutgerinnsel in den Blutgefäßen zu behandeln,
• die Bildung von Blutgerinnseln in den folgenden Situationen zu verhindern:
o vor und nach Operationen,
122
wenn Sie eine akute Erkrankung haben, die eine eingeschränkte Mobilität nach sich
zieht,
o wenn Sie an einer instabilen Angina pectoris leiden (Zustand, in dem das Herz nicht
ausreichend mit Blut versorgt wird),
o nach einem Herzinfarkt,
• zu verhindern, dass sich Blutgerinnsel in den Schläuchen des Dialysegeräts (wird bei Patienten
mit schweren Nierenproblemen eingesetzt) bilden.
o
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet werden,
• wenn Sie allergisch gegen Enoxaparin-Natrium oder einen der in Abschnitt 6. genannten
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Anzeichen einer allergischen Reaktion
sind z. B. Ausschlag, Schluck- oder Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des
Gesichtes, des Rachens oder der Zunge.
• wenn Sie gegen Heparin oder andere niedermolekulare Heparine wie Nadroparin,
Tinzaparin und Dalteparin allergisch sind,
• wenn Sie innerhalb der letzten 100 Tage auf Heparin mit einem starken Rückgang der
Anzahl Ihrer Blutgerinnungszellen (Blutplättchen) reagiert haben – diese Reaktion wird
heparininduzierte Thrombozytopenie genannt – oder wenn Sie Antikörper gegen
Enoxaparin in Ihrem Blut haben,
• wenn Sie an einer starken Blutung leiden oder wenn Sie ein hohes Blutungsrisiko haben
(wie Magengeschwür, kürzlich erfolgte Operationen am Gehirn oder den Augen),
einschließlich kürzlich aufgetretenem Schlaganfall, der durch eine Hirnblutung verursacht
wurde,
• wenn Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) zur Behandlung von Blutgerinnseln in
Ihrem Körper anwenden und eine Spinal-/Periduralanästhesie oder eine Lumbalpunktion
innerhalb von 24 Stunden erhalten.
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol:
• bei Frühgeborenen oder Neugeborenen bis zu 1 Monat aufgrund des Risikos einer
schweren Toxizität, einschließlich abnormer Atmung („Gasping-Syndrom“).
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht gegen andere Arzneimittel der Gruppe der
niedermolekularen Heparine (NMH) ausgetauscht werden. Dies liegt daran, dass sie nicht exakt gleich
sind und nicht die gleiche Aktivität und Anwendungsempfehlungen besitzen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie LOVENOX (und zugehörige Namen)
anwenden, wenn:
• Sie jemals mit einem starken Rückgang der Blutplättchenanzahl, verursacht durch
Heparin, reagiert haben,
• Sie eine Spinal- oder Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion erhalten sollen (siehe
„Operationen und Anästhetika“): Eine zeitliche Verzögerung sollte zwischen Lovenox
und diesen Verfahren eingehalten werden,
• Ihnen eine künstliche Herzklappe eingesetzt wurde,
• Sie eine Endokarditis (eine Infektion der inneren Herzenwand) haben,
• Sie jemals ein Geschwür im Magen gehabt haben,
• Sie kürzlich einen Schlaganfall gehabt haben,
• Sie einen hohen Blutdruck haben,
• Sie zuckerkrank sind oder Probleme mit den Blutgefäßen im Auge durch Ihre
Zuckerkrankheit haben (genannt „diabetische Retinopathie“),
123
•
•
•
•
•
•
•
Sie kürzlich am Auge oder Gehirn operiert wurden,
Sie älter (über 65 Jahre) sind und insbesondere, wenn Sie über 75 Jahre alt sind,
Sie eine Nierenerkrankung haben,
Sie eine Lebererkrankung haben,
Sie unter- oder übergewichtig sind,
Ihre Kaliumspiegel im Blut erhöht sind (dies kann mit einem Bluttest überprüft werden),
Sie derzeit Arzneimittel, die Blutungen beeinflussen, anwenden (siehe Abschnitt
„Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen
Arzneimitteln“).
Möglicherweise wird bei Ihnen eine Blutuntersuchung vor Therapiebeginn und von Zeit zu Zeit
während der Therapie mit diesem Arzneimittel durchgeführt; Dies dient der Bestimmung des
Blutgerinnungszellenspiegels (Blutplättchen) und des Kaliumspiegels in Ihrem Blut.
Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
• Warfarin - Verwendung zur Blutverdünnung,
• Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel oder andere Arzneimittel, die zur Verhinderung einer
Blutgerinnselbildung eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 3. „Wechsel der
Antikoagulationsbehandlung“),
• Dextran zur Injektion - Verwendung als Blutersatz,
• Ibuprofen, Diclofenac, Ketorolac oder andere Arzneimittel bekannt als nicht steroidale
Antirheumatika, die zur Behandlung von Schmerzen und Schwellungen bei Arthritis und
anderen Erkrankungen verwendet werden,
• Prednisolon, Dexamethason oder andere Arzneimittel, die zur Behandlung von Asthma,
rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen verwendet werden,
• Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Blut erhöhen, wie Kaliumsalze, Wassertabletten, einige
Arzneimittel gegen Herzerkrankungen.
Operationen und Anästhetika
Wenn bei Ihnen eine Lumbalpunktion oder eine Operation mit Anwendung von Peridural- oder
Spinalanästhetika geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie LOVENOX (und zugehörige
Namen) anwenden. Siehe Abschnitt „LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet
werden“. Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie Probleme mit Ihrer Wirbelsäule oder sich jemals
einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat.
Wenn Sie schwanger sind und eine mechanische Herzklappe besitzen, kann das Risiko für die Bildung
von Blutgerinnseln erhöht sein. Ihr Arzt sollte dies mit Ihnen besprechen.
Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie Ihren Arzt um Rat fragen, bevor Sie mit der
Anwendung dieses Arzneimittel beginnen.
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Benzylalkohol
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von LOVENOX (und zugehörige
Namen)
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält Benzylalkohol (Benzylalkohol Gehalt ist national
auszufüllen). Dies ist ein Konservierungmittel. Es kann bei Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und
124
allergische Reaktionen hervorrufen. Er darf nicht bei Frühgeborenen oder Säuglingen bis zu 1 Monat
angewendet werden, da das Risiko einer schweren Toxizität, einschließlich abnormer Atmung,
besteht.
Es wird empfohlen, bei schwangeren Frauen eine LOVENOX-Zubereitungen ohne Benzylalkohol
anzuwenden.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
LOVENOX (und zugehörige Namen) hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Es wird empfohlen, dass der Handelsname und die Chargennummer des von Ihnen verwendeten
Arzneimittels von Ihrem Arzt erfasst werden.
3.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Anwendung dieses Arzneimittels
• Normalerweise wird Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal LOVENOX (und zugehörige
Namen) bei Ihnen anwenden, weil es als Spritze gegeben werden muss.
• Wenn Sie nach Hause entlassen werden, müssen Sie dieses Arzneimittel möglicherweise
weiterhin anwenden und sich selbst spritzen (die Anleitung zur Durchführung finden Sie weiter
unten).
• LOVENOX (und zugehörige Namen) wird in der Regel durch Spritzen unter die Haut
(subkutan) gegeben.
• LOVENOX (und zugehörige Namen) kann durch Spritzen in Ihre Vene (intravenös) nach
bestimmten Arten von Herzinfarkt oder Operationen gegeben werden.
• LOVENOX (und zugehörige Namen) kann zu Beginn der Dialysesitzung in den Schlauch, der
von Ihrem Körper wegführt, (arterieller Schenkel) gegeben werden.
Spritzen Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) nicht in einen Muskel.
Wie viel Arzneimittel bei Ihnen angewendet wird
• Ihr Arzt wird entscheiden, wie viel LOVENOX (und zugehörige Namen) Sie erhalten. Die
Menge hängt davon ab, warum es angewendet wird.
• Wenn Sie Probleme mit Ihren Nieren haben, erhalten Sie möglicherweise eine kleinere Menge
von LOVENOX (und zugehörige Namen).
1. Behandlung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut
• Die übliche Dosis beträgt 150 IE (1,5 mg) pro kg Körpergewicht einmal pro Tag oder
100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht zweimal täglich.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
2. Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut in den folgenden Situationen:
 Bei Operationen oder während Zeiten mit eingeschränkten Mobilität aufgrund einer Krankheit
• Die Dosis hängt davon ab, wie wahrscheinlich es ist, dass sich bei Ihnen ein Blutgerinnsel
bildet. Sie werden täglich 2.000 IE (20 mg) oder 4.000 IE (40 mg) LOVENOX (und
zugehörige Namen) erhalten.
• Wenn Sie sich einer Operation unterziehen, erhalten Sie Ihre erste Spritze in der Regel
entweder 2 Stunden oder 12 Stunden vor dem Eingriff.
• Wenn Sie sich aufgrund Ihrer Krankheit nur eingeschränkt bewegen können, erhalten Sie
für gewöhnlich täglich 4.000 IE (40 mg) LOVENOX (und zugehörige Namen).
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
125
 Nach einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt)
LOVENOX (und zugehörige Namen) kann bei zwei verschiedenen Arten von Herzinfarkt angewendet
werden, dem sogenannten STEMI (ST-Hebungs-Myokardinfarkt) oder dem sogenannten NSTEMI
(Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt). Die Ihnen gegebene Menge LOVENOX (und zugehörigen
Namen) hängt von Ihrem Alter und der Art des Herzinfarktes ab, den Sie gehabt haben.
Behandlung eines NSTEMI-Herzinfarkts:
• Die übliche Dosis beträgt 100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
• In der Regel wird Ihnen Ihr Arzt empfehlen, zusätzlich ASS (Acetylsalicylsäure) einzunehmen.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Behandlung eines STEMI-Herzinfarkts, wenn Sie unter 75 Jahre alt sind:
• Die Startdosis beträgt 3.000 IE (30 mg) LOVENOX (und zugehörige Namen) als Spritze in eine
Vene.
• Unmittelbar nach dieser Injektion in die Vene erhalten Sie LOVENOX (und zugehörige
Namen) auch als Spritze unter die Haut (subkutane Injektion). Die übliche Dosis beträgt 100 IE
(1 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
• In der Regel wird Ihnen Ihr Arzt empfehlen, zusätzlich ASS (Acetylsalicylsäure) einzunehmen.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Behandlung eines STEMI-Herzinfarkts, wenn Sie 75 Jahre oder älter sind:
• Die übliche Dosis beträgt 75 IE (0,75 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
• Bei den ersten beiden Spritzen von LOVENOX (und zugehörige Namen) werden jeweils
höchstens 7.500 IE (75 mg) gegeben.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Bei Patienten, die sich einer Operation genannt perkutane Koronarintervention (PCI) unterziehen:
Je nachdem, wann Sie Ihre letzte Dosis LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten haben,
wird Ihr Arzt möglicherweise entscheiden, Ihnen vor der PCI Operation eine weitere Dosis
LOVENOX (und zugehörige Namen) zu geben. Dies geschieht über eine Spritze in die Vene.
3. Vorbeugung der Bildung von Blutgerinnseln in den Schläuchen des Dialysegeräts
• Die übliche Dosis beträgt 100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht.
• LOVENOX (und zugehörige Namen) wird zu Beginn der Dialysesitzung über den Schlauch
eingeleitet, der vom Körper wegführt (arterieller Schenkel). Diese Menge ist in der Regel für
eine 4-stündige Sitzung ausreichend. Bei Bedarf kann Ihr Arzt Ihnen jedoch eine zusätzliche
Dosis von 50 bis 100 IE (0,5 bis 1 mg) pro kg Körpergewicht, geben.
In der PL für Fertigspritzen: Hinweise zur Verwendung von Spritzen [lokal auszufüllen]
Wechsel der Antikoagulationsbehandlung
−
Wechsel von LOVENOX (und zugehörige Namen) zu Blutverdünnern, sogenannte Vitamin-KAntagonisten (z. B. Warfarin)
Ihr Arzt wird Sie auffordern, INR genannte Blutuntersuchungen durchzuführen, und Ihnen
sagen, wann die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) entsprechend zu
beenden ist.
−
Wechsel von Blutverdünnern, sogenannte Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin), zu
LOVENOX (und zugehörige Namen)
Beenden Sie die Einnahme des Vitamin-K-Antagonisten. Ihr Arzt wird Sie auffordern, INR
genannte Blutuntersuchungen durchzuführen, und Ihnen sagen, wann die Anwendung von
LOVENOX (und zugehörige Namen) entsprechend zu beginnen ist.
126
−
Wechsel von LOVENOX (und zugehörige Namen) zur Behandlung mit einem direkten oralen
Antikoagulans (Antikoagulans zum Einnehmen)
Beenden Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen). Beginnen Sie mit der
Einnahme des direkten oralen Antikoagulans 0−2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem Sie
üblicherweise die nächste Spritze LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten hätten; dann
führen Sie die Behandlung wie üblich fort.
−
Wechsel von der Behandlung mit einem direkten oralen Antikoagulans zu LOVENOX (und
zugehörige Namen)
Beenden Sie die Einnahme des direkten oralen Antikoagulans. Beginnen Sie die Behandlung
mit LOVENOX (und zugehörigen Namen) frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis des
direkten oralen Antikoagulans.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LOVENOX (und zugehörige Namen) wurden bei Kindern und
Jugendlichen nicht untersucht.
Wenn Sie eine größere Menge von LOVENOX (und zugehörige Namen) angewendet haben, als
Sie sollten
Wenn Sie der Meinung sind, dass Sie zu viel oder zu wenig von LOVENOX (und zugehörige Namen)
angewendet haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische
Fachpersonal, auch wenn es keinerlei Anzeichen für ein Problem gibt. Wenn ein Kind sich
LOVENOX (und zugehörige Namen) versehentlich gespritzt oder es verschluckt hat, bringen Sie es
unverzüglich zur Notaufnahme eines Krankenhauses.
Wenn Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) vergessen haben
Wenn Sie die Anwendung einer Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran
erinnern. Spritzen Sie sich nicht am gleichen Tag die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige
Anwendung vergessen haben. Ein Tagebuch kann Ihnen dabei helfen sicherzustellen, dass Sie keine
Dosis versäumen.
Wenn Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) abbrechen
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Es ist wichtig, dass Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) fortsetzen, bis Ihr
Arzt entscheidet, diese zu beenden. Wenn Sie die Anwendung abbrechen, könnte bei Ihnen ein
Blutgerinnsel entstehen, was sehr gefährlich sein kann.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie andere vergleichbare Arzneimittel (Arzneimittel zur Vermeidung von Blutgerinnseln) kann auch
LOVENOX (und zugehörige Namen) zu Blutungen führen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein
können. In einigen Fällen kann die Blutung nicht offensichtlich sein.
Bei jeder auftretenden Blutung, die nicht von selbst aufhört oder wenn Sie Anzeichen von
übermäßiger Blutung (außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindelgefühl,
Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung) wahrnehmen, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie unter genauer Beobachtung zu halten oder Ihr
Arzneimittel zu ändern.
127
Beenden Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) und wenden Sie sich
unverzüglich an einen Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie ein Anzeichen einer
schweren allergischen Reaktion (wie Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des Mundes, des
Rachens oder der Augen) bemerken.
Sie sollten Ihren Arzt umgehend informieren,
 wenn Sie ein Anzeichen für eine Blockierung eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel haben
wie:
− krampfartige Schmerzen, Rötungen, Wärme oder Schwellungen in einem Ihrer Beine − dies
sind Symptome von tiefen Venenthrombosen,
− Atemnot, Brustschmerzen, Ohnmacht und Bluthusten − dies sind Symptome einer
Lungenembolie,
 wenn Sie einen schmerzhaften Ausschlag mit dunkelroten Flecken unter der Haut, die auf
Druck nicht verschwinden, haben.
Ihr Arzt kann Sie auffordern, eine Blutuntersuchung durchzuführen, um Ihre Blutplättchenzahl zu
kontrollieren.
Vollständige Aufzählung möglicher Nebenwirkungen:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Blutungen
• Erhöhte Leberenzymwerte
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Sie bekommen schneller blaue Flecken als üblich. Dies könnte infolge eines Problems in Ihrem
Blut mit verminderter Blutplättchenanzahl auftreten.
• Rosa Hautflecken. Diese treten mit größerer Wahrscheinlichkeit in dem Bereich auf, in den
LOVENOX (und zugehörige Namen) gespritzt wurde.
• Hautausschlag (Nesselsucht, Urtikaria)
• Juckende, rote Haut
• Blutergüsse oder Schmerzen an der Injektionsstelle
• Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen
• Hohe Blutplättchenzahl im Blut
• Kopfschmerzen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Plötzliche starke Kopfschmerzen. Diese könnten auf eine Hirnblutung hinweisen.
• Gefühl von Spannung und Völle im Magen: Möglicherweise haben Sie eine Magenblutung.
• Große, rote, unregelmäßig geformte Hautläsionen mit oder ohne Blasen
• Hautreizung (lokale Reizung)
• Sie bemerken eine Gelbfärbung der Haut oder Augen und eine dunklere Farbe des Urins. Dies
könnte auf Leberprobleme hinweisen.
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
• Schwere allergische Reaktionen. Mögliche Anzeichen hierfür sind: Ausschlag, Schluck- oder
Atembeschwerden, Schwellung von Lippen, Gesicht, Rachen oder Zunge.
• Erhöhte Kaliumspiegel im Blut. Dies tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit
Nierenproblemen oder Zuckerkrankheit auf. Ihr Arzt kann dies mithilfe einer Blutuntersuchung
überprüfen.
• Eine Zunahme der Zahl der eosinophilen Blutkörperchen. Ihr Arzt kann dies durch eine
Blutuntersuchung feststellen.
• Haarausfall
128
•
•
•
•
Osteoporose (eine Krankheit bei der häufiger Knochenbrüche auftreten) nach Anwendung über
einen längeren Zeitraum
Kribbeln, Gefühllosigkeit und Muskelschwäche (insbesondere in den unteren Körperregionen),
wenn Sie sich einer Lumbalpunktion unterzogen oder ein Spinalanästhetikum erhalten haben.
Verlust der Blasen- oder Darmkontrolle (d. h., wenn Sie den Gang zur Toilette nicht
kontrollieren können)
Verhärtung oder „Knötchen“ an der Injektionsstelle
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden können.
5.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
[ist national auszufüllen]
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten
Tag des angegebenen Monats.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: {Beschreibung der
sichtbaren Anzeichen von Nichtverwendbarkeit}.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz
der Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält
-
Der Wirkstoff ist Enoxaparin-Natrium.
[ist national auszufüllen]
Wie LOVENOX (und zugehörige Namen) aussieht und Inhalt der Packung
[ist national auszufüllen]
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [für Referrals]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
129
{Fax}
{E-Mail}
Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)
unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:
< {Name des Mitgliedsstaates} > < {Name des Arzneimittels} >
< {Name des Mitgliedsstaates} > < {Name des Arzneimittels} >
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [FürReferrals, verfahrensspezifisch]
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im <{MM.JJJJ}> <{Monat JJJJ}>.
[ist national auszufüllen]
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name des
Mitgliedsstaates/Agentur} verfügbar.
130
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/10 ml Injektionslösung
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin-Natrium
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
–
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
–
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
–
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
–
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
3.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält den Wirkstoff Enoxaparin-Natrium. Dieser ist ein
niedermolekulares Heparin (NMH).
LOVENOX (und zugehörige Namen) wirkt auf zwei Arten:
1) Es verhindert, dass bereits bestehende Blutgerinnsel größer werden. Dies unterstützt Ihren
Körper bei deren Abbau und verhindert, dass sie gesundheitlichen Schaden anrichten.
2) Es verhindert die Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut.
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10.000 IE (100 mg)/10 ml wird zur Verhinderung von
Blutgerinnseln in den Schläuchen des Dialysegeräts (bei Patienten mit schweren Nierenproblemen)
eingesetzt.
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet werden,
• wenn Sie allergisch gegen Enoxaparin-Natrium oder einen der in Abschnitt 6. genannten
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Anzeichen einer allergischen Reaktion
sind z. B. Ausschlag, Schluck- oder Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des
Gesichtes, des Rachens oder der Zunge.
131
•
•
•
•
wenn Sie gegen Heparin oder andere niedermolekulare Heparine wie Nadroparin,
Tinzaparin und Dalteparin allergisch sind,
wenn Sie innerhalb der letzten 100 Tage auf Heparin mit einem starken Rückgang der
Anzahl Ihrer Blutgerinnungszellen (Blutplättchen) reagiert haben – diese Reaktion wird
heparininduzierte Thrombozytopenie genannt – oder wenn Sie Antikörper gegen
Enoxaparin in Ihrem Blut haben,
wenn Sie an einer starken Blutung leiden oder wenn Sie ein hohes Blutungsrisiko haben
(wie Magengeschwür, kürzlich erfolgte Operationen am Gehirn oder den Augen),
einschließlich kürzlich aufgetretenem Schlaganfall, der durch eine Hirnblutung verursacht
wurde,
wenn Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) zur Behandlung von Blutgerinnseln in
Ihrem Körper anwenden und eine Spinal-/Periduralanästhesie oder eine Lumbalpunktion
innerhalb von 24 Stunden erhalten.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht gegen andere Arzneimittel der Gruppe der
niedermolekularen Heparine (NMH) ausgetauscht werden. Dies liegt daran, dass sie nicht exakt gleich
sind und nicht die gleiche Aktivität und Anwendungsempfehlungen besitzen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie LOVENOX (und zugehörige Namen)
anwenden, wenn:
• Sie jemals mit einem starken Rückgang der Blutplättchenanzahl, verursacht durch
Heparin, reagiert haben,
• Sie eine Spinal- oder Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion erhalten sollen (siehe
„Operationen und Anästhetika“): Eine zeitliche Verzögerung sollte zwischen Lovenox
und diesen Verfahren eingehalten werden,
• Ihnen eine künstliche Herzklappe eingesetzt wurde,
• Sie eine Endokarditis (eine Infektion der inneren Herzenwand) haben,
• Sie jemals ein Geschwür im Magen gehabt haben,
• Sie kürzlich einen Schlaganfall gehabt haben,
• Sie einen hohen Blutdruck haben,
• Sie zuckerkrank sind oder Probleme mit den Blutgefäßen im Auge durch Ihre
Zuckerkrankheit haben (genannt „diabetische Retinopathie“),
• Sie kürzlich am Auge oder Gehirn operiert wurden,
• Sie älter (über 65 Jahre) sind und insbesondere, wenn Sie über 75 Jahre alt sind,
• Sie eine Lebererkrankung haben,
• Sie unter- oder übergewichtig sind,
• Ihre Kaliumspiegel im Blut erhöht sind (dies kann mit einem Bluttest überprüft werden),
• Sie derzeit Arzneimittel, die Blutungen beeinflussen, anwenden (siehe Abschnitt
„Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen
Arzneimitteln“).
Möglicherweise wird bei Ihnen eine Blutuntersuchung vor Therapiebeginn und von Zeit zu Zeit
während der Therapie mit diesem Arzneimittel durchgeführt; dies dient der Bestimmung des
Blutgerinnungszellenspiegels (Blutplättchen) und des Kaliumspiegels in Ihrem Blut.
Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
• Warfarin - Verwendung zur Blutverdünnung,
• Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel oder andere Arzneimittel, die zur Verhinderung einer
Blutgerinnselbildung eingesetzt werden,
132
•
•
•
•
Dextran zur Injektion – Verwendung als Blutersatz,
Ibuprofen, Diclofenac, Ketorolac oder andere Arzneimittel, bekannt als nicht steroidale
Antirheumatika, die zur Behandlung von Schmerzen und Schwellungen bei Arthritis und
anderen Erkrankungen verwendet werden,
Prednisolon, Dexamethason oder andere Arzneimittel, die zur Behandlung von Asthma,
rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen verwendet werden,
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Blut erhöhen, wie Kaliumsalze, Wassertabletten, einige
Arzneimittel gegen Herzerkrankungen.
Operationen und Anästhetika
Wenn bei Ihnen eine Lumbalpunktion oder eine Operation mit Anwendung von Peridural- oder
Spinalanästhetika geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie LOVENOX (und zugehörige
Namen) anwenden (siehe Abschnitt „LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet
werden“). Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie Probleme mit Ihrer Wirbelsäule oder sich jemals
einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat.
Wenn Sie schwanger sind und eine mechanische Herzklappe besitzen, kann das Risiko für die Bildung
von Blutgerinnseln erhöht sein. Ihr Arzt sollte dies mit Ihnen besprechen.
Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie Ihren Arzt um Rat fragen, bevor Sie mit der
Anwendung dieses Arzneimittel beginnen.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
LOVENOX (und zugehörige Namen) hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Es wird empfohlen, dass der Handelsname und die Chargennummer des von Ihnen verwendeten
Präparates von Ihrem Arzt erfasst werden.
3.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Anwendung dieses Arzneimittels
• Normalerweise wird Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal LOVENOX (und
zugehörige Namen) bei Ihnen anwenden, weil es als Spritze gegeben werden muss.
• LOVENOX (und zugehörige Namen) wird zu Beginn der Dialysesitzung in den Schlauch,
der von Ihrem Körper wegführt, (arterieller Schenkel) gegeben.
Spritzen Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) nicht in einen Muskel.
Wie viel Arzneimittel bei Ihnen angewendet wird
Ihr Arzt wird entscheiden, wie viel LOVENOX (und zugehörige Namen) Sie erhalten.
Die übliche Dosis beträgt 100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht.
Diese Menge ist in der Regel für eine 4-stündige Sitzung ausreichend. Jedoch kann Ihr Arzt Ihnen
eine weitere Dosis von 50 bis 100 IE (0,5 bis 1 mg) pro kg Körpergewicht geben, wenn es notwendig
ist.
133
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LOVENOX (und zugehörige Namen) wurden bei Kindern und
Jugendlichen nicht untersucht.
Wenn Sie eine größere Menge von LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten haben, als Sie
sollten
Wenn Sie der Meinung sind, dass Sie von diesem Arzneimittel zu viel oder zu wenig erhalten haben,
wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, auch
wenn es keinerlei Anzeichen für ein Problem gibt. Wenn ein Kind sich LOVENOX (und zugehörige
Namen) versehentlich gespritzt oder es verschluckt hat, bringen Sie es unverzüglich zur Notaufnahme
eines Krankenhauses.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie andere vergleichbare Arzneimittel (Arzneimittel zur Vermeidung von Blutgerinnseln) kann auch
LOVENOX (und zugehörige Namen) zu Blutungen führen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein
können. In einigen Fällen kann die Blutung nicht offensichtlich sein.
Bei jeder auftretenden Blutung, die nicht von selbst aufhört oder wenn Sie Anzeichen von
übermäßiger Blutung (außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindelgefühl,
Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung) wahrnehmen, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie unter genauer Beobachtung zu halten oder Ihr
Arzneimittel zu ändern.
Beenden Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) und wenden Sie sich
unverzüglich an einen Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie ein Anzeichen einer
schweren allergischen Reaktion (wie Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des Mundes, des
Rachens oder der Augen) bemerken.
Sie sollten Ihren Arzt umgehend informieren,
wenn Sie ein Anzeichen für eine Blockierung eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel haben
wie:
−
krampfartige Schmerzen, Rötungen, Wärme oder Schwellungen in einem Ihrer Beine −
dies sind Symptome von tiefen Venenthrombosen,
−
Atemnot, Brustschmerzen, Ohnmacht und Bluthusten − dies sind Symptome einer
Lungenembolie,

wenn Sie einen schmerzhaften Ausschlag mit dunkelroten Flecken unter der Haut, die auf
Druck nicht verschwinden, haben.
Ihr Arzt kann eine Blutuntersuchung durchzuführen, um Ihre Blutplättchenzahl zu kontrollieren.

Vollständige Aufzählung möglicher Nebenwirkungen:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Blutungen
• Erhöhte Leberenzymwerte
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Sie bekommen schneller blaue Flecken als üblich. Dies könnte infolge eines Problems in Ihrem
Blut mit verminderter Blutplättchenanzahl auftreten.
• Rosa Hautflecken. Diese treten mit größerer Wahrscheinlichkeit in dem Bereich auf, in den
LOVENOX (und zugehörige Namen) gespritzt wurde.
• Hautausschlag (Nesselsucht, Urtikaria)
• Juckende, rote Haut
134
•
•
•
•
Blutergüsse oder Schmerzen an der Injektionsstelle
Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen
Hohe Blutplättchenzahl im Blut
Kopfschmerzen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Plötzliche starke Kopfschmerzen. Diese könnten auf eine Hirnblutung hinweisen.
• Gefühl von Spannung und Völle im Magen: Möglicherweise haben Sie eine Magenblutung.
• Große, rote, unregelmäßig geformte Hautläsionen mit oder ohne Blasen
• Hautreizung (lokale Reizung)
• Sie bemerken eine Gelbfärbung der Haut oder Augen und eine dunklere Farbe des Urins. Dies
könnte auf Leberprobleme hinweisen.
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
• Schwere allergische Reaktionen. Mögliche Anzeichen hierfür sind: Ausschlag, Schluck- oder
Atembeschwerden, Schwellung von Lippen, Gesicht, Rachen oder Zunge.
• Erhöhte Kaliumspiegel im Blut. Dies tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit
Nierenproblemen oder Zuckerkrankheit auf. Ihr Arzt kann dies mithilfe einer Blutuntersuchung
überprüfen.
• Eine Zunahme der Zahl der eosinophilen Blutkörperchen. Ihr Arzt kann dies durch eine
Blutuntersuchung feststellen.
• Haarausfall
• Osteoporose (eine Krankheit bei der häufiger Knochenbrüche auftreten), nach Anwendung über
einen längeren Zeitraum
• Kribbeln, Gefühllosigkeit und Muskelschwäche (insbesondere in den unteren Körperregionen),
wenn Sie sich einer Lumbalpunktion unterzogen oder ein Spinalanästhetikum erhalten haben.
• Verlust der Blasen- oder Darmkontrolle (d. h., wenn Sie den Gang zur Toilette nicht
kontrollieren können)
• Verhärtung oder „Knötchen“ an der Injektionsstelle
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden können.
5.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
[ist national auszufüllen]
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten
Tag des angegebenen Monats.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: {Beschreibung der
sichtbaren Anzeichen von Nichtverwendbarkeit}.
135
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz
der Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält
-
Der Wirkstoff ist Enoxaparin-Natrium.
[ist national auszufüllen]
Wie LOVENOX (und zugehörige Namen) aussieht und Inhalt der Packung
[ist national auszufüllen]
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [Für Referrals]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)
unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:
<{Name des Mitgliedsstaates}> <{Name des Arzneimittels}>
<{Name des Mitgliedsstaates}> <{Name des Arzneimittels }>
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [für Referrals, verfahrensspezifisch]
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ} {Monat JJJJ}.
[ist national auszufüllen]
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name des
Mitgliedsstaates/Agentur} verfügbar.
136
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
LOVENOX (und zugehörige Namen) 10 x 4.000 IE (10 x 40 mg) Injektionslösung in einem Pen
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Enoxaparin-Natrium
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1. Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
3. Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist LOVENOX (und zugehörige Namen) und wofür wird es angewendet?
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält den Wirkstoff Enoxaparin-Natrium. Dieser ist ein
niedermolekulares Heparin (NMH).
LOVENOX (und zugehörige Namen) wirkt auf zwei Arten:
1.) Es verhindert, dass bereits bestehende Blutgerinnsel größer werden. Dies unterstützt Ihren
Körper bei deren Abbau und verhindert, dass sie gesundheitlichen Schaden anrichten.
2.) Es verhindert die Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut.
LOVENOX (und zugehörige Namen) wird angewendet, um:
• Blutgerinnsel in den Blutgefäßen zu behandeln,
• die Bildung von Blutgerinnseln in den folgenden Situationen zu verhindern:
o vor und nach Operationen,
o wenn Sie eine akute Erkrankung haben, die eine eingeschränkte Mobilität nach sich
zieht,
o wenn Sie an einer instabilen Angina pectoris leiden (Zustand, in dem das Herz nicht
ausreichend mit Blut versorgt wird),
o nach einem Herzinfarkt,
137
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) beachten?
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet werden,
• wenn Sie allergisch gegen Enoxaparin-Natrium oder einen der in Abschnitt 6. genannten
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Anzeichen einer allergischen Reaktion
sind z. B. Ausschlag, Schluck- oder Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des
Gesichtes, des Rachens oder der Zunge.
• wenn Sie gegen Heparin oder andere niedermolekulare Heparine wie Nadroparin,
Tinzaparin und Dalteparin allergisch sind,
• wenn Sie innerhalb der letzten 100 Tage auf Heparin mit einem starken Rückgang der
Anzahl Ihrer Blutgerinnungszellen (Blutplättchen) reagiert haben – diese Reaktion wird
heparininduzierte Thrombozytopenie genannt – oder wenn Sie Antikörper gegen
Enoxaparin in Ihrem Blut haben,
• wenn Sie an einer starken Blutung leiden oder wenn Sie ein hohes Blutungsrisiko haben
(wie Magengeschwür, kürzlich erfolgte Operationen am Gehirn oder den Augen),
einschließlich kürzlich aufgetretenem Schlaganfall, der durch eine Hirnblutung verursacht
wurde,
• wenn Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) zur Behandlung von Blutgerinnseln in
Ihrem Körper anwenden und eine Spinal-/Periduralanästhesie oder eine Lumbalpunktion
innerhalb von 24 Stunden erhalten.
• Wenn der Patient ein Frühgeborener oder Säugling bis zu 1 Monat ist, aufgrund des
Risikos einer schweren Toxizität, einschließlich abnormer Atmung („Gasping-Syndrom“).
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht gegen andere Arzneimittel der Gruppe der
niedermolekularen Heparine (NMH) ausgetauscht werden. Dies liegt daran, dass sie nicht exakt gleich
sind und nicht die gleiche Aktivität und Anwendungsempfehlungen besitzen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie LOVENOX (und zugehörige Namen)
anwenden, wenn:
• Sie jemals mit einem starken Rückgang der Blutplättchenanzahl, verursacht durch
Heparin, reagiert haben,
• Sie eine Spinal- oder Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion erhalten sollen (siehe
„Operationen und Anästhetika“): Eine zeitliche Verzögerung sollte zwischen Lovenox
und diesen Verfahren eingehalten werden,
• Ihnen eine künstliche Herzklappe eingesetzt wurde,
• Sie jemals ein Geschwür im Magen gehabt haben,
• Sie eine Endokarditis (eine Infektion der inneren Herzenwand) haben,
• Sie kürzlich einen Schlaganfall gehabt haben,
• Sie einen hohen Blutdruck haben,
• Sie zuckerkrank sind oder Probleme mit den Blutgefäßen im Auge durch Ihre
Zuckerkrankheit haben (genannt „diabetische Retinopathie“),
• Sie kürzlich am Auge oder Gehirn operiert wurden,
• Sie älter (über 65 Jahre) sind und insbesondere, wenn Sie über 75 Jahre alt sind,
• Sie eine Nierenerkrankung haben,
• Sie eine Lebererkrankung haben,
• Sie unter- oder übergewichtig sind,
• Ihre Kaliumspiegel im Blut erhöht sind (dies kann mit einem Bluttest überprüft werden),
• Sie derzeit Arzneimittel, die Blutungen beeinflussen, anwenden (siehe Abschnitt
„Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen
Arzneimitteln“).
138
Möglicherweise wird bei Ihnen eine Blutuntersuchung vor Therapiebeginn und von Zeit zu Zeit
während der Therapie mit diesem Arzneimittel durchgeführt; Dies dient der Bestimmung des
Blutgerinnungszellenspiegels (Blutplättchen) und des Kaliumspiegels in Ihrem Blut.
Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
• Warfarin - Verwendung zur Blutverdünnung,
• Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel oder andere Arzneimittel, die zur Verhinderung einer
Blutgerinnselbildung eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 3. „Wechsel der
Antikoagulationsbehandlung“),
• Dextran zur Injektion - Verwendung als Blutersatz,
• Ibuprofen, Diclofenac, Ketorolac oder andere Arzneimittel bekannt als nicht steroidale
Antirheumatika, die zur Behandlung von Schmerzen und Schwellungen bei Arthritis und
anderen Erkrankungen verwendet werden,
• Prednisolon, Dexamethason oder andere Arzneimittel, die zur Behandlung von Asthma,
rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen verwendet werden,
• Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Blut erhöhen, wie Kaliumsalze, Wassertabletten, einige
Arzneimittel gegen Herzerkrankungen.
Operationen und Anästhetika
Wenn bei Ihnen eine Lumbalpunktion oder eine Operation mit Anwendung von Peridural- oder
Spinalanästhetika geplant ist, informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie LOVENOX (und zugehörige
Namen) anwenden. Siehe Abschnitt „LOVENOX (und zugehörige Namen) darf nicht angewendet
werden“. Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie Probleme mit Ihrer Wirbelsäule oder sich jemals
einer Wirbelsäulenoperation unterzogen haben.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt
oder Apotheker um Rat.
Wenn Sie schwanger sind und eine mechanische Herzklappe besitzen, kann das Risiko für die Bildung
von Blutgerinnseln erhöht sein. Ihr Arzt sollte dies mit Ihnen besprechen.
Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie Ihren Arzt um Rat fragen, bevor Sie mit der
Anwendung dieses Arzneimittel beginnen.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von LOVENOX (und zugehörige
Namen)
LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält Benzylalkohol (Benzylalkohol Gehalt ist national
auszufüllen). Dies ist ein Konservierungmittel. Es kann bei Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und
allergische Reaktionen hervorrufen. Er darf nicht bei Frühgeborenen oder Säuglingen bis zu 1 Monat
angewendet werden, da das Risiko einer schweren Toxizität, einschließlich abnormer Atmung,
besteht.
Es wird empfohlen, bei schwangeren Frauen eine LOVENOX-Zubereitung ohne Benzylalkohol
anzuwenden.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
LOVENOX (und zugehörige Namen) hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
139
Es wird empfohlen, dass der Handelsname und die Chargennummer des von Ihnen verwendeten
Präparates von Ihrem Arzt erfasst werden.
3.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) anzuwenden?
Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Anwendung dieses Arzneimittels
• LOVENOX (und zugehörige Namen) wird in der Regel durch Spritzen unter die Haut
(subkutan) gegeben.
• Wenn Sie nach Hause entlassen werden, müssen Sie dieses Arzneimittel möglicherweise
weiterhin anwenden und sich selbst spritzen (die Anleitung zur Durchführung finden Sie
weiter unten).
Spritzen Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) nicht in einen Muskel.
Wie viel Arzneimittel bei Ihnen angewendet wird
• Ihr Arzt wird entscheiden, wie viel LOVENOX (und zugehörige Namen) Sie erhalten. Die
Menge hängt davon ab, warum es angewendet wird.
•
Wenn Sie Probleme mit Ihren Nieren haben, erhalten Sie möglicherweise eine kleinere Menge
von LOVENOX (und zugehörige Namen).
1. Behandlung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut
• Die übliche Dosis beträgt 150 IE (1,5 mg) pro kg Körpergewicht einmal pro Tag oder
100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht zweimal täglich.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
2. Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln in Ihrem Blut in den folgenden Situationen:
 Bei Operationen oder während Zeiten mit eingeschränkten Mobilität aufgrund einer Krankheit
• Die Dosis hängt davon ab, wie wahrscheinlich es ist, dass sich bei Ihnen ein Blutgerinnsel
bildet. Sie werden täglich 2.000 IE (20 mg) oder 4.000 IE (40 mg) LOVENOX (und
zugehörige Namen) erhalten.
• Wenn Sie sich einer Operation unterziehen, erhalten Sie Ihre erste Spritze in der Regel
entweder 2 Stunden oder 12 Stunden vor dem Eingriff.
• Wenn Sie sich aufgrund Ihrer Krankheit nur eingeschränkt bewegen können, erhalten Sie
für gewöhnlich täglich 4.000 IE (40 mg) LOVENOX (und zugehörige Namen).
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
 Nach einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt)
LOVENOX (und zugehörige Namen) kann bei zwei verschiedenen Arten von Herzinfarkt angewendet
werden, dem sogenannten STEMI (ST-Hebungs-Myokardinfarkt) oder dem sogenannten NSTEMI
(Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt). Die Ihnen gegebene Menge LOVENOX (und zugehörigen
Namen) hängt von Ihrem Alter und der Art des Herzinfarktes ab, den Sie gehabt haben.
Behandlung eines NSTEMI-Herzinfarkts:
• Die übliche Dosis beträgt 100 IE (1 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
• In der Regel wird Ihnen Ihr Arzt empfehlen, zusätzlich ASS (Acetylsalicylsäure) einzunehmen.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Behandlung eines STEMI-Herzinfarkts, wenn Sie unter 75 Jahre alt sind:
• Die Startdosis beträgt 3.000 IE (30 mg) LOVENOX (und zugehörige Namen) als Spritze in eine
Vene.
140
•
•
•
Unmittelbar nach dieser Injektion in die Vene erhalten Sie LOVENOX (und zugehörige
Namen) auch als Spritze unter die Haut (subkutane Injektion). Die übliche Dosis beträgt 100 IE
(1 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
In der Regel wird Ihnen Ihr Arzt empfehlen, zusätzlich ASS (Acetylsalicylsäure) einzunehmen.
Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Behandlung eines STEMI-Herzinfarkts, wenn Sie 75 Jahre oder älter sind:
• Die übliche Dosis beträgt 75 IE (0,75 mg) pro kg Körpergewicht alle 12 Stunden.
• Bei den ersten beiden Spritzen von LOVENOX (und zugehörige Namen) werden jeweils
höchstens 7.500 IE (75 mg) gegeben.
• Ihr Arzt entscheidet, wie lange Sie LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten sollen.
Bei Patienten, die sich einer Operation genannt perkutane Koronarintervention (PCI) unterziehen:
Je nachdem, wann Sie Ihre letzte Dosis LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten haben,
wird Ihr Arzt möglicherweise entscheiden, Ihnen vor der PCI Operation eine weitere Dosis
LOVENOX (und zugehörige Namen) zu geben. Dies geschieht über eine Spritze in die Vene.
Hinweise zur Verwendung des Pens [ist national auszufüllen]
Wechsel der Antikoagulationsbehandlung
−
Wechsel von LOVENOX (und zugehörigen Namen) zu Blutverdünnern, sogenannte Vitamin-KAntagonisten (z. B. Warfarin)
Ihr Arzt wird Sie auffordern, INR genannte Blutuntersuchungen durchzuführen, und Ihnen
sagen, wann die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) entsprechend zu
beenden ist.
−
Wechsel von Blutverdünnern, sogenannte Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin), zu
LOVENOX (und zugehörigen Namen)
Beenden Sie die Einnahme des Vitamin-K-Antagonisten. Ihr Arzt wird Sie auffordern, INR
genannte Blutuntersuchungen durchzuführen, und Ihnen sagen, wann die Anwendung von
LOVENOX (und zugehörige Namen) entsprechend zu beginnen ist.
−
Wechsel von LOVENOX (und zugehörige Namen) zur Behandlung mit einem direkten oralen
Antikoagulans
Beenden Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen). Beginnen Sie mit der
Einnahme des direkten oralen Antikoagulans 0−2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem Sie
üblicherweise die nächste Spritze LOVENOX (und zugehörige Namen) erhalten hätten; dann
führen Sie die Behandlung wie üblich fort.
−
Wechsel von der Behandlung mit einem direkten oralen Antikoagulans zu LOVENOX (und
zugehörige Namen)
Beenden Sie die Einnahme des direkten oralen Antikoagulans. Beginnen Sie die Behandlung
mit LOVENOX (und zugehörigen Namen) frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis des
direkten oralen Antikoagulans.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LOVENOX (und zugehörige Namen) wurden bei Kindern und
Jugendlichen nicht untersucht.
141
Wenn Sie eine größere Menge von LOVENOX (und zugehörige Namen) angewendet haben, als
Sie sollten
Wenn Sie der Meinung sind, dass Sie zu viel oder zu wenig von LOVENOX (und zugehörige Namen)
angewendet haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische
Fachpersonal, auch wenn es keinerlei Anzeichen für ein Problem gibt. Wenn ein Kind sich
LOVENOX (und zugehörige Namen) versehentlich gespritzt oder es verschluckt hat, bringen Sie es
unverzüglich zur Notaufnahme eines Krankenhauses.
Wenn Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) vergessen haben
Wenn Sie die Anwendung einer Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran
erinnern. Spritzen Sie sich nicht am gleichen Tag die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige
Anwendung vergessen haben. Ein Tagebuch kann Ihnen dabei helfen sicherzustellen, dass Sie keine
Dosis versäumen.
Wenn Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) abbrechen
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
Es ist wichtig, dass Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) fortsetzen, bis Ihr
Arzt entscheidet, diese zu beenden. Wenn Sie die Anwendung abbrechen, könnte bei Ihnen ein
Blutgerinnsel entstehen, was sehr gefährlich sein kann.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie andere vergleichbare Arzneimittel (Arzneimittel zur Vermeidung von Blutgerinnseln) kann auch
LOVENOX (und zugehörige Namen) zu Blutungen führen, die möglicherweise lebensbedrohlich sein
können. In einigen Fällen kann die Blutung nicht offensichtlich sein.
Bei jeder auftretenden Blutung, die nicht von selbst aufhört oder wenn Sie Anzeichen von
übermäßiger Blutung (außergewöhnliche Schwäche, Müdigkeit, Blässe, Schwindelgefühl,
Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung) wahrnehmen, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Sie unter genauer Beobachtung zu halten oder Ihr
Arzneimittel zu ändern.
Beenden Sie die Anwendung von LOVENOX (und zugehörige Namen) und wenden Sie sich
unverzüglich an einen Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie ein Anzeichen einer
schweren allergischen Reaktion (wie Atembeschwerden, Schwellungen der Lippen, des Mundes, des
Rachens oder der Augen) bemerken.
Sie sollten Ihren Arzt umgehend informieren,
 wenn Sie ein Anzeichen für eine Blockierung eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel haben
wie:
− krampfartige Schmerzen, Rötungen, Wärme oder Schwellungen in einem Ihrer Beine − dies
sind Symptome von tiefen Venenthrombosen,
− Atemnot, Brustschmerzen, Ohnmacht und Bluthusten − dies sind Symptome einer
Lungenembolie,
 wenn Sie einen schmerzhaften Ausschlag mit dunkelroten Flecken unter der Haut, die auf
Druck nicht verschwinden, haben.
Ihr Arzt kann Sie auffordern, eine Blutuntersuchung durchzuführen, um Ihre Blutplättchenzahl zu
kontrollieren.
142
Vollständige Aufzählung möglicher Nebenwirkungen:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Blutungen
• Erhöhte Leberenzymwerte
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Sie bekommen schneller blaue Flecken als üblich. Dies könnte infolge eines Problems in Ihrem
Blut mit verminderter Blutplättchenanzahl auftreten.
• Rosa Hautflecken. Diese treten mit größerer Wahrscheinlichkeit in dem Bereich auf, in den
LOVENOX (und zugehörige Namen) gespritzt wurde.
• Hautausschlag (Nesselsucht, Urtikaria)
• Juckende, rote Haut
• Blutergüsse oder Schmerzen an der Injektionsstelle
• Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen
• Hohe Blutplättchenzahl im Blut
• Kopfschmerzen
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
• Plötzliche starke Kopfschmerzen. Diese könnten auf eine Hirnblutung hinweisen.
• Gefühl von Spannung und Völle im Magen: Möglicherweise haben Sie eine Magenblutung.
• Große, rote, unregelmäßig geformte Hautläsionen mit oder ohne Blasen
• Hautreizung (lokale Reizung)
• Sie bemerken eine Gelbfärbung der Haut oder Augen und eine dunklere Farbe des Urins. Dies
könnte auf Leberprobleme hinweisen.
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
• Schwere allergische Reaktionen. Mögliche Anzeichen hierfür sind: Ausschlag, Schluck- oder
Atembeschwerden, Schwellung von Lippen, Gesicht, Rachen oder Zunge.
• Erhöhte Kaliumspiegel im Blut. Dies tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit
Nierenproblemen oder Zuckerkrankheit auf. Ihr Arzt kann dies mithilfe einer Blutuntersuchung
überprüfen.
• Eine Zunahme der Zahl der eosinophilen Blutkörperchen. Ihr Arzt kann dies durch eine
Blutuntersuchung feststellen.
• Haarausfall
• Osteoporose (eine Krankheit bei der häufiger Knochenbrüche auftreten) nach Anwendung über
einen längeren Zeitraum
• Kribbeln, Gefühllosigkeit und Muskelschwäche (insbesondere in den unteren Körperregionen),
wenn Sie sich einer Lumbalpunktion unterzogen oder ein Spinalanästhetikum erhalten haben.
• Verlust der Blasen- oder Darmkontrolle (d. h., wenn Sie den Gang zur Toilette nicht
kontrollieren können)
• Verhärtung oder „Knötchen“ an der Injektionsstelle
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden können.
143
5.
Wie ist LOVENOX (und zugehörige Namen) aufzubewahren?
[ist national auszufüllen]
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten
Tag des angegebenen Monats.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: {Beschreibung der
sichtbaren Anzeichen von Nichtverwendbarkeit}.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz
der Umwelt bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was LOVENOX (und zugehörige Namen) enthält
−
Der Wirkstoff ist Enoxaparin-Natrium.
[ist national auszufüllen]
Wie LOVENOX (und zugehörige Namen) aussieht und Inhalt der Packung
[ist national auszufüllen]
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
[ist national auszufüllen]
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [für Referrals, verfahrensspezifisch]
{Name und Anschrift}
{Tel.}
{Fax}
{E-Mail}
Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)
unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:
{Name des Mitgliedsstaates} {Name des Arzneimittels}
{Name des Mitgliedsstaates} {Name des Arzneimittels}
[Siehe Anhang I - ist national auszufüllen] [für Referrals, verfahrensspezifisch]
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ} {Monat JJJJ}.
[ist national auszufüllen]
144
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name des
Mitgliedsstaates/Agentur} verfügbar.
145
Anhang IV
Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
Bedingungen der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen
Die nationalen zuständigen Behörden stellen, gegebenenfalls koordiniert vom Referenzmitgliedstaat,
sicher, dass die folgenden Bedingungen von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen
erfüllt werden:
Bedingungen
Datum
Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten eine
Von den Mitgliedstaaten
nach Beschluss der
Europäischen Kommission zu
bestimmen
Mitteilung an die Angehörigen der Heilberufe (DHPC) in
Übereinstimmung mit den vereinbarten Kernbotschaften in Umlauf
bringen.