Inzidenz und Langzeitprognose des papillären Nierenzellkarzinoms
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Universitätsklinikum Ulm Klinikum für Urologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Mark Schrader Inzidenz und Langzeitprognose des papillären Nierenzellkarzinoms Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Simon Schumacher aus Pforzheim 2013 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. A.J. Schrader 2. Berichterstatter: Prof. Dr. H. Hanke Tag der Promotion: 17. Januar 2014 Für Tabitha Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis III 1. Einleitung 1 1.1. Das Nierenzellkarzinom 1.1.1. Inzidenz und Risikofaktoren 2 2 1.1.1.1. Genetische Prädisposition 3 1.1.1.2. Prognose 3 1.1.1.3. Prognosefaktoren 4 1.1.1.4. Klinik und Diagnostik 5 1.1.2. Histologische, genetische und klinische Einteilung 1.1.2.1. Subtypen des Nierentumors 1.1.2.2. Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms 1.1.3. Therapie des Nierenzellkarzinoms 1.1.3.1. 1.1.3.3. 7 10 12 Operative Therapie bei lokalisiertem Nierenzellkarzinom 1.1.3.2. 7 13 Operative Therapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom 16 Systemische Therapie 18 1.1.4. Fragestellung 2. Patienten, Material und Methoden 25 26 2.1. Das Patientenkollektiv 26 2.2. Tumorspezifische Daten 27 2.3. Erfassung des klinischen Verlaufs und Überlebensdaten 28 2.4. Statistische Analyse 29 3. Ergebnisse 3.1. Allgemeine Ergebnisse 30 30 3.2. Patientenspezifische Charakteristika und histologischer Subtyp 30 3.3. Tumorstadium und Tumordifferenzierung 33 3.4. Klinischer Verlauf 37 Inhaltsverzeichnis II 4. Diskussion 42 5. Zusammenfassung 49 6. Literaturverzeichnis 51 7. Danksagung 71 8. Lebenslauf 72 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung AJCC American Joint Committee on Cancer BMI Body-Mass-Index CI Konfidenzintervall cm Zentimeter CT Computertomographie dl Deziliter EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer G-Stadium Tumorgrading HCG humanes Choriongonadotropin HR hazard ratio i.v. intravenös IE internationale Einheiten IL Interleukin INF Interferon IQR Interquartilsabstand kNZK klarzelliges Nierenzellkarzinom LDH Laktatdehydrogenase LK Lymphknoten m² Quadratmeter mdr multi drug resistence MET mesenchymal-epithelial transition mg Milligramm MGI mikroskopische Gefäßinvasion Mio Million MRT Magnetresonanztomographie MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center M-Stadium Fernmetastasierung mTOR mammalian Target of Rapamycin n.b. nicht berechenbar III Abkürzungsverzeichnis N-Stadium Lymphknotenmetastasierung NZK Nierenzellkarzinom OP Operation p pathologisch PDGF Platelet-derived growth factor pNZK papilläres Nierenzellkarzinom PTH Parathormon s.c. subcutan SA Standardabweichung SWOG Southwest Oncology Group TKI Tyrosinkinaseinhibitor TNF Tumornekrosefaktor TNM Tumor Node Metastasis TSC tuberous sclerosis complex T-Stadium Tumorstadium UICC Union internationale contre le cancer VEGF Vascular Endothelial Growth Factor vHL-Gen von-Hippel-Lindau-Gen vs. versus WHO World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation) ZNS Zentralnervensystem IV Einleitung 1. 1 Einleitung Das klarzellige Nierenkarzinom (kNZK) stellt mit etwa 75 – 80% den häufigsten histopathologischen Subtyp der malignen Nierentumoren dar. Folglich gingen die in den vergangenen Jahren erarbeiteten klinischen Leitlinien und Studien hauptsächlich auf diesen speziellen histologischen Subtypen ein. Die selteneren Entitäten des Tumors, wie beispielsweise das papilläre, chromophobe oder sarkomatoid-differenzierte Nierenzellkarzinom wurden aus diesen ausgeschlossen (Schrader, et al., 2006). Während der letzten zwei Dekaden konnte jedoch durch zahlreiche genetische und klinische Studien der Nachweis erbracht werden, dass Nierentumoren nicht als nur eine Krankheit betrachtet werden können. Vielmehr bestehen sie aus mehreren Tumorentitäten, die zwar im gleichen Organ entstehen, aber in verschiedenen Zellen ihren Ursprung haben. Unterschiedliche Entitäten weisen ferner auch andere histologische Erscheinungsformen auf, zeigen unterschiedliches klinisches Verhalten, entstehen durch unterschiedliche Alteration einzelner Gene und sprechen unterschiedlich auf systemische Therapieversuche an. Die papillären Nierenzellkarzinome (pNZK) stellen den größten Teil der nichtkonventionellen Nierenzelltumoren dar und werden histomorphologisch und zytogenetisch in Typ 1 und Typ 2 subklassifiziert. Die pNZK treten teils sporadisch auf, können jedoch auch Teil eines komplexen hereditären Syndroms sein. Es ist auch heute noch eine verbreitete Annahme, dass papilläre Tumoren Nierenzellkarzinome eine haben. günstigere Prognose Die veröffentlichten bisher als klarzellige Daten sind diesbezüglich aber nicht eindeutig. Neuste Publikationen schreiben dem lokalisierten papillären Nierenzellkarzinom ein weniger aggressives Verhalten zu (Patard, et al., 2005). Andere Daten hingegen geben Anhalt dafür, dass das metastasierte pNZK sowohl mit höherer Wahrscheinlichkeit an Therapieresistenz als auch mit einer schlechteren Überlebensrate vergesellschaftet ist (Schrader, et al., 2008), (Schrader, et al., 2009), (Steiner, et al., 2006), (Herrmann, et al., 2010). Einleitung 2 Im Rahmen dieser Dissertation werden anhand einer retrospektiven Multicenterstudie die Tumoreigenschaften und die Langzeitprognose von Patienten ausgewertet, die an einem papillären Nierenzellkarzinom erkrankt sind und mit Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom verglichen. 1.1 Das Nierenzellkarzinom 1.1.1 Inzidenz und Risikofaktoren Das Nierenzellkarzinom stellt derzeit etwa 3% aller bösartigen Tumorerkrankungen und 85% der malignen Nierenerkrankungen dar. Zudem handelt es sich nach dem Prostata- und Harnblasenkarzinom um das dritthäufigste urologische Bundesrepublik Deutschland Malignom. jährlich Insgesamt etwa 15000 werden in der Neuerkrankungen registriert, was einem Anstieg der Inzidenz um etwa 2% pro Jahr entspricht (Fornara, et al., 2011). In den USA stieg die Inzidenz innerhalb der letzten 30 Jahre sogar um etwa 40%, die Mortalität während des gleichen Zeitraums um circa 16% (Vogelzang, et al., 1998), (Figlin, 1999). Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms weist jedoch sowohl geographische, als auch ethnische und altersspezifische Unterschiede auf. So tritt das Nierenzellkarzinom am häufigsten in Mitteleuropa und Skandinavien auf, gefolgt von den USA und Kanada. Weiterhin steigt die Inzidenz der Erkrankung ab dem 35. Lebensjahr kontinuierlich an und erreicht ihren Höhepunkt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr, wobei Männer etwa 1,5 bis 3 mal häufiger betroffen sind als Frauen (Fornara, et al., 2011). Im Rahmen verschiedenster Studien konnten unterschiedliche alimentäre und habituelle Risikofaktoren, die mit dem Auftreten von Nierenzellkarzinomen verbunden sind, identifiziert werden. Hierzu zählen Nikotinabusus (Dhote, et al., 2000), (Yu, et al., 1986), deutliches Übergewicht (Dhote, et al., 2000), (Mellemgaard, et al., 1995) und eine Kombination aus fettreicher und ballaststoffarmer Ernährung (Wolk, et al., 1996). Weiterhin konnten chronische Hämodialyse bei terminalem Nierenversagen sowie potentiell arterielle Hypertonie, Missbrauch von Diuretika, polyzystische Nierendegradation und die verstärkte Exposition gegenüber Kadmium, Asbest, Trichlorethylen, Petroleum, Schwermetallen und/oder Arsen als Einleitung 3 Risikofaktoren nachgewiesen werden (Beuntig, et al., 2002), (Mandel, et al., 1995). 1.1.1.1 Genetische Prädisposition Für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen sind auch familiäre und genetische Prädispositionen bekannt. Die am häufigsten beobachtete Form ist das autosomal dominant vererbte von-Hippel-Lindau-Syndrom. Es tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:40.000 Neugeborenen auf. Mit Hilfe molekulargenetischer Untersuchungen konnte ein Zusammenhang zwischen einem Defekt auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25-26) und dem Auftreten von Nierenzellkarzinomen bei Betroffenen gezeigt werden (Latif, et al., 1993). Die im Rahmen des von-Hippel–Lindau-Syndroms entwickelten Nierenzellkarzinome entsprechen dem klarzelligen Subtyp. Sie treten in 40 70% der Fälle mit einem Altersgipfel im 35. Lebensjahr auf und können multifokal, bilateral oder sequentiell sein (Chaveau, et al., 1996), (Motzer, et al., 1996). Außerdem zeigen betroffene Patienten häufig das Auftreten von Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems, Angioblastomen, Pankreastumoren und Phäochromozytomen (Luu, et al., 2008). Hereditäre papilläre Nierenzellkarzinome sind seltener. Die Mutation des Rezeptortyrosinkinase MET-Protoonkogens auf Chromosom 7q31 konnte als kausal ursächliches Gen hierfür ausgemacht werden. Zudem ist dieses Gen bei einem signifikanten Teil des sporadisch auftretenden papillären Nierenzellkarzinome dysreguliert oder dupliziert. Bei autosomal dominantem Erbgang mit unterschiedlicher Penetranz ist auch multifokale und bilaterale Tumorbildung möglich. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 45 Jahren (Zbar, et al., 1995), (Zbar, et al., 1994). Der Anteil an Patienten mit hereditärem papillären Nierenzellkarzinom ist mit 1 - 2% eher gering (Beuntig, et al., 2002). 1.1.1.2 Prognose Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 54 - 70% der Patienten ein auf das Organ beschränktes Tumorwachstum. Bei 20% liegt ein lokal Einleitung 4 fortgeschrittener Tumor vor. 13 - 25% weisen bei Diagnosestellung bereits Metastasen auf (Doehn, et al., 2004) (Vogelzang, et al., 1998), (Oberneder, et al., 2003). In den letzten 30 Jahren konnte bezogen auf alle Stadien ein Anstieg der 5Jahre-Überlebsrate von ca. 50% in den 70er Jahren, auf heute etwa 62% beobachtet werden (Doehn, et al., 2004), (Brenner, 2002). Im Vergleich zu anderen urologischen Malignomen, wie dem Prostatakarzinom mit 98%, den Hodentumoren mit 95% oder dem Harnblasenkarzinom mit 82%, liegen die Ergebnisse des Nierenzellkarzinoms deutlich darunter (Brenner, 2002). Bei bereits metastasierten Tumoren lag die 1-Jahres-Überlebensrate ohne Therapie noch vor wenigen Jahren bei nur 15% (Oberneder, et al., 2003). Nur ungefähr 2% aller Nierenzellkarzinome treten primär bilateral auf. Allerdings metastasieren sie zu 50 - 60% pulmonal, zu 35% in Lymphknoten und in etwa 30% der Fälle ossär und/oder hepatisch. Zu je 5% finden sich Metastasen in der Nebenniere und im zentralen Nervensystem (Motzer, et al., 1996). Seltener können auch Metastasen in anderen Organen wie der Schilddrüse, des Pankreas, der Skelettmuskulatur oder der Haut gefunden werden (Kirkali, et al., 2003), (Vogelzang, et al., 1998). Zur Einschätzung der Individuellen Prognose eines an einem Nierenzellkarzinom erkrankten Patienten wurden in der Vergangenheit mehrere Faktoren eingehend untersucht und mit anderen zytogenetischen und molekularen Markern verglichen. 1.1.1.3 Prognosefaktoren Zu den bereits bekannten, klassischen Prognosefaktoren zählen die Tumorgröße, eine mikroskopische und/oder makroskopische Veneninvasion, der Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen, die Anzahl und Lokalisation von Fernmetastasen, der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten, der histologische Subtyp und Differenzierungsgrad des Tumors sowie das metastasenfreie Überleben (Mejean, et al., 2003). Retrospektive Studien der letzen Jahre gaben Hinweise darauf, dass eine Tumorgröße zwischen 4 und 6 cm eine prognostisch relevante Grenze war (Zinsman, et al., 2001), (Hafez, et al., 1999), (Kinouchi, et al., 1999). Bei der Untersuchung der Gefäßinvasivität schien die Bildung eines Thrombus von Einleitung 5 geringerer prognostischer Bedeutung zu sein als die Invasion der Venenwand (Mejean, et al., 2003). Auch der Ernährungszustand des Patienten nimmt Einfluss auf die Prognose. Denn obwohl Adipositas als Risikofaktor für das Auftreten von Nierenzellkarzinomen gilt, haben adipöse Patienten in einem frühen Tumorstadium ein signifikant längeres Überleben als normal- oder untergewichtige Patienten (Waalkes, et al., 2011). Außerdem konnte gezeigt werden, dass Lymphknotenmetastasen mit einer besseren Prognose vergesellschaftet sind als Metastasen im Bereich des Skeletts, der Leber oder des Zentralen Nervensystems (Mejean, et al., 2003), (Van der Poel, et al., 1999). Immer häufiger werden auch molekulare und zytogenetische Marker verwendet, um die genannten klassischen Parameter zu ergänzen und genauer zu differenzieren, um so noch präzisere Aussagen über den Krankheitsverlauf der Pateinten treffen zu können. Beispielsweise konnten Choueiri et al. zeigen, dass bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Mutation mittels tumorspezifischer medikamentöser Therapie eine höhere Remissionsrate erzielt werden konnte, als bei Patienten ohne solche Mutation (Choueiri, et al., 2007). 1.1.1.4 Klinik und Diagnostik Das Nierenzellkarzinom geht in der Regel nicht mit Frühsymptomen einher. Die klinischen Trias schmerzlose Makrohämaturie, Flankenschmerz und tastbarer Tumor sind auch in einem späteren Tumorstadium nur bei etwa 6 10% aller Patienten zu finden. Allgemeine Krankheitszeichen wie Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Anämie treten meist erst in späteren Stadien auf. Metastasenbedingte Symptome treten entsprechend ihrer Prädilektionsstellen auf. Bei bis zu 30% der Patienten mit symptomatischem Nierenzellkarzinom kann das Auftreten von paraneoplastischen Syndromen beobachtet werden, welche jedoch nicht mit dem Tumorstadium korrelieren (Kirkali, et al., 2003), (Fornara, et al., 2011), (Ljungberg, et al., 2010). Ursächlich hierfür ist die Bildung von bioaktiven Stoffen durch den Tumor selbst, oder durch das den Tumor umgebende Gewebe. Zu diesen Stoffen gehören unter anderem Gonadotropine, Erythropoetin, Renin, PTH-ähnliche Hormone, Glukagone, HCG, IL-6, Einleitung 6 Insulin, plazentalaktogene und adrenokortikotrope Substanzen (Sufrin, et al., 1989), (Gold, et al., 1996). Als wichtiges paraneoplastisches Syndrom ist hier das Stauffer-Syndrom zu nennen. Hierbei kommt es zu einer nicht metastasenbedingten und vom Tumorstadium unabhängigen hepatischen Dysfunktion mit Anstieg der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des IL-6 im Serum, bei gleichzeitiger Hypoalbuminämie, Verlängerung der Prothrombinzeit und Anstieg von Bilirubin, Alpha2- und GammaGlobuline. Interessanterweise tritt das Stauffer-Syndrom fast ausschließlich bei Patienten mit Primärtumor in der rechten Niere auf (Giannakos, et al., 2005). Als Kausaltherapie führt die kurative oder palliative Nephrektomie fast immer zu einer vollständigen Rückbildung der Symptomatik (Blay, et al., 1997), (Kirkali, et al., 2003), (Bedke, et al., 2007). Mittels Ultraschalluntersuchung und moderner Schnittbilddiagnostik gelingt es heutzutage, die Nierenzellkarzinome schon in frühen Stadien zu diagnostizieren. Hierbei sind mehr als 50% Zufallsbefunde (Ljungberg, et al., 2010). Die frühere Erkennung der inzidentell festgestellten Nierenkarzinome hat dazu geführt, dass zum Zeitpunkt der Diagnose bis zu 85% dieser Tumoren noch lokal begrenzt sind, wohingegen dies bei bereits symptomatischen Tumoren nur noch in 40 - 50% der Fall ist (Pantuck, et al., 2001), (Rodriguez-Rubio, et al., 1996). Die moderne hochauflösende Mehrzeilen-Spiral-Computertomographie ist für Dignitätsabschätzung und Bestimmung der Größenausdehnung derzeit der Goldstandard der Schnittbilddiagnostik bei Nierenzellkarzinomen. Diese Untersuchung erlaubt auch Aussagen über Funktion und Morphologie der kontralateralen Niere, Vergrößerung regionaler Lymphknoten und eine Beteiligung des venösen Abflusssystems zu treffen (Ljungberg, et al., 2010). Ist die Durchführung der Computertomographie aufgrund von Kontrastmittelallergie oder Niereninsuffizienz nicht möglich, ist die Magnetresonanztomographie die Methode der Wahl und in ihrer Aussagekraft der Computertomographie gleichwertig (Hallscheidt, et al., 2011). Besonders bei der Bestimmung von Lokalisation und Ausdehnung von Thromben der retroperitonealen Gefäße erweist sich die Magnetresonanztomographie mit bestimmten Angiographiesequenzen als sehr aussagekräftig (Heidenreich, et al., 2004), (Horan, et al., 1989). Als Routinediagnostik sollte vor einer Operation sowohl Einleitung 7 eine Ultraschalluntersuchung als auch ein Schnittbildverfahren (CT oder MRT) und eine Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen durchgeführt werden (Ljungberg, et al., 2010). Weitere bildgebende Verfahren wie die Computertomographie des Schädels oder die Skelettszintigraphie bleiben auch weiterhin fakultative Untersuchungen, die nur bei bestimmten Indikationen wie beispielsweise dem Verdacht auf Metastasen indiziert sind (Blacher, et al., 1985), (Marshall, et al., 1990), (Ljungberg, et al., 2010). 1.1.2 Histologische, genetische und klinische Einteilung 1.1.2.1 Subtypen des Nierentumors Bei etwa 90% der renal auftretenden Malignomen handelt es sich um epitheliale Neubildungen des Nierenparenchyms. Plattenepithel- und Urothelkarzinome sowie Sarkome bilden dabei die restlichen 10%. Die mit etwa 5% Häufigkeit vorkommenden Onkozytome zeigen hierbei eine lediglich geringe Metastasierungstendenz. Der Wilmstumor, auch Nephroblastom genannt, ist jedoch fast ausschließlich auf das Kindesalter beschränkt (Oberneder, et al., 2003). Zur einheitlicheren Einteilung der Nierenkarzinome bedient man sich heute der Klassifikation der UICC, welche unter Störkel et al. 1997 in Heidelberg erarbeitet wurde und seitdem allgemeine Verbreitung gefunden hat: UICC Klassifikation der Nierenzellkarzinome 1.) Konventionelles Nierenkarzinom (etwa 70 - 80%) Entspricht dem klarzelligen Karzinom der Mainzklassifikation und schließt auch das eosinophile oder granuläre Karzinom mit ein (Thoenes, et al., 1991), (Lindner, et al., 2003). Das Karzinom entspringt den Zellen des proximalen Tubulussystems (Vogelzang, et al., 1998). Genetik: Deletion auf Chromosom 3p (90%); Mutation oder Verlust von 3p25-26 (vHL-Gen, circa 70%), 9q34 (TSC1-Gen), 16p13.3 (TSC2-Gen); Duplikation von 5q22-31.1; Deletion von Chromosom 14q (Beuntig, et al., 2002), (Kovacs, et al., 1997), (Parry, et al., 2001), (Kajino, et al., 1999). Einleitung 8 2.) Papilläres Nierenkarzinom (10 - 15%) Entspricht dem chromophilen Nierenkarzinom der Mainzklassifikation (Thoenes, et al., 1991). Häufig mulitfokal und/oder bilateral ausgeprägt; Männer sind rund 8% häufiger betroffen (Beuntig, et al., 2002). Ursprung sind die Zellen des proximalen Tubulussystems (Vogelzang, et al., 1998). Genetik: Trisomie der Chromosomen 3q, 7, 12, 16, 17, 18, 20; Deletion des Y-Chromosoms; Mutation im MET-Protoonkogen bei 86% in hereditärer Form (5 - 13% bei sporadisch auftretender Form), Xp11.2 (TFE2-Gen) und 1q21.2 (PTCCGen) bei sporadischer Form (Beuntig, et al., 2002), (Kovacs, 1993), (Kovacs, et al., 1997), (Mathur, et al., 2003), (Weterman, et al., 1996). 3.) Chromophobes Nierenkarzinom (5 - 7%) Entspringt den Schaltzellen des kortikal gelegenen Sammelrohres (Beuntig, et al., 2002), (Motzer, et al., 1996). Genetik: Monosomie mehrerer Chromosomen (1, 2, 6, 10, 13, 17, 21) (Kovacs, et al., 1997). 4.) Sammelrohr-/ Ductus-Bellini-Karzinom (unter 1%) Seltener, sehr aggressiver Tumor ohne klar erkennbare genetische Markerläsion (Motzer, et al., 1996). Entspringt den Hauptzellen des medullär gelegenen Sammelrohres (Motzer, et al., 1996). Genetik: Monosomie der Chromosomen 18 und 21, Deletion des Y-Chromosoms (Beuntig, et al., 2002). 5.) Unklassifizierbares Karzinom Die Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms erfolgt im Allgemeinen nach der TNM-Klassifikation der UICC (Wittekind, et al., 2002). Hierfür werden sowohl die Tumorausbreitung, als Einleitung 9 auch die histomorphologischen Differenzierungsgrade berücksichtigt. Die 2004 eingeführte WHO-Klassifikation beschreibt neben den in der Heidelberg-Rochester-Klassifikation genannten Karzinomen weitere seltene Subtypen des Nierenzellkarzinoms: Das Xp11-Translokation Karzinom trägt seinen Namen aufgrund der spezifischen genetischen Läsion, welche ihm zu Grunde liegt und weist typischerweise eine papilläre Struktur auf. Häufig betrifft es junge Menschen mit einem medianen Lebensalter von 15 Jahren (Argani, et al., 2002). Karzinome mit ausgeprägt retikulärem und eosinophilem Zytoplasma wurden als eigener Subtyp neu in die Klassifikation aufgenommen. Sie treten bei Langzeitüberlebenden des kindlichen Neuroblastoms auf und ähneln dem Onkozytom (Madeiros, et al., 1999). Das Karzinom mit muzinöser, tubulärer und spindelzelliger Morphologie wurde früher fälschlicherweise als sarkomatoides Karzinom bezeichnet. Es ist charakterisiert durch ein muzinöses Stroma (Parwani, et al., 2001). Tabelle 1: WHO-Klassifikation der Nierentumoren von 2004 (Haferkamp, et al., 2006). World Health Organisation (WHO). Klarzelliges Nierenzellkarzinom Multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom Papilläres Nierenzellkarzinom Chromophobes Nierenzellkarzinom Ductus-Bellini-Karzinom Renales medulläres Karzinom Xp11-Translokation Karzinom Karzinom assoziiert mit Neuroblastomen Muzinöses, tubuläres und spindelzelliges Karzinom Nierenkarzinom, nicht klassifiziert Papilläres Adenom Onkozytom Einleitung 10 1.1.2.2 Stadieneinteilung des Nierenzellkarzinoms Tabelle 2: TNM-Klassifikation der Nierenzellkarzinome der UICC (2010). Union internationale contre le cancer (UICC). T: T1 Primärtumor = Tumor ≤ 7 cm, begrenzt auf die Niere T1a: Tumor ≤ 4 cm in größter Ausdehnung T1b: Tumor > 4 cm, aber ≤ 7 cm in größter Ausdehnung T2 = Tumor > 7 cm, begrenzt auf die Niere T2a: Tumor begrenzt auf die Niere und 7 – 10 cm T2b: Tumor begrenzt auf die Niere aber > 10 cm T3 = Tumor infiltriert das perirenale Fettgewebe oder breitet sich in größeren Venen aus, noch begrenzt innerhalb der Gerota-Faszie. T3a: Tumorausdehnung in die Nierenvene, deren segmentalen Äste oder Infiltration von perirenalem Fettgewebe T3b: Tumorausdehnung in Vena cava unterhalb des Zwerchfells T3c: Tumorausdehnung in Vena cava oberhalb des Zwerchfells oder Befall der Venenwand T4 = N: Infiltration durch die Gerota-Faszie Lymphknotenbefall N0 = keine Lymphknotenmetastasen N1 = Metastase in einem Lymphknoten N2 = Metastasen in mehreren Lymphknoten M: Fernmetastasen M0 = Keine Fernmetastasen M1 = Fernmetastasen vorhanden Einleitung 11 Tabelle 3: Stadiengruppierung entsprechend der Einteilung des AJCC. American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadium T-Stadium N-Stadium M-Stadium I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 T4 Jedes N M0 Jedes T N2 M0 Jedes T Jedes N M1 IV Einleitung 12 1.1.3 Therapie des Nierenzellkarzinoms Grundsätzlich unterscheidet man bei der Therapie des Nierenzellkarzinoms kurative chirurgische Eingriffe von palliativen, zytoreduktiven sowie von palliativen, lokalen und systemischen Behandlungsformen. Abbildung 1: Algorithmus für die Therapie des Nierenzellkarzinoms, modifiziert nach Oberneder (Oberneder, et al., 2003). Tyrosinkinaseinhibitor (TKI); mammalian Target of Rapamycin (mTOR), Operation (OP). Einleitung 13 1.1.3.1 Operative Therapie bei lokalisiertem Nierenzellkarzinom Da sowohl Strahlentherapie als auch systemische Therapien bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms nur begrenzte Wirksamkeit zeigen (Amato, 2000), steht derzeit die Tumorchirurgie in der Therapie des Primärtumors an erster Stelle. Die Wahl des chirurgischen Verfahrens wird jedoch von mehreren Faktoren, wie beispielsweise dem Tumorstadium und der Funktion der kontralateralen Niere bestimmt. Radikale Tumornephrektomie Die radikale Tumornephrektomie stellt die Therapie der Wahl bei nicht metastasiertem, unilateralem Nierenzellkarzinom dar, falls der Tumor durch eine partielle Nephrektomie aus technischen oder onkologischen Gründen nicht entfernt werden kann. Sie wird über einen retroperitonealen, transperitonealen oder laparoskopischen Zugang durchgeführt. Sowohl bei T1-, als auch bei T2-Tumoren, die nicht organerhaltend operiert werden können, ist die laparoskopische Tumornephrektomie das bevorzugte Verfahren. Liegt hingegen eine Beteiligung der Vena cava inferior oder der Vena renalis vor, ist die offene radikale Tumornephrektomie als Standardverfahren zu betrachten. Unabhängig vom operativen Zugangsweg erfolgt bei der klassischen Tumornephrektomie nach Ligatur der Nierenarterie und Vene die Nierenexzision inklusive des perirenalen Fettgewebes, bei Oberpoltumor der ipsilateralen Nebenniere und gegebenenfalls der lokoregionären Lymphknoten (Heidenreich, 2011). Aufgrund der Zunahme an Zufallsbefunden und der damit verbunden geringeren Größe des Primärtumors hat sich die Operationstechnik jedoch dahingehend verändert, dass die Adrenalektomie nur noch bei präoperativ auffälligem CT-Befund der Nebenniere, bei CT-gesichertem T3-Tumor und insbesondere bei Tumoren am Oberpol der Niere durchgeführt wird (Ljungberg, et al., 2007). Bei diesen Gegebenheiten beträgt das Risiko für Nebennierenmetastasen bis zu 10%, wohingegen es bei T1- oder T2Tumoren lediglich 2% beträgt (Alamdari, et al., 2005), (Siemers, et al., 2004). Ebenso kontrovers wird das Ausmaß und der therapeutische Stellenwert der Lymphadenektomie beurteilt, da die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen bei lokal begrenztem Primarius und ausgedehnter Lymphadenektomie 3,3% Einleitung 14 beträgt, jedoch nur 1,5% bei alleiniger lokoregionärer Lymphadenektomie. Ebenso konnte weder bei lokal begrenztem, noch bei fortgeschrittenem Tumorstadium ein Überlebensvorteil für die ausgedehnte Lymphadenektomie nachgewiesen werden. Andererseits deuten einige Studien darauf hin, dass Patienten mit geringer Tumorlast der regionären Lymphknoten auch klinisch von einer Lymphadenektomie profitieren können (Herrlinger, et al., 1991), (Schafhauser, et al., 1999). Bei 5 - 10% der Patienten mit Nierenzellkarzinom liegt zusätzlich ein Thrombus der Vena renalis beziehungsweise der Vena cava inferior vor, welcher bei 2% der Patienten bis in den rechten Vorhof reichen kann. Die Art der Operation und der operative Zugangsweg richten sich hierbei nach der Ausdehnung des Thrombus. Aufgrund der kürzeren Nierenvene sind Tumoren der rechten Niere häufiger mit einem bis in die Vena cava inferior reichenden Thrombus vergesellschaftet (Kearny, et al., 1981). Tabelle 4: Stadieneinteilung bei Nierentumoren mit Cavazapfen nach Staehler (Staehler, et al., 1987). Stadium Beschreibung I Kleiner Tumorzapfen (≤ 5 cm) II Großer Tumorzapfen, kaudal der Lebervenen III Großer Tumorzapfen, in Höhe der Lebervenen IV Großer Tumorzapfen, erreicht mit seiner kranialen Spitze den rechten Vorhof Erstrebenswert ist die Entfernung des gesamten Tumorzapfens, falls notwendig mit partieller Resektion und Ersatz der Vena cava inferior unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine. Die 5-Jahre-Überlebsrate der Patienten mit Cavathrombus hängt von der cranialen Ausdehnung ab. Patienten mit einem Thrombus in der Nierenvene haben eine bessere Prognose als Patienten mit einem Thrombus oberhalb der Nierenvene (Blunte, et al., 2004), (Moinzadeh, et al., 2004). Einleitung 15 Organerhaltende Verfahren Bei lokal begrenzten Tumoren sollte auch bei erhaltener Funktion der kontralateralen Niere, besonders bei peripher gelegenen Tumoren immer eine organerhaltende Operation angestrebt werden (Van Poppel, et al., 2003), (Ljungberg, et al., 2007). Die 2010 veröffentlichten Guidelines empfehlen sogar organerhaltende Operationen bei Tumoren bis 7 cm, soweit sie technisch durchführbar sind (Ljungberg, et al., 2010). Es gibt Hinweise darauf, dass organerhaltende Verfahren mit reduziertem kardiovaskulären Mortalitätsrisiko assoziiert sind (Huang, et al., 2006), (Go, et al., 2004). In mehreren Studien konnte hingegen gezeigt werden, dass die onkologischen Daten der Tumorkontrolle und das Überleben der Patienten der offenen Nierenteilresektion mit denen der radikalen Tumornephrektomie vergleichbar sind. Die 10-Jahre-Überlebensrate lag bei etwa 90 - 95% (Becker, et al., 2006), (Fergany, et al., 2000). Zudem konnte die Tumornephrektomie als unabhängiger ungünstiger Parameter für die Entstehung einer chronischen Niereninsuffizienz ermittelt werden (Huang, et al., 2006). Bei Tumoren in höheren Stadien sollte eine organerhaltende Therapie nur bei imperativen Indikationen wie anatomischer oder funktioneller Einzelniere und bilateralen Tumoren angestrebt werden (Ljungberg, et al., 2010). Voraussetzungen für organerhaltende Operationen sind die komplette Resezierbarkeit des Tumors im Sinne einer R0-Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern unter Funktionserhalt der Niere (Oberneder, et al., 2003), (Heidenreich, et al., 2003). Zu den neuen, energieablativen Therapien von Nierentumoren gehören die Kryotherapie, die Radiofrequenztherapie und der hochfokussierte Ultraschall. Bezüglich ihrer Bedeutung in der Therapie von Nierenzellkarzinomen können bei derzeitiger Datenlage noch keine eindeutigen Aussagen getroffen werden, da noch keine entsprechenden Langzeitergebnisse vorliegen (Johnson, et al., 2004), (Lee, et al., 2003), (Shingleton, et al., 2001), (Su, et al., 2003), (Ogan, et al., 2002). Aus diesem Grund sollten diese Verfahren nur bei imperativer Indikation oder im Rahmen von Studien an spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Einleitung 16 Obwohl die Embolisation eines Nierenzellkarzinoms vor routinemäßiger Tumornephrektomie keinen Vorteil bringt, kann sie bei inoperablen Patienten, besonders bei Makrohämaturie und Flankenschmerz, zu einer Verbesserung der Symptomatik führen (Maxwell, et al., 2007), (Munro, et al., 2003), (Serafin, et al., 2007). Zudem kann die Tumorembolisation vor Resektion von Knochenmetastasen und hypervaskularisierten spinalen Metastasen den intraoperativen Blutverlust reduzieren (Kickuth, et al., 2008), (Schirmer, et al., 2006). Eine signifikante Tumorremission oder eine Verlängerung der Überlebenszeit ist jedoch nicht zu beobachten (Oberneder, et al., 2003). 1.1.3.2 Operative Therapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom Um die Frage zu klären, ob Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom von einer Tumornephrektomie profitieren, wurden in den letzten Jahren zwei randomisierte Phase-III-Studien durchgeführt und publiziert. Zum einen durch die Southwest Oncology Group (SWOG 8949), zum anderen durch die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC 30947). Im Namen der SWOG wurden 241 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom im Hinblick auf die Wertigkeit der Tumornephrektomie in Kombination mit nachfolgender subkutaner Applikation von Interferon-alpha (INF-α) im Vergleich zu der alleinigen Gabe von INF-α (Dosierung: je 5 Mio IE / m² Körperoberfläche) untersucht. Flanigan et al. konnten für das Patientenkollektiv mit Kombinationstherapie ein Gesamtüberleben von 11,1 Monaten zeigen, wohingegen die Vergleichsgruppe ein Gesamtüberleben von 8,1 Monaten aufwies (Flanigan, et al., 2001). Im selben Jahr veröffentlichte Mickisch eine nahezu identische Studie mit 81 Patienten. Bezüglich der Zeit bis zum Progress der Erkrankung (5 versus 3 Monate) und dem Gesamtüberleben (17 versus 7 Monate) konnte auch er einen signifikanten Vorteil für das Patientenkollektiv mit Kombinationstherapie nachweisen. Mit einer Ansprechrate von 19% versus 12% war dieser Vorteil jedoch nicht als statistisch signifikant zu werten (Mickisch, et al., 2001). Im Jahre 2004 wurden die Daten beider Studien zusammengefasst und Einleitung 17 nochmals gemeinsam publiziert (Tabelle 5). In der neuen Auswertung mit einer Patientenzahl von nun 334, lag das Gesamtüberleben der Patienten mit Nephrektomie und Gabe von INF-α bei 13,6 Monaten, wohingegen das Gesamtüberleben der Patienten mit alleiniger Gabe von INF-α lediglich 7,8 Monate betrug (Flanigan, et al., 2004). Der hieraus resultierende Unterschied von 5,8 Monaten konnte somit als statistisch signifikant (p = 0,002) zugunsten der Patienten mit Kombinationstherapie gewertet werden. Mit einer Ansprechrate von 6,8% versus 5,7% haben sie sich jedoch nicht signifikant unterschieden. Tabelle 5: Phase-III-Studie zur Wertigkeit der Nephrektomie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom in der Zeit der Zytokinära. Interferon (INF); Versus (vs.). Therapieschema Patienten Nephrektomie + Ansprechrate Überleben [n] [%] [Monate] 120 vs. 121 3,6 vs. 3,3 11,1 vs. 8,1 (Flanigan, (p = 0,05) et al., 2001) 17 vs. 7 (Mickisch, (p = 0,03) et al., 2001) 6,9 vs. 5,7 13,6 vs. 7,8 (Flanigan, (p = 0,6) (p = 0,002) et al., 2004) INF versus INF Nephrektomie + 41 vs. 42 19 vs. 12 INF versus INF Nephrektomie + 161 vs. 163 INF versus INF Quelle Schon 1998 konnte durch Kavolius gezeigt werden, dass Patienten mit solitären Metastasen von einer Metastasenchirurgie im Zusammenhang mit einer durchgeführten Tumornephrektomie profitieren. Es konnte bei operierten Patienten ein 5-Jahre-Gesamtüberleben von 44% gezeigt werden, welches signifikant höher war als das 5-Jahre-Gesamtüberleben von 11% bei den konservativ behandelten Patienten (Kavolius, et al., 1998). Vergleichbare Ergebnisse für das 5-Jahre-Gesamtüberleben konnten auch von Piltz für die R0-Resektion bei pulmonalen Metastasen publiziert werden (Piltz, et al., 2002). Einleitung 18 1.1.3.3 Systemische Therapie Die Wahl einer systemischen Therapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom ist unter anderem abhängig vom Alter, dem allgemeinen Befinden, dem histopathologischen Subtypen, den befallenen Organsystemen, dem Vorhandensein von zerebralen Metastasen sowie dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)-Score. Es sollte jedoch auch die individuelle Situation des Patienten mit berücksichtigt werden. Der MSKCC-Score wurde von Motzer et al. 1999 anhand eines Kollektivs von 670 Patienten, die alle eine zytokinbasierte Therapie erhielten, entwickelt und im Jahre 2002 mit Hilfe eines weiteren Patientenkollektives (n = 663) überarbeitet. Motzer konnte hierbei fünf unabhängige Risikofaktoren identifizieren, welche die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms vor Einleitung einer systemischen Therapie verschlechtern (Tabelle 6). Tabelle 6: MSKCC-Score nach Motzer (2002). Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC); Laktatdehydrogenase (LDH). Risikofaktor Grenzwert Karnofsky-Index < 80% Serum-LDH-Spiegel > 1,5 fach des oberen Normwertes Hämoglobinspiegel < unterer Normwert Korrigierter Serum-Kalziumspiegel > 10 mg/dl Zeit von Tumornephrektomie zur < 1 Jahr Metastasenentstehung Unter Berücksichtigung der genannten Risikofaktoren gelang es Motzer et al. die Patienten in verschiedene Prognose-Gruppen zu unterteilen, welche sich hinsichtlich ihres mittleren Lebens signifikant unterschieden (Tabelle 7), (Motzer, et al., 1999), (Motzer, et al., 2002). Einleitung 19 Tabelle 7: Prognose-Gruppen nach Motzer (2002). Prognose Anzahl an Mittleres Überleben Risikofaktoren [Monate] Gut 0 30 Intermediär 1-2 14 Schlecht 3-5 5 Da die von Motzer et al. entwickelten Kriterien auf der Grundlage der zytokinbasierten Therapie beruhten, wurden sie im Jahre 2009 von einer Arbeitsgruppe um Heng nochmals erweitert. Heng et al. eruierten Risikofaktoren, die bei Patienten unter Therapie mit Angiogenesehemmern ermittelt wurden (Heng, et al., 2009). Tabelle 8: Kriterien zu Risikogruppeneinteilung nach Heng (2009) Risikofaktor Grenzwert Karnofsky-Index < 80% Zeitpunkt von Diagnose bis Therapie > 12 Monate Hämoglobin < Normwert Kalzium > Normwert Neutrophile Granulozyten > Normwert Thrombozyten > Normwert Im Gegensatz zu anderen Tumorerkrankungen spielt die alleinige Chemotherapie bei der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms eine eher untergeordnete Rolle. Als Ursache für die geringe Ansprechrate der Chemotherapeutika ist die Überexpression des mdr-1-Gens zu nennen. Das Genprodukt des mdr-1-Gens, das Glykoprotein 170, verhindert die Wirkung der therapeutischen Substanzen, indem es diese aus der Tumorzelle ausschleust bevor sie ihre Wirkung erzielen (Atzpodien, et al., 1999). Als weitere Mechanismen sind die Überexpression der Glutathion-STransferase, sowie die Downregulierung der Topoisomerase 2 anzunehmen (Volm, et al., 1993). In größeren Studien konnten Ansprechraten von 5 - 10% Einleitung 20 nur durch die Behandlung mit Vinblastin und 5-Fluorouracil erreicht werden, zumeist jedoch ohne das Gesamtüberleben zu verlängern (Motzer, et al., 2000), (Amato, 2000), (Motzer, et al., 1999). Immuntherapie Die Immuntherapie galt jahrelang als Standard in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Zytokine wie Interferon (INF) und Interleukin-2 (IL-2) waren die Therapeutika der ersten Wahl (Bukowski, 2000). Der therapeutische Effekt war allerdings multifaktoriell bedingt. Es konnte in vitro ein Chemotherapeutika Zusammenwirken gezeigt werden. von Dies INF und bewirkte, verschiedener dass multiple Kombinationen entwickelt und getestet wurden. Die Nebenwirkungen der Zytokintherapie sind jedoch mannigfaltig und oftmals auch dosislimitierend (Brinkmann, et al., 2002). Zu dem breiten Spektrum an Nebenwirkungen zählen unter anderem Fieber, Abgeschlagenheit, gastrointestinale Störungen, Knochenmarkdepression, Herz-Kreislauf-Affektionen, pulmonale Manifestation sowie Störungen im ZNS. Aufgrund der Toxizität, des zeitlich begrenzten Ansprechens und der Kostenintensität der Therapie, sollte die Indikation zur Applikation der verschiedenen Kombinationstherapien mit Bedacht gestellt werden (Oberneder, et al., 2003). Die wohl umfassendste Zusammenfassung über die Wirkung von INF-α bietet derzeit die Cochrane Analyse aus 53 Studien über 6117 Patienten. Es konnte hier eine Ansprechrate von insgesamt 12,5% nachgewiesen werden. Der Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung konnte nicht erbracht werden (Coppin, et al., 2005). Für den Einsatz von IL-2 als Monotherapeutikum konnten ebenfalls Ansprechraten von 10 - 15% beobachtet werden. Unter einer Kombinationstherapie wurden sogar Remissionsraten von etwa 20% erzielt (Motzer, et al., 2000), (Whelan, 2003), (Yang, et al., 2003), (Minasian, et al., 1993). Generell wurden die besten Ansprechraten bei Lungen- und Weichteilmetastasen beobachtet, sowie bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und geringer Tumorlast (Amato, 2000), (Heidenreich, et al., 2003), (Motzer, et al., 2000), (Atzpodien, et al., 2004). Die in Deutschland am häufigsten eingesetzten Therapieschemata, unter Einbeziehung von IL-2 Einleitung 21 (s.c.), INF-α (s.c.) und 5-Fluorouracil (i.v.) beziehungsweise INF-α (s.c.) und Vinblastin (i.v.), zeigten eine Ansprechrate von etwa 20 - 30% (Atzpodien, et al., 1995), (Atzpodien, et al., 2001), (Atzpodien, et al., 2004), (Lopez Hänninen, et al., 1996), (Hofmockel, et al., 1996), (Joffe, et al., 1996), (Ellerhorst, et al., 1997), (Tourani, et al., 1998), (Ravaud, et al., 1998), (Elias, et al., 1999), (Samland, et al., 1999), (Dutcher, et al., 2000), (van Herpen, et al., 2000), (Olencki, et al., 2001), (Gez, et al., 2002), (Ryan, et al., 2002). Bei der Mehrzahl der hierbei aufgetretenen Remissionen handelte es sich jedoch um partielle Remissionen von zeitlich begrenzter Dauer (Motzer, et al., 2000), (Atzpodien, et al., 2004), (Whelan, 2003). Eine randomisierte PhaseIII-Studie, die das sogenannte Azpodien- beziehungsweise HannoverSchema mit der Interferon Monotherapie verglich, zeigte jedoch keinen signifikanten Vorteil für die Trippel-Therapie (Gore, et al., 2010). In den USA wurde im Gegensatz zu Europa in den vergangenen Jahren auch die Bahandlung mit hochdosiertem IL-2 (i.v.) getestet und evaluiert. So publizierten Yang et al. im Jahre 2003 eine große, randomisierte dreiarmige Studie, in der die IL-2 Hochdosistherapie (i.v.) mit der IL-2 Niedrigdosistherapie (i.v.) und Niedrigdosistherapie (s.c.) verglichen wurde. Es zeigte sich in der High-Dose-Gruppe eine signifikant höhere Ansprechrate mit 21% gegenüber der IL-2 Niedrigdosisgruppe mit 13% beziehungsweise der Subkutangruppe mit 10%. Entscheidend hierbei ist, dass bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen den drei Gruppen kein Unterschied beobachtet werden konnte. Zudem zeigten die Patienten in der Hochdosisgruppe signifikant mehr Nebenwirkungen während der Therapie, wie beispielsweise Knochenmarkdepression, Nausea, Hypotonus und ZNS-Alterationen (Yang, et al., 2003). Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Untersuchung von McDermott et al. von 2005. Sie verglichen die Therapie mit hochdosiertem IL-2 (i.v.) mit einer Kombination aus niedrig dosiertem IL-2 (s.c.) und gleichzeitiger Gabe von TNF-α (s.c.). Auch hier zeigte sich mit 23% gegen 10% eine höhere Ansprechrate bei intravenöser Applikation von hochdosiertem IL-2 als bei der Vergleichstherapie mit subkutan appliziertem, niedrigdosiertem IL-2 und TNF-α. Wobei auch hier sich kein Vorteil für das Gesamtüberleben zeigte. Einleitung 22 Jedoch konnten McDermott et al. zeigen, dass eine Subgruppe von Patienten mit primären Leber- und Knochenmetastasen oder Patienten ohne vorangegangene Nephrektomie unter dem High-Dose-Regime ein signifikant längeres Überleben (14,7 versus 8 Monate) aufwiesen (McDermott, et al., 2005). In Europa spielt die zytokinbasierte Therapie heute in der täglichen Routine kaum noch eine Rolle. Targeted Therapie Aufgrund fehlender Strahlensensibilität und weitgehender Resistenz gegenüber Chemotherapeutika wurde in den letzten Jahren neben den klassischen Zytostatika und Immunmodulatoren auch eine Vielzahl weiterer Substanzen zur Behandlung untersucht. Wirkstoffe wie des metastasierten beispielsweise Nierenzellkarzinoms monoklonale Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und mTOR-Inhibitoren wurden in mehreren Phase-I bis Phase-III-Studien erprobt (Rohde, 2005). Von besonderem Interesse ist der Defekt des von-Hippel-Lindau-Gens, da dieser die molekulare Grundlage für die Expression Angiogenese-stimulierender Faktoren darstellt. Das Fehlen des aktiven Genprodukts äußert sich durch eine Störung des „hypoxia-inducible systems“ und somit einer Stimulierung der Expression der Wachstumsfaktoren VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) und weiterer Wachstumsfaktoren für Zellen und Blutgefäße (Schrader, et al., 2006). Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) In Deutschland sind derzeit Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und in Kürze wohl Axitinib als therapeutische Substanzen zugelassen. Alle diese Substanzen blockieren effektiv die Signaltransduktion am VEGF- und am PDGF-Rezeptor sowie weitere Enzyme des Angiogenese-Pathways. Die blockierten Signalmoleküle entscheiden über das Ansprechen auf die Therapie, sind jedoch auch für die typischen Nebenwirkungen verantwortlich. Zu den typischen Nebenwirkungen bei Therapie mit TKI zählen Hautveränderungen in Form von Rötung, Exanthem oder dem Hand-Fuß- Einleitung 23 Syndrom, welches mit einer schmerzhaften Epidermiolyse der Hand- und Fußflächen gepaart ist. Weitere Nebenwirkungen sind arterieller Hypertonus, gastrointestinale Beschwerden, Erschöpfung und Herzinsuffizienz (Motzer, et al., 2006), (Escudier, et al., 2007a). Im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zeigte Sunitinib ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben von 11 Monaten im Vergleich zu 5 Monaten bei der mit Interferon behandelten Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigte die Sunitinib-Gruppe auch einen Zugewinn an Lebensqualität bei Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Motzer, et al., 2007). Ferner konnte auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 26 Monaten für die mit Sunitinib behandelten Gesamtüberleben von 2008). Im Rahmen Patienten gezeigt werden, bei einem 20 Monaten in der Kontrollgruppe (Figlin, et al., der Zulassungsstudie für Sorafenib als Zweitlinientherapeutikum nach Zytokinbehandlung wurde Sorafenib gegen ein Placebo getestet (TARGET-Studie). Es konnte ein progressionsfreies Überleben von 5,5 Monaten für Sorafenib gezeigt werden, wohingegen das progressionsfreie Überleben der Placebo-Gruppe lediglich 2,8 Monate betrug. Weiterhin stellte sich das mediane Gesamtüberleben für die Sorafenib-Gruppe mit 17,8 Monaten in Vergleich zu 14,3 Monaten bei der Placebo-Gruppe als länger heraus (Escudier, et al., 2007), (Bukowski, et al., 2007). In der für Pazopanib zulassungsrelevanten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem und oder metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte unter Therapie mit Pazopanib ebenfalls eine signifikante Verlängerung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit gezeigt werden. In der gesamten betrug Studienpopulation die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 9,2 Monate für die mit Pazopanib behandelten Patienten, für die mit Placebo behandelten Patienten betrug sie lediglich 4,2 Monate (Sternberg, et al., 2010). Einleitung 24 Monoklonale Antikörper Als weitere Therapieform ist der monoklonale Antikörper Bevacizumab zu nennen. Dieser zeigt eine sehr hohe Bindungsaffinität zu zirkulierendem VEGF, durch dessen Blockade der Wachstumsfaktor den Rezeptor nicht erreicht. In einer Phase-III-Studie (AVOREN) konnte nachgewiesen werden, dass Bevacizumab in Kombination mit Interferon-α im Vergleich zu Interferon-α und Placebo einen progressionsfreien Überlebendvorteil von 10,2 Monaten versus 5,4 Monaten aufweist. Das Gesamtüberleben zeigte einen insignifikanten Trend zugunsten der Kombinationsgruppe. Zu beachten ist hingegen, dass die Nebenwirkungen im Bevacizumabarm mit 28% versus 12% im Kontrollarm erhöht waren (Escudier, et al., 2007). Diese Ergebnisse konnten in einer zweiten in Amerika durchgeführten randomisierten PhaseIII-Studie (CALGB) bestätigt werden. Diese Studie mit insgesamt 732 Patienten hatte ein ähnliches Design. Obwohl die Nephrektomie kein Eingangskriterium war, zeigte sich dass 85% der aufgenommenen Patienten bereits nephrektomiert waren. Das Progressionsfreie Überleben betrug im Kombinationsarm 8,5 Monate, im Interferon-alpha-Arm betrug es hingegen nur 5,2 Monate. Zudem zeigte sich innerhalb des Kombinationsarmes eine erhöhte Toxizität, jedoch wie in der AVOREN-Studie kein Überlebensvorteil (Rini, et al., 2008). mTOR-Inhibitoren Die Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin) nimmt eine zentrale Stellung in der intrazellulären Signaltransduktionskaskade im Zusammenhang mit der Regulation von Wachstum, Proliferation, Motilität und Apoptose sowie der Reaktion der Zelle auf hypoxischen Stress ein (Schrader, et al., 2008). Durch die beiden mTOR-Inhibitoren Temsilorimus und Everolimus wird genau dieses Enzym blockiert. Zu den Temsilorimusassoziierten Nebenwirkungen gehören körperliche Abgeschlagenheit, periphere Ödeme, Übelkeit, Erbrechen, Blutbildveränderungen in Form von Leukopenie oder Anämie, Hyperglykämie sowie Hyperlipidämie (Motzer, et al., 2006). In einer dreiarmigen Phase-III-Studie konnte bei Patienten mit schlechter Prognose bei der Temsilorimus-Monotherapie mit 10,9 Monaten Einleitung 25 ein längeres Gesamtüberleben gezeigt werden als bei Patienten mit Interferon-Monotherapie, bei denen es nur 7,3 Monate betrug. Der dritte Behandlungsarm, der Patienten enthielt, welche mit einer Temsilorimus plus Interferon Therapie behandelt wurden, zeigte mit 8,4 Monaten keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hudes, et al., 2007). Die Indikation zur first-line-Therapie mit Temsilorimus kann bei Patienten gestellt werden mit schlechter Prognose gemäß den MSKCC-Kriterien, einem nicht-klarzelligen histologischen Subtypen (Dutscher, et al., 2007) oder bei nicht primär durchgeführter Tumornephrektomie (Logan, et al., 2008). Everolimus ist für die second-line-Therapie nach Versagen eines Therapieversuchs mit einem oder mehreren Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren zugelassen. In einer doppelt-verblindeten, Placebo-kontrollierten Phase-IIIStudie (Record-1-Studie) konnte gezeigt werden, dass Everolimus das mediane progressionsfrei Überleben im Vergleich zur Placebo-Therapie signifikant verbesserte. Unter Everolimus betrug das mediane progressionsfreie Überleben 4,9 Monate, unter Placebo-Therapie betrug es hingegen nur 1,9 Monate (Motzer, et al., 2010). 1.1.4 Fragestellung Das Ziel dieser retrospektiven, multizentrisch angelegten Studie ist es neben tumor- und patientenspezifischen Charakteristika, auch Inzidenz und Langzeitprognose von Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom versus Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom zu vergleichen und systematisch zu evaluieren. Diese Studienergebnisse sollen es in Zukunft erlauben, genauere Aussagen über den Einfluss der beiden untersuchten histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms auf die Prognose, in Anhängigkeit des Tumorstadiums, treffen zu können. Patienten, Material und Methode 2. 26 Patienten, Material und Methode In der retrospektiven, multizentrischen Studie, welche dieser Arbeit zugrunde liegt, wurden 4941 Patienten analysiert, die zwischen 1990 - 2010 aufgrund eines papillären (n = 565) oder klarzelligen Nierenzellkarzinoms (n = 4376) in Marburg (1990 - 2005), Ulm, Hannover, Homburg und Mainz (1995 - 2010) operiert wurden. Anhand der dokumentierten Fälle wurde eine umfassende Datenbank erstellt, die im Rahmen einer retrospektiven Analyse aufgearbeitet wurde. Die Datenbank ermöglichte die Auswertung der gesammelten Daten und die Bearbeitung unterschiedlichster Fragestellungen zum Thema Nierenzellkarzinom. 2.1 Zu Das Patientenkollektiv Beginn wurde von allen Patienten deren Namen, Vornamen, Geburtsdatum, Anschrift, Patientenidentifikationsnummer, Hausarzt und behandelnder Urologe erfasst. Auf diese Weise war es möglich, den Patientenkontakt zur Erfassung und Dokumentation des weiteren klinischen Verlaufs herzustellen. Die anschließende Auswertung der Daten erfolgte anonymisiert. Nachdem die lokalen Ethikkommissionen nach Prüfung der Sachlage die Unbedenklichkeit der Datenspeicherung bestätigten (retrospektive Erfassung und komplette Anonymisierung), konnte mit der Durchführung der Multicenter-Studie begonnen werden. Das Patientenkollektiv, in dem nur Patienten mit klarzelligem und papillärem Subtyp inkludiert wurden, setzte sich aus 3208 (64,9%) Männern und 1733 (35,1%) Frauen zusammen und hatte ein mittleres Alter von 62,3 Jahren bei einer Spannweite von 19 – 93 Jahren. Weiterhin wurden auch das Alter, die Größe und das Gewicht der Patienten zum Zeitpunkt der Operation dokumentiert. Während bei 3466 Patienten eine radikale Tumornephrektomie durchgeführt wurde, erhielten 1358 Patienten eine organerhaltende Operation. Diese Tumorenukleation wurde bei 1215 Patienten elektiv und bei 143 Patienten imperativ durchgeführt. Bei den fehlenden 117 Patienten konnte die Art der Operation nicht eruiert werden. Bei Betrachtung der Patienten, Material und Methode 27 Tumorlokalisation befanden sich 2539 (51,4%) der Tumoren rechtsseitig, 2350 (47,6%) linksseitig und 48 (1%) waren beidseits lokalisiert. Bei vier Patienten (0,1%) konnte die vom Nierentumor primär betroffene Seite retrospektiv nicht festgestellt werden. Weiterhin wurde erfasst, ob der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose durch tumorspezifische Symptome aufgefallen war oder als Zufallsbefund entdeckt wurde. Der mittlere Body-Maß-Index (BMI) betrug etwa 27 bei einer Spannweite von 15,1 – 55,5. Die Unterteilung des Nierenzellkarzinome in ihre histopathologischen Subtypen erfolgte anhand der UICC Klassifikation von 1997. Das Tumorstaging basierte auf der TNM-Klassifikation von 2002. 2.2 Tumorspezifische Daten Zur Beschreibung des Tumors wurden folgende Parameter erfasst: Histologischer Subtyp (klarzellig, papillär) Tumorgröße in cm G-Stadium (Tumorgrading) T-Stadium (Tumorstadium) N-Stadium (Lymphknotenmetastasierung) M-Stadium (Fernmetastasierung) R-Situation (R0 = Tumor im gesunden entfernt; R1 = Tumor mikroskopisch an Resektionskante reichend; R2 = Tumor makroskopisch an Resektionskante reichend) Lymphknotenfiliae zum OP-Zeitpunkt Fernmetastasen zum OP-Zeitpunkt Vorhandensein einer Nebenniereninfiltration Vorhandensein einer Nierenveneninfiltration Vorhandensein einer mikroskopischen Gefäßinvasion Einbruch des Tumors in das Nierenbeckenkelchsystem Die Erfassung des histologischen Subtyps erfolgte auf dem Boden der UICC Klassifikation von 1997, welche von der Gruppe um Störkel erarbeitet wurde Patienten, Material und Methode 28 (vergleiche Kapitel 1.1.2.1.). Das papilläre Nierenzellkarzinom stellte 11,4% der beobachteten Fälle dar. Den weitaus größeren Anteil hingegen machte das klarzellige Nierenzellkarzinom mit 88,6% der Fälle aus. Die T-Stadien Verteilung erfolgte anhand der TNM-Klassifikation von 2002 (vergleiche Kapitel 1.1.2.2) und konnte für 99,9% der Patienten dokumentiert werden. So hatten 1532 Patienten (31%) Tumore im Stadium pT1a und 1393 (28,2%) Tumore im Stadium pT1b. Bei 407 Patienten (8,2%) lag bereits das Tumorstadium pT2 vor. Weiterhin hatten 559 Pateinten (11,3%) einen Tumor im Stadium pT3a, 898 (18,2%) ein Stadium von pT3b und 21 Patienten (0,4%) ein Tumorstadium von pT3c. In 126 Fällen (2,6%) zeigte sich ein Tumor im Stadium pT4. Zum Zeitpunkt der Operation konnten bei 4543 (91,9%) Patienten keine Lymphknotenfiliae festgestellt werden (radiologisch oder operativ), 369 (7,5%) Patienten wiesen bereits Lymphknotenmetastasen auf und in 29 Fällen (0,6%) konnte bezüglich des Lymphknotenstatus retrospektiv keine Aussage getroffen werden. Außerdem hatten 672 Patienten (13,6%) zum OP-Zeitpunkt bereits Fernmetastasen ausgebildet. In 3961 Fällen (80,2%) zeigten sich zum Zeitpunkt der Operation keine Fernmetastasen. Bei Betrachtung des Tumorgradings konnte bei 783 Patienten (15,8%) ein G1-Stadium, bei 3246 Patienten (65,7%) ein G2Stadium und bei 852 Patienten (17,2%) ein G3- beziehungsweise G4Stadium beobachtet werden. Bei 60 Patienten (1,2%) konnte kein G-Stadium ermittelt werden. Dementsprechend war der Tumor zum Zeitpunkt der Operation bei 1765 Patienten (35,7%) als fortgeschritten, also pT3 - 4 und/oder N/M positiv einzustufen. 2.3 Erfassung der klinischen Verlaufs- und der Überlebensdaten Zur Erfassung des klinischen Status wurden die Patienten zu Beginn der Untersuchung in 5 verschiedene Kategorien unterteilt: Lebt ohne Tumor Verstorben am Tumor Verstorben an anderer Ursache Lebt mit Tumor „Lost to follow up“ Patienten, Material und Methode 29 Die Informationen über den aktuellen Gesundheitszustand des Patienten sowie gegebenenfalls die Todesursache (tumorassoziiert oder tumorunabhängig) wurden entweder über den Patienten selbst, den Hausarzt beziehungsweise den Urologen, engste Familienmitglieder oder im Falle von regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen in den behandelten Institutionen, aus der jeweiligen Krankenakte entnommen. Die Dauer des follow-up wurde als die Zeit zwischen Operation und letzter Meldung über den Gesundheitszustand des Patienten definiert. Die Erhebung der Daten für das Follow-up der Patienten wurde im Oktober 2011 beendet. 2.4 Statistische Analyse Bei parametrischer bzw. nicht-parametrischer Verteilung wurden fortlaufende Variablen als Mittelwert und Standardabweichung (SA) beziehungsweise als Median und Interquartilsabstand (IQR) dargestellt. Um die Unterschiede zwischen den histologischen Subtypen bei kovarianter Verteilung zu bewerten, wurden entweder der Chi² Test oder Fischer‘s exakter Test angewandt. Die Schätzungen der Überlebenszeit wurden nach Kaplan-Meier berechnet und die Untergruppen mittels Log-Rang-Test oder dem BreslowTest verglichen. Die multivariante Cox-Regression wurde benutzt, um den Zusammenhang zwischen Überleben und histologischem Subtyp für verschiedene an die Klinik und den Patienten angepassten Variablen (z.B.: Alter, Geschlecht, Tumordifferenzierung, klinische Symptome und Vorhandensein von Metastasen) zu beurteilen. Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe von SPSS der Version 19.0. Für alle statistischen Tests wurde ein zweiseitiges p < 0,05 als Indikator für eine statistische Signifikanz angenommen. Ergebnisse 30 3. Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse In seiner Gesamtheit umfasste das Patientenkollektiv 4941 Patienten, für die eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 60,3 Monaten vorlag. Das Follow-up endete im Oktober des Jahres 2011. Bis zu diesem Zeitpunkt starben 954 (22,3%) Patienten aufgrund ihres Nierenzellkarzinoms, 381 (8,9%) aufgrund einer anderen Ursache. Die restlichen 2941 Patienten (68,8%) waren bis zum letzten Beobachtungszeitpunkt am Leben. Von 665 Patienten konnten kein aktueller Gesundheitszustand mit signifikantem Follow up ermittelt werden. Im weiteren Verlauf soll das Hauptaugenmerk auf den spezifischen Vergleich von Patienten mit klarzelligem und papillärem Nierenzellkarzinom gerichtet werden. 3.2 Patientenspezifische Charakteristika und histologischer Subtyp Hinsichtlich des mittleren Alters der in die Studie eingeschlossenen 4941 Patienten, konnte zwischen den beiden Gruppen (klarzelliges NZK versus papilläres NZK) kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden werden. So betrug des mittlere Alter der Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom 62,1 Jahre und der Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom 62,4 Jahre (p = 0,59; T-Test; Tabelle 9). Es zeigte sich aber, dass bei beiden histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms Männer insgesamt häufiger betroffen waren als Frauen. Bei genauerer Betrachtung des Ergebnisses zeigte sich vor allem bei den papillären NZK eine Häufung an männlichen Patienten. Der Anteil an männlichen Patienten lag bei der Gruppe des papillären NZK bei 77,2%, bei der Gruppe der klarzelligen NZK 63,3% (p < 0,001; Fischer‘s exakter Test; Tabelle 9). Ergebnisse 36 Tabelle 9: Multicenterstudie, n = 4941; Assoziation verschiedener patientenund tumorspezifischer Variablen mit dem histologischen Subtyp (pNZK versus kNZK). 1 zum Zeitpunkt der Operation; Nierenzellkarzinom (NZK); papilläres NZK (pNZK);, klarzelliges NZK (kNZK); Standardabweichung (SA); Lymphknoten (LK); mikroskopische Gefäßinvasion (MGI). Variable pNZK kNZK P-Wert Test Alter 62,1 Jahre 62,4 Jahre 0,59 T-Test (Spanne / ±SA) (26 - 87 / ± 11,6) (19 - 93 / ± 11,2) < 0,001 Fischer’s exakter Test Geschlecht Weiblich Männlich Klinische Symptome 1 Seite Rechts Links Beidseits 129 (22,8%) 436 (77,2%) 1604 (36,7%) 2772 (63,3%) 129 (24,2%) 813 (24,9%) 274 (48,5%) 288 (51,0%) 3 (0,5%) Operationsart Radikale Nephrektomie 0,79 Fischer’s exakter Test 0,14 Chi² Test < 0,001 Chi² Test 2265 (51,8%) 2062 (47,2%) 45 (1,0%) 336 (61,5%) 3130 (73,2%) 210 (38,5%) 1148 (26,8%) 197 (34,9%) 165 (29,2%) 82 (14,5%) 50 (8,8%) 64 (11,4%) 7 (1,2%) 1335 (30,5%) 1228 (28,1%) 325 (7,4%) 509 (11,6%) 855 (19,5%) 119 (2,7%) LK-Metastasen 50 (9,0%) 319 (7,3%) 0,17 Fischer’s exakter Test Pulmonale / viscerale 1 Metastasen 54 (9,6%) 618 (15,2%) < 0,001 Fischer’s exakter Test 0,46 Chi² Test 0,001 Fischer’s exakter Test Partielle Nephrektomie Stadium pT1a pT1b pT2 pT3a pT3b/c pT4 < 0,001 1 Differenzierung G1 G2 G3/4 MGI 99 (17,6%) 361 (64,3%) 101 (18,0%) 684 (15,8%) 2885 (66,8%) 751 (17,4%) 15 (6,7%) 387 (16,3%) Chi² Test Ergebnisse 3.4 37 Klinischer Verlauf Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren konnte im Vergleich zwischen der Kohorte des papillären Nierenzellkarzinoms und der des klarzelligen Nierenzellkarzinoms in der univarianten Analyse ein signifikanter Unterschied bezüglich der tumorassoziierten Todesrate von 15,1% versus 23,4% zu Gunsten der Gruppe mit papillärem Nierenzellkarzinom festgestellt werden (p < 0,001; Fischer’s exakter Test). Die tumorspezifische 5-Jahre-Überlebensrate nach Kaplan-Meier lag für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom bei 85,1%, wohingegen sie für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom lediglich 76,9% betrug (p < 0,001; Log-Rang-Test). Übereinstimmend lag die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren unabhängig von der Todesursache nach Kaplan-Meier für den papillären Subtypen bei 80,5% beziehungsweise bei 71,3% für den klarzelligen Subtypen (p < 0,001; Log-Rang-Test). Unterteilte man die beiden histologischen Subtypen weiter in lokalisierte Tumoren (pT1 – 4, N0/M0) und metastasierte Tumoren (pT1 – 4, N+ und/oder M+), so war die Gruppe der lokalisierten papillären Nierenzellkarzinome verglichen mit den lokalisierten klarzelligen Nierenzellkarzinomen mit signifikant besserem tumorspezifischem Überleben (5-Jahre-Überlebensrate: 94,5% vs. 86,9%; p < 0,001; Log-Rang-Test; Abbildung 7) sowie einem besseren Gesamtüberleben (5-Jahre-Überlebensrate: 90,0% vs. 81,2%; p < 0,001; Log-Rang-Test) vergesellschaftet. Ergebnisse 38 Abbildung 7: Tumorspezifisches Überleben (Kaplan-Meier) für lokalisierte Tumoren in der Multicenterstudie: Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug für papilläre Nierenzellkarzinome (pNZK; n = 465) 94,5%, für klarzellige Nierenzellkarzimone (kNZK; n = 2847) 86,9%; (p < 0,001; Log-Rang-Test). Lymphknotenmetastasen (N); Fernmetasasen (M). Im Gegensatz dazu stehen die Ergebnisse der univarianten Analyse für die bereits metastasierten Tumoren (pT1 – 4, N+ und/oder M+). Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit fortgeschrittenem papillärem Nierenzellkarzinom eine schlechtere Prognose haben als Patienten, welche an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom leiden. Die nach Kaplan-Meier errechnete tumorspezifische 5-Jahre-Überlebensrate lag für Patienten mit fortgeschrittenem papillärem Nierenzellkarzinom bei 17,9%, für Patienten mit histologisch klarzelligem Subtypen bei 23,5% (p = 0,050; Log-Rang-Test; Abbildung 8). Dementsprechend betrug das 5-Jahre-Gesamtüberleben für das papilläre und klarzellige Nierenzellkarzinom 15,9% beziehungsweise 22,1% (p = 0,035; Log-Rang-Test). Ergebnisse 39 Abbildung 8: Tumorspezifisches Überleben (Kaplan-Meier) für metastasierte Nierenzellkarzinome in der Multicenterstudie: Das mediane Überleben betrug für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom (pNZK; n = 71) 17,9 Monate, für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (kNZK; n = 622) 23,5 Monate; (p = 0,05; Log-Rang-Test; p = 0,016; Breslow-Test). Lymphknotenmetastasen (N); Fernmetasasen (M). Es wurde anschließend eine multivariante Analyse durchgeführt, welche Alter, Geschlecht, Stadium, Tumordifferenzierung und die tumorassoziierte klinische Symptomatik beinhaltete. In dieser konnte der histologisch papilläre Subtyp für Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom (pT1 – 4, N0/M0) als ein unabhängiger positiver prognostischer Faktor, sowohl für das tumorspezifische Überleben (hazard ratio: 0,45; 95% CI: 0,31 - 0,65; p = 0,001; Cox-Regression; Tabelle 10a) als auch für das Gesamtüberleben (hazard ratio: 0,58; 95% CI: 0,45 - 0,74; p < 0,001; Cox-Regression) identifiziert werden. Gegensätzlich zeigten sich hierzu die Ergebnisse für Tumoren, die zum Zeitpunkt der Operation die Organgrenze bereits Ergebnisse 40 überschritten hatten (pT1 – 4, N+ und/oder M+). Dabei erwies sich der papilläre Subtyp als ein Marker für eine signifikant schlechtere klinische Prognose bezogen auf die tumorspezifische Überlebensrate (hazard ratio: 1,37; 95% CI: 1,016 - 1,856; p = 0,039; Cox-Regression; Tabelle 10b). Auch bezogen auf das Gesamtüberleben scheint das papilläre Nierenzellkarzinom in fortgeschrittenem Stadium mit einer schlechteren Prognose verknüpft zu sein (hazard ratio: 1,38; 95% CI: 1,027 - 1,846; p = 0,032; Cox-Regression). Ergebnisse Tabellen 41 10a und 10b: Multivariante Analyse, die das papilläre Nierenzellkarzinom als unabhängigen prognostischen Marker für das tumorspezifische Überleben darstellt. 1 metrischer Wert; 2 zum Zeitpunkt der Operation; nicht berechenbar (n.b.); Nierenzellkarzinom (NZK); hazard ratio (HR); Konfidenzintervall (CI). 10a 10b Lokalisiertes NZK (pT1-4; N0/M0) Variable Metastasiertes NZK (pT1 – 4; N+ und/oder M+) P Wert HR (95% CI) P Wert HR (95% CI) 1 < 0,001 1,04 (1,03 - 1,05) 0,08 0,99 (0,98 - 1,01) Geschlecht Weiblich männlich 0,15 T-Stadium pT1a pT1b pT2 < 0,001 Alter 1 1,15 (0,95 - 1,39) 0,44 < 0,001 pT3a pT3b pT3c < 0,001 < 0,001 < 0,001 pT4 < 0,001 Differenzierung G1 G2 G3/4 Histologischer Subtyp Klarzelliges NZK Papilläres NZK 0,31 0,001 1 1,12 (0,83 - 1,50) 2,43 (1,72 - 3,43) 3,19 (2,33 - 4,36) 4,03 (3,06 - 5,32) 8,76 (3,76 20,40) 10,25 (5,12 20,49) < 0,001 0,47 < 0,001 1 0,90 (0,73 - 1,11) 0,51 0,52 1 0,82 (0,46 - 1,48) 0,82 (0,44 - 1,52) 0,21 0,94 0,97 1,41 (0,83 - 2,39) 1,02 (0,61 - 1,70) 1,05 (0,14 - 7,91) 0,06 1,73 (0,98 - 3,04) 0,002 1 1,10 (0,85 - 1,43) 2,11 (1,54 - 2,90) < 0,001 0,35 0,06 1 1,36 (0,72 - 2,57) 1,87 (0,99 - 3,55) 0,04 1 0,45 (0,31 - 0,65) 1 1,37 (1,016 1,856) Diskussion 4. 42 Diskussion In dieser retrospektiven Multicenterstudie wurden insgesamt 4941 Patienten untersucht, die sich am Universitätskrankenhaus Marburg (1995 – 2005) oder in den Universitätskliniken Hannover, Homburg, Mainz oder Ulm (1995 – 2010) aufgrund eines klarzelligen oder papillären Nierenzellkarzinoms einer Operation unterzogen. Der Fokus dieser Arbeit richtete sich auf den Vergleich der 4376 Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit den 565 Patienten, die an einem papillären Nierenzellkarzinom erkrankt waren. Hierfür wurden sowohl patienten- als auch tumorspezifische Charakteristika, Inzidenz und Langzeitprognose von Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom erarbeitet und mit den Parametern der Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom verglichen. Das mittlere follow-up der 4941 Patienten lag bei 60,3 Monate und endete im Oktober 2011. Beide Gruppen waren hinsichtlich ihres mittleren Alters, der Häufigkeit von bilateralen Tumoren und dem Auftreten klinischer Symptome bei Diagnosestellung vergleichbar. Obwohl der Anteil an männlichen Patienten in beiden Gruppen den Teil der weiblichen überragte, war er mit 77,2% versus 63,3% unter den Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom signifikant größer. Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom wiesen zudem eine deutlich größere Anzahl an organbegrenzten Tumoren auf. Bei der Betrachtung der Tumordifferenzierung und den Lymphknotenfiliae zeigten beide Kohorten ähnliche Werte, jedoch wiesen die Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom eine signifikant geringere Anzahl an systemischen Metastasen auf. Nach einem mittleren follow-up von mehr als 5 Jahren war die tumorassoziierte Todesrate für Patienten mit papillärem Subtyp geringer als bei Patienten mit klarzelligem Subtyp (15,1% versus 23,4%). Die KaplanMeier-Analyse legte außerdem dar, dass die 5-Jahre-Überlebensrate für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom 81,5% betrug, wohingegen sie für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom bei nur 76,9% lag. In der Subgruppe der Patienten mit lokalisierten Tumoren (pT1 - 4, N0/M0) konnte gezeigt werden, dass der papilläre Subtyp mit signifikant besserem tumorspezifischem Überleben vergesellschaftet ist (5-Jahre-Überlebensrate: 94,5% vs. 86,9%). Im Gegensatz dazu zeigte sich für die Gruppe der Diskussion 43 metastasierten Tumoren (pT1 – 4, N+ und/oder M+), dass hier Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom eine eher schlechtere Prognose haben, als Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom. Auch in der multivarianten Analyse konnte der histologisch papilläre Subtyp für Patienten mit organbegrenztem Tumor als ein unabhängig positiver Prognosefaktor sowohl für das tumorspezifische, als auch für das Gesamtüberleben identifiziert werden. Gegensätzlich hierzu zeigte sich die papilläre Histologie für Patienten mit fortgeschrittenem Tumor als ein Marker für ein schlechteres tumorspezifisches Überleben. Die prognostische Relevanz des histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms wurde bereits in einer Reihe mehrerer großer interinstitutionellen und kollaborativen, nationalen und internationalen Studien mit Patientenzahlen von bis zu 4063 Fällen untersucht (Patard, et al., 2005). Trotz der zum Teil großen Vergleichsgruppen ergaben sich innerhalb der verschiedenen Studien keine übereinstimmenden Ergebnisse. Auch die Verteilung der histologischen Subtypen unterlag einer großen Varianz innerhalb der einzelnen Studienpopulationen. Es unterschied sich die Patientenzahl bei Betrachtung der zwei dominierenden histologischen Subtypen, dem klarzelligen und dem papillären Nierenzellkarzinom, zum Teil erheblich. Für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom lag der prozentuale Anteil am Gesamtkollektiv zwischen 63% und 89%, für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom zwischen 7,3% und 18,5% (Amin, et al., 2002), (Cheville, et al., 2003), (Gudbjartsson, et al., 2005), (Kim, et al., 2004), (Patard, et al., 2005). Während einige Autoren den histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms als unabhängigen Prognosefaktor identifizierten (Cheville, et al., 2003), (Mancilla-Jimenez, et al., 1976), sahen andere wiederum keinen Überlebensvorteil für einen der histologischen Subtypen (Schrader, et al., 2009) (Kim, et al., 2004). In der multivarianten Analyse der erhobenen Daten konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms aufgezeigt werden, insbesondere dann nicht, wenn das Tumorstadium und der Differenzierungsgrad des Tumors in die Analyse mit Diskussion 44 einbezogen wurden (Schrader, et al., 2009), (Patard, et al., 2005), (Amin, et al., 2002), (Gudbjartsson, et al., 2005), (Margulis, et al., 2008). In der bisher größten veröffentlichten Studie von Patard et al. (Patard, et al., 2005) konnte mittels univarianter Analyse eine Tendenz hinsichtlich eines besseren Überlebens für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom gezeigt werden. Die 5-Jahre-Überlebensrate für lokalisierte klarzellige, papilläre und chromophobe Nierenzellkarzinome betrug in dieser Studie 73,2%, 79,4% und 87,9%. Unter Anwendung einer multivarianten Analyse konnten diese Ergebnisse jedoch nicht verifiziert werden. Es gelang lediglich das TNMStadium, die Tumordifferenzierung und den klinischen Allgemeinzustand des Patienten als unabhängige prognostische Marker zu identifizieren. Für den histologischen Subtypen konnte dies nicht bestätigt werden. Anhand des im Rahmen dieser Arbeit hier vorgestellten größten bisher puplizierten Patientenkollektives gelang es erstmals den Nachweis zu führen, dass Patienten mit organbegrenzten papillären Nierenzellkarzinomen, verglichen mit Patienten, die an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom erkrankt sind, eine deutlich bessere klinische Prognose haben. Gegensätzlich hierzu zeigte sich, dass Patienten mit fortgeschrittenem papillären Nierenzellkarzinom einen eher ungünstigeren klinischen Verlauf aufweisen. Die zuletzt genannten Ergebnisse stimmen mit denen von Motzer et al. (Motzer, et al., 2002) überein, stehen jedoch im Widerspruch zu den Ergebnissen von Patard et al., die zwischen dem metastasierten papillären und klarzelligen Nierenzellkarzinom keinen Überlebensunterschied nachweisen konnten. Die 5-Jahre-Überlebensrate lag hier bei 10,3% für papilläre und 10,5% für klarzellige Nierenzellkarzinome (Patard, et al., 2005). Wie auch schon in vorangegangenen Studien untersucht, könnte eine mögliche Ursache für die schlechtere klinische Prognose für das lokal fortgeschrittene oder bereits metastasierte papilläre Nierenzellkarzinom die Resistenz gegenüber Immuntherapie und Chemotherapie sein (Motzer, et al., 2002), (Herrmann, et al., 2007), (Steiner, et al., 2006). Moderne innovative Therapieoptionen mit zielgerichteten Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren beziehungsweise mTOR-Inhibitoren, die auch beim Diskussion 45 papillären Nierenzellkarzinom nachweislich Wirkung zeigen (Schrader, et al., 2008), standen zum Zeitpunkt unserer Studie in den meisten Fällen noch zur Verfügung. Im Rahmen ihrer Untersuchungen konnten Patard et al. zeigen, dass innerhalb des von ihnen untersuchten Patientenkollektives eine signifikant höhere Anzahl an Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom sowohl einen niedrigeren Differenzierungsgrad (66,9% vs. 55,8%), als auch niedrigere TStadien (62,9% vs. 50,3%) aufwiesen, wenn man sie mit Patienten verglich, die an einem klarzelligen Nierenzellkarzinom erkrankt waren (Patard, et al., 2005). Diese Ergebnisse wurden durch eine Studie von Margulis et al. bestätigt (Margulis, et al., 2008). Auch in unserer Studie konnten wir die signifikante Assoziation von Tumoren mit niedrigen T-Stadien (pT ≤ 2) mit der papillären Histologie belegen. Des Weiteren berichteten sowohl Ljungberg et al., als auch Patard et al., dass innerhalb ihrer Vergleichsgruppen Patienten mit klarzelliger Histologie zum Zeitpunkt der Diagnose häufiger an Fernmetastasen litten als Patienten mit papillärer Histologie (Patard, et al., 2005), (Ljungberg, et al., 1999). Im Einklang mit diesen Ergebnissen präsentierte sich auch das Patientenkollektiv unserer Studie, sodass wir diese Ergebnisse ebenfalls bestätigen konnten. Von großem Interesse bei der Betrachtung und Analyse des papillären Nierenzellkarzinoms ist die vor nicht allzu langer Zeit gemachte Entdeckung, dass dieses nochmals anhand seiner Morphologie und molekularen Eigenschaften in 2 verschiedene Typen subklassifiziert werden kann (Delahunt, et al., 1997), (Yang, et al., 2005). Jede Klasse (Typ 1 und 2) ist mit einem eigenen klinischen Verlauf und eigener Prognose assoziiert (Mejean, et al., 2003), (Pignot, et al., 2007), (Delahunt, et al., 2007). Hierbei wird dem entdifferenzierten papillären Typ 2 Nierenzellkarzinom nicht nur das aggressivste Verhalten, sondern auch die höchste Wahrscheinlichkeit zur Metastasierung attribuiert (Mejean, et al., 2003), (Yang, et al., 2005). Leider ließen sich in unserer retrospektiven Multicenterstudie die Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom nachträglich nicht mehr in diese histologischen Subgruppen stratifizieren, sodass diese Ergebnisse von unserer Seite weder bestätigt noch widerlegt werden können. Die Kenntnis Diskussion 46 über die Existenz der beiden Subklassifizierungen innerhalb des papillären Nierenzellkarzinoms macht es jedoch verlockend zu glauben, dass dies eine Erklärung für das Phänomen darstellt, dass Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom klinisch scheinbar in zwei unterschiedliche Gruppen eingeteilt werden können: Zum einen die Gruppe mit besserer klinischer Prognose (pT1 - 4, N0/M0), zum anderen in eine Gruppe mit schlechterem klinischen Verlauf (pT1 - 4 N+ und/oder M+), jeweils verglichen mit dem klarzelligen Nierenzellkarzinom. In Übereinstimmung mit früheren Untersuchungsergebnissen konnten auch wir durch unser Patientenkollektiv zeigen, dass der Anteil an männlichen Patienten innerhalb der beiden histologischen Subtypen den Anteil an weiblichen Patientinnen deutlich überragte. Weiterhin konnten wir bestätigen, dass der Anteil an männlichen Patienten bezogen auf die Gruppe der papillären Nierenzellkarzinome weitaus höher lag als der Anteil männlicher Patienten innerhalb der Gruppe mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (Schrader, et al., 2009), (Patard, et al., 2005), (Margulis, et al., 2008). Bei Betrachtung des mittleren Alters der Patienten konnte allerdings kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kohorten entdeckt werden. Die Ursache für die Dominanz des männlichen Geschlechts bei Nierenzellkarzinomen im Allgemeinen, speziell jedoch für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom bleibt auch weiterhin ungeklärt. Gleiches gilt für die spezifischen Risikofaktoren für das spontane Entstehen eines papillären Nierenzellkarzinoms, allerdings lässt sich hier eine genetische oder endokrine Komponente vermuten. In einigen früheren Studien konnte ein häufigeres multifokales Auftreten des papillären Nierenzellkarzinoms sowie eine Häufung an bilateralen Tumoren und kontralateralen Rezidiven bei Patienten mit papillärer Histologie beobachtet werden. Wunderlich et al. publizierten im Jahr 1999 die Ergebnisse aus einer anhand von Autopsiegeweben durchgeführten Studie. In dieser stellten sie fest, dass vor allem Nierenzellkarzinome mit niedrigem T-Stadium und gutem Differenzierungsgrad eine höhere Inzidenz an multifokalen Tumoren aufwiesen. Sie berichteten in ihren Ausführungen Diskussion 47 genauer, dass Tumoren mit klarzelliger Histologie in nur 8% der ausgewerteten Fälle Multifokalität aufwiesen, Tumoren mit papillärer Histologie hingegen in 38,1% (Wunderlich, et al., 1999). Diese Daten stimmen jedoch nicht mit der allgemeinen durchschnittlichen lokalen Rezidivrate von weniger als 5% nach organerhaltender Operation überein. Zudem widersprechen diese Ergebnisse der durchschnittlichen Häufigkeit für das Auftreten bilateraler Nierenzellkarzinome von 2%. Es stellt sich somit die Frage nach eruierbaren Risikofaktoren, die das Auftreten von bilateraler Nierenzellkarzinome begünstigen. Aus diesem Grund evaluierten Klatte et al. im Jahr 2007 Risikofaktoren für bilaterale Nierenzellkarzinome. In Zuge ihrer Untersuchungen konnten sie mittels multivarianter Analyse die von-HippelLindau-Erkrankung, eine Erkrankung an einem Nierenzellkarzinom innerhalb der Familie und das Auftreten eines Nierenzellkarzinoms in einem frühen Lebensalter des Patienten als unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten bilateraler Nierenzellkarzinome identifizieren. Für den histologische Subtypen gelang dieser Nachweis nicht (Klatte, et al., 2007). In Übereinstimmung mit anderen aktuellen klinischen Studien, konnten wir bei der Analyse unseres Patientenkollektives kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von bilateralen Tumoren bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom nachweisen (Patard, et al., 2005), (Margulis, et al., 2008), (Klatte, et al., 2007), (Krambeck, et al., 2008). Die hier vorgestellte Untersuchung hat jedoch auch signifikante Schwächen: Der wichtigste Punkt ist, dass es sich um eine rein retrospektive Analyse handelte. Zudem war es naturgemäß nicht möglich, eine einheitliche pathologische Begutachtung für alle Patienten aller Zentren zu erreichen. Als dritter Punkt wäre noch das multizentrische Setting anzuführen. Jedoch wurden die Daten in allen Zentren identisch und systematisiert erhoben. So könnte gerade die Multizentrität die allgemeine Aussagekraft und die Allgemeingültigkeit der Studienergebnisse unterstreichen. Zusammengefasst zeigte sich in unserer retrospektiven multizentrischen Studie, dass es scheint, als könne man die Gruppe der papillären Nierenzellkarzinome in zwei prognostisch divergente Subgruppen unterteilen. Diskussion 48 Zum einen die organbegrenzten Tumoren, welche im Vergleich zu den organbegrenzten Tumoren des klarzelligen Subtypen mit einer wesentlich besseren klinischen Prognose vergesellschaftet sind, zum anderen die Tumoren, welche die Organgrenze überschritten, beziehungsweise bereits Metastasen ausgebildet haben. Letztere zeigten im Vergleich zu den entsprechenden klarzelligen Nierenzellkarzinomen einen signifikant schlechteren Verlauf und sind zudem mit einer schlechteren klinischen Prognose verknüpft. Ob diese den Subtypen 1 und 2 des papillären Nierenzellkarzinoms entsprechen oder durch andere genetische Alterationen gekennzeichnet sind, gilt es in zukünftigen Studien zu eruieren. Zusammenfassung 5. 49 Zusammenfassung Im Rahmen der hier vorgestellten retrospektiven Multicenterstudie wurden die Daten von insgesamt 4941 Patienten evaluiert. Alle Patienten wurden zwischen 1990 und 2010 aufgrund eines klarzelligen oder papillären Nierenzellkarzinoms operiert. Das mittlere follow-up für das Patientenkollektiv betrug 60,3 Monate. Ziel der Studie war es, die tumorspezifischen Eigenschaften und die Langzeitprognose von Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom (pNZK) mit den Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (kNZK) zu vergleichen. Bei unseren Untersuchungen präsentierten sich die beiden Studienpopulationen (pNZK und kNZK) sowohl mit einem vergleichbaren mittleren Alter (62,1 Jahre versus (vs.) 62,4 Jahre) (p = 0,59; T-Test) als auch mit einer ähnlichen Inzidenz an bilateralen Tumoren (0,5% vs. 1%; p = 0,14; Chi² Test). Weiterhin konnte beobachtet werden, dass das männliche Geschlecht in beiden Vergleichsgruppen deutlich häufiger betroffen war als das weibliche. Diese Dominanz war jedoch innerhalb der Gruppe mit papillärem Nierenzellkarzinom deutlich stärker ausgeprägt als innerhalb der Patienten mit klarzelliger Histologie (77,2% vs. 63,3%; p < 0,001). Als weiteres Charakteristikum zeigte sich, dass die Zahl an organbegrenzten Tumoren (pT ≤ 2, N0, M0) unter den papillären Nierenzellkarzinomen deutlich größer war als unter den klarzelligen Nierenzellkarzinomen (74,9% versus 62,9%; p < 0,001; Fischer‘s exakter Test). Entsprechend wurden Patienten mit papillärem Subtypen, verglichen mit dem klarzelligen Subtyp, signifikant häufiger organerhaltend operiert (38,5% vs. 26,8%; p < 0,001; Fischer’s exakter Test). Allerdings zeigten beide histologische Subtypen einen vergleichbaren Grad der Tumordifferenzierung: G1 (17,6 % vs. 15,8 %), G2 (64,3% vs. 66,8 %), G3/4 (18,0% vs. 17,4 %; p = 0,46; Chi2 Test). Im Gegensatz zu Metastasen im Bereich der Lymphknoten, die mit ähnlicher Häufigkeit auftraten (9,0 % vs. 7,3 %; p = 0,17; Fischer’s exakter Test), waren systemische Metastasen (pulmonal oder viszeral) innerhalb der Gruppe der papillären Nierenzellkarzinome signifikant seltener als bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (9,6% vs. 15,2%: p < 0,001). Im Hinblick auf die tumorbezogene Sterblichkeit konnte nach einem mittleren Zusammenfassung 50 follow-up von mehr als fünf Jahren ein statistisch relevanter Unterschied zwischen beiden Kohorten beobachtet werden. Während innerhalb der Gruppe mit papillärem Nierenzellkarzinom lediglich 15,1% verstarben, betrug die tumorassoziierte Todesrate bei der Patientengruppe mit klarzelliger Histologie 23,4% (p < 0,001; Fischer’s exakter Test). Die tumorspezifische 5Jahre-Überlebensrate nach Kaplan-Meier betrug für das papilläre Nierenzellkarzinom 85,1%, für das kNZK hingegen nur 76,9% (p < 0,001; Log-Rang-Test). Dementsprechend lag das 5-Jahre-Gesamtüberleben bei 80,5% und 71,3% für Patienten mit papillärer beziehungsweise klarzelliger Histologie. In der Untergruppe der lokalisierten Tumoren war der papilläre Subtyp mit einer signifikant besseren tumorspezifischen 5-Jahre- Überlebensrate assoziiert (94,5% vs. 86,9%; p < 0,001; Log-rang-Test). Gleiches galt für das 5-Jahre-Gesamtüberleben 90% vs. 81,2%; p < 0,001; Log-Rang-Test). Gegensätzlich zeigte sich die tumorspezifische 5-JahreÜberlebensrate für metastasierte Tumoren: Sie betrug 17,9% und 23,5% für papilläre und klarzellige Nierenzellkarzinome (p = 0,050; Log-Rang-Test). Entsprechend betrug die 5-Jahre-Gesamtüberlebensrate 15,9% und 22,1% für metastasierte papilläre und klarzellige Nierenzellkarzinome (p = 0,035; Log-Rang-Test). Es konnte ebenfalls der papilläre Subtyp als unabhängiger positiver Prognosefaktor für lokalisierte Tumoren identifiziert werden. Im Gegensatz dazu zeigte sich die papilläre Histologie für metastasierte Tumoren eindeutig als unabhängiger Marker für eine schlechtere klinische Prognose. Zusammenfassend lässt sich zeigen, dass das pNZK prognostisch in zwei Gruppen unterteilt werden konnte: Einerseits in die Gruppe der lokalisierten Tumoren, die gegenüber den entsprechenden klarzelligen Tumoren, eine signifikant bessere Prognose aufwiesen, zum anderen in die Gruppe der metastasierten Tumoren. Innerhalb letzterer Gruppe scheint das pNZK mit schlechterem klinischen Verlauf und schlechterer Prognose im Vergleich zum kNZK vergesellschaftet zu sein. Ob diese klinisch mit divergierender Prognose vergesellschafteten Subgruppen der pNZK mit den histologischen Subtypen 1 und 2 des pNZK korrelieren oder durch andere genetische Alterationen gekennzeichnet sind, gilt es in zukünftigen Studien zu eruieren. Literaturverzeichnis 51 6. Literaturverzeichnis 1. Alamdari, FI und Ljungberg, B. 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Schrader bedanken, der mit wertvollen Ratschlägen und guter Betreuung maßgeblich zum Gelingen der Arbeit beitrug. Ebenso bedanke ich mich bei Frau S. Petschl für die organisatorische Unterstützung. Des Weiteren möchte ich mich bei meinen Eltern Thamara und Herbert bedanken, ohne die ein Studium und eine Doktorarbeit niemals möglich gewesen wären. Ein großer Dank geht auch an meine Kollegin Katharina S., denn die Zusammenarbeit mit Ihr war sehr hilfreich bei der Erstellung meiner Doktorarbeit. Weiterhin gilt mein Dank meinen Freunden, insbesondere Katharina A., Raphael S., Stephanie F., Dominik K., Alexander C., Sandro M. und Ines R. Meine letzten Worte des Dankes gehören Tabitha K., ohne die das Schreiben dieser Arbeit nicht möglich gewesen wäre. Lebenslauf 8. Lebenslauf Lebenslauf aus Gründen des Datenschutzes entfernt. 72
