Zytoreduktive Nephrektomie und Metastasenresektion

RCC SYMPOSIUM
KONGRESS
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
Zytoreduktive Nephrektomie
und Metastasenresektion
Als Standardtherapie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC)
gilt die medikamentöse Behandlung mit zielgerichteten Inhibitoren des VEGF- und
mTOR-Signalwegs. Trotz dieses Fortschritts in der medikamentösen Behandlung metastasierter Patienten sind die zytoreduktive Nephrektomie mit der Entfernung des Primärtumors bei synchron metastasierten Patienten und die Resektion von Organmetastasen
ein wichtiger Bestandteil in der multimodalen Behandlung des mRCC.
Unter allen neu diagnostiMetastasen in der Blase, im
zierten
Krebserkrankungen
Hoden oder im Herzmuskel
liegt der Anteil der Nierenzellwurden beschrieben.
karzinome bei 2,5 bis 3,5%
pro Jahr. Im Jahr 2010 erMedikamentöse Therapie
krankten in Deutschland
14 520 Menschen an einem
Bis zum Jahr 2006 war die
bösartigen Nierentumor, das
unspezifische
Immuntheramittlere Erkrankungsalter liegt
pie die beste verfügbare TheE. Neumann, Tübingen
A. Stenzl, Tübingen
J. Bedke, Tübingen
rapiemodalität für Patienten
zwischen 68 (Männer) und 71
Jahren (Frauen).1 Etwa 20 bis
mit einem klarzelligen RCC
30% der Patienten weisen bei der Erst- allen Organen des Körpers entwickeln. im metastasierten Stadium. Doch die
diagnose bereits ein metastasiertes Sta- Die häufigsten Lokalisationen sind Prognose der Patienten war unter diedium auf, ein weiteres Drittel entwi- die Lunge (60–70%), die regionären ser Therapie unbefriedigend. Bei der
ckelt im Verlauf der Erkrankung ein Lymphknoten (60–65%), der Knochen mit den Zytokinen Interleukin-2 oder
Rezidiv mit der Ausbildung von Or- (39–40%), die Leber (19–40%) und Interferon-α durchgeführten Behandganmetastasen. Generell kann sich ein das Gehirn (5–7%).2 Andere Organ- lung ergab sich eine Ansprechrate von
Rezidiv eines Nierenzellkarzinoms in lokalisationen sind seltener, aber auch 6 bis 15% bei einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von
durchschnittlich 5 Monaten und einem
mittleren Überleben von 10 bis 12 MoKeyPoints
naten.3, 4
• Die zytoreduktive Nephrektomie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen systemischen Therapie.
• Eine Resektion von Metastasen sollte vor dem Beginn einer systemischen Behandlung bei Patienten mit einem mNZK geprüft werden.
• Die komplette Resektion (R0-Status) ist der wichtigste prognostische Faktor bei
einer Metastasenresektion.
• Die Entscheidung für eine Metastasenresektion sollte interdisziplinär in Abhängigkeit vom individuellen Verlauf der Erkrankung, vom Allgemeinzustand und von
den Vorerkrankungen gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden.
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Die Entdeckung des Von-HippelLindau-Gens hat das Verständnis der
molekularen Mechanismen in der Tumorprogression, Proliferation und
Angiogenese des Nierenzellkarzinoms
deutlich verändert.
Der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) ist beim mRCC eines der
Zielmoleküle, das die Angiogenese und
auch die Tumorprogression steuert.
Basierend auf diesen Ergebnissen eines fundierten Verständnisses der BioHämatologie & Onkologie 5/15
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logie des Nierenzellkarzinoms und seiner Metastasenentwicklung konnten
zielgerichtete Substanzen entwickelt
werden, die die Signalwege inhibieren,
welche an der Progression des mRCC
beteiligt sind.
Diese neuen zielgerichteten Therapien
haben die alten Zytokin-basierten Algorithmen der unspezifischen Immuntherapie ersetzt und werden heute in
den Guidelines der Fachgesellschaften
weltweit als Standards in der Erstund Zweitlinientherapie empfohlen
(Abb. 1).2, 5 Aufgrund der Erfolge der
zielgerichteten Therapien kann ein langer Krankheitsverlauf mit einem OS
von im Mittel 29 bis 32 Monaten erreicht werden. In bestimmten Subgruppen wird von Überlebenszeiten von
über 40 Monaten und länger berichtet.3 Alle neuen Medikamente werden
bis zur Tumorprogression verabreicht,
die aufgrund von intrinsischen oder
erworbenen extrinsischen Chemoresistenzen fast unausweichlich bei allen
mRCC-Patienten auftritt. Die verfügbaren therapeutischen Optionen sind
von palliativer Natur, eine definitive
Heilung kann nur selten erreicht werden. Ziel der Therapien ist eine Krankheitsstabilisierung oder ein Zurückdrängen mit einer deutlichen Verlängerung des PFS und des Gesamtüberlebens (OS).
Zytoreduktive Nephrektomie
Bereits in der frühen Literatur finden
sich historische Fallberichte, die eine
spontane Remission von Metastasen
nach der Entfernung des Primärtumors
bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom beschreiben. Diese Remission
wurde vor allem bei Patienten mit pulmonalen Metastasen mit Remissionsraten von 0,3 bis 4% beschrieben.2, 6
Diese spontane Remission lässt einen
günstigen Einfluss der zytoreduktiven
Nephrektomie (ZN) durch die Entfernung des Primärtumors vermuten.
In zwei prospektiv randomisierten Studien führte eine Entfernung der tumortragenden Niere vor dem Beginn
einer Zytokintherapie bei mNZK-Patienten zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens. In der Metaanalyse
dieser beiden Studien zeigte sich ein
verlängertes Gesamtüberleben (OS) bei
5/15 Hämatologie & Onkologie
Abb. 1: Derzeit verfügbare und zugelassene zielgerichtete Medikamente in der Behandlung des mNZK
den Patienten mit ZN und nachfolgender Interferon-α-Therapie von 5,8
Monaten versus alleinige Interferonα-Therapie (13,6 vs. 7,8 Monate).7
Die Zytokintherapie hat mittlerweile
in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms nur noch
eine historische Bedeutung, sodass sich
die Frage des Stellenwerts einer ZN im
heutigen Zeitalter der zielgerichteten
Therapie stellt.
Zur Beantwortung dieser Frage liegen
derzeit keine Daten von abgeschlossenen prospektiv randomisierten Studien
vor. Zwei prospektive Studien, welche
den Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie für Patienten im Zusammenhang mit der zielgerichteten Systemtherapie überprüfen, sind aktuell in
der klinischen Prüfung. Die SURTIMEStudie untersucht den Zeitpunkt der
zytoreduktiven Nephrektomie und vergleicht Patienten, welche vor und nach
zytoreduktiver Nephrektomie Sunitinib erhalten, mit Patienten mit einer
ausschliesslichen Sunitinib-Therapie
nach Nephrektomie (NCT01099423).
Die CARMENA-Studie untersucht den
Vorteil einer alleinigen Sunitinib-Therapie im Vergleich zu mNZK-Patienten mit vorheriger zytoreduktiver Nephrektomie und nachfolgender Sunitinib-Therapie (NCT00930033). Inter-
essanterweise waren 90 bis 100% der
Patienten, die in den Phase-III-Zulassungsstudien der TKI behandelt wurden, nephrektomiert, sodass die vorliegenden OS-Daten dieser Studien auf
einem Kollektiv nephrektomierter Patienten basieren.8
Verschiedene mittelgrosse retrospektive Fallserien von Patienten aus der
TKI-Ära beschreiben den Vorteil der
zytoreduktiven Nephrektomie in der
metastasierten Situation (Abb. 2).2 Die
bislang grösste Arbeit des „International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium“ (IMDC)
von Heng et al vergleicht den Verlauf
von 1658 Patienten mit einem synchron metastasierten Nierenzellkarzinom.9 Von diesen Patienten wurden
982 Patienten nephrektomiert und erhielten eine Systemtherapie, 676 Patienten erhielten eine alleinige Systemtherapie mit TKI oder mTOR-Inhibitoren. Trotz des retrospektiven Charakters der Daten handelt es sich um
die bisher grösste Fallsammlung zu
diesem Thema; sie zeigt einen klaren
Vorteil für die Durchführung einer ZN
hinsichtlich einer Verlängerung des OS
(HR: 0,68). Das mediane OS der Patienten mit Nephrektomie und Systemtherapie betrug 20,6 Monate versus
9,5 Monate ohne Nephrektomie.
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Abb. 2: Solitäre Lungenmetastase eines Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom
In der Stratifizierung zeigte sich jedoch ein Ungleichgewicht in den Patientengruppen in Bezug auf die IDMCKriterien (Hämoglobin, korrigiertes
Kalzium, neutrophile Granulozyten,
Thrombozyten,
Karnofsky-Performance-Status und Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der TKI-/mTORBehandlung). In der nachfolgenden
Adjustierung blieb der Vorteil der ZN
für das Gesamtüberleben (HR: 0,6;
95% CI: 0,52–0,69) bestehen. In der
prognostischen Unterteilung nach den
6 IMDC-Kriterien zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil der ZN vor allem
bei den Patienten, die weniger als 4
IMDC-Kriterien aufwiesen: Bei einem
Kriterium betrug dieser +7,9, bei 2
Kriterien +10 und bei 3 Kriterien +5,9
Monate.9
Metastasenchirurgie
Im Jahr 1939 wurde erstmals von
Barney und Churchill über eine 1933
durchgeführte Metastasenresektion bei
einem pulmonal metastasierten Nierenzellkarzinom berichtet. Diese erfolgte im Rahmen einer Lobektomie.
Der Patient lebte ohne Anhalt für ein
Rezidiv weitere 23 Jahre.10, 11
Im Jahr 1998 veröffentlichten Kavolius
et al eine retrospektive Studie zu diesem Thema.12 Diese Ergebnisse stammen aus einem Zeitraum, in dem eine
effektive systemische Therapie zur Behandlung des mNZK noch nicht zur
Verfügung stand und die operative
Entfernung der Metastasen oftmals
I Seite 82
Abb. 3: Nierenzellkarzinom der rechten Niere mit synchroner hepatischer Metastasierung
die einzige therapeutische Möglichkeit
war. In diese Studie wurden 278 Patienten mit einem Rezidiv nach kurativer Nephrektomie eingeschlossen. 141
dieser Patienten erhielten eine kurative,
70 eine nicht kurative Metastasenresektion und 67 Patienten keine chirurgische Therapie. Die 5-Jahres-Überlebensraten in diesen 3 Patientengruppen
betrugen 44%, 14% und 11%. Als
prognostisch signifikant für ein längeres Überleben erwiesen sich in dieser
Studie folgende Merkmale: das Vorliegen einer solitären Metastase, ein erkrankungsfreies Intervall von über 12
Monaten bis zum Auftreten eines Rezidivs und ein Patientenalter von weniger als 60 Jahren.12
Alt et al publizierten eine Studie mit
887 Patienten. Alle Patienten waren
nephrektomiert und multipel metastasiert. Bei 358 Patienten lag eine synchrone und bei 529 Patienten eine metachrone Metastasierung vor. Bei 125
Patienten erfolgte eine kurative Resektion aller Metastasen. Das mediane
krebsspezifische Überleben dieser kurativ operierten Patienten betrug 4,8
Jahre im Gegensatz zu 1,3 Jahren. Der
Vorteil einer vollständigen Resektion
war in dieser Patientenkohorte unabhängig von einer syn- oder metachronen Metastasierung.13
Im Jahr 2014 wurde ein systematisches
Review zu 16 retrospektiven, nicht
randomisierten, komparativen Studien
mit insgesamt 2350 eingeschlossenen
Patienten erstellt. Die Ergebnisse zeigen einen Überlebensvorteil für die ku-
rative Metastasenresektion gegenüber
der inkompletten oder gar keiner Metastasenresektion.14 Trotz des Risikos
für Bias und „data confounding“, vor
allem aufgrund des retrospektiven und
nicht vergleichenden Charakters dieser Arbeiten, besteht eine Übereinstimmung dahin gehend, dass bei Metastasenresektion ein Vorteil in Gestalt
einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und der Verzögerung bis zum Beginn einer systemischen Therapie besteht, wenn eine R0-Resektion erzielt
wird.5 Die Entscheidung für die Resektion sollte daher individuell je nach
Patient unter Berücksichtigung des Perfomance-Status und der Begleiterkrankungen des Patienten getroffen werden. Im Folgenden werden Daten zu
einzelnen resezierten Organmetastasen
aufgezeigt:
Lungenmetastasen
Die Lunge ist die häufigste Metastasenlokalisation beim metastasierten
Nierenzellkarzinom. 60 bis 70% aller
Metastasen betreffen die Lunge. In der
Literatur wird diskutiert, dass Lungenmetastasen selbst die Fähigkeit zur
hämatogenen und lymphogenen Aussaat haben.2 Die prognostische Bedeutung zeigt sich darin, dass die Rate des
krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebens bei Patienten nach kurativer
Resektion von pulmonalen Metastasen höher ist als nach extrapulmonaler Metastasenresektion (73,6% vs.
32,5%).13 Das wichtigste Ziel einer
Metastasenresektion ist die R0-ResekHämatologie & Onkologie 5/15
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tion. Bei Patienten mit einer R0-Resektion von Lungenmetastasen beträgt die
Rate des 5-Jahres-Gesamtüberlebens
41–45% (Abb. 3). Bei der R1- oder
R2-Resektion fällt das 5-Jahres-Gesamtüberleben auf 0–22% ab.2, 15, 16
Weitere günstige prognostische Faktoren für das Überleben nach Lungenmetastasenresektion sind neben der
kurativen Resektion eine Metastasengrösse <3cm, ein negativer mediastinaler Lymphknotenstatus und eine metachrone Metastasierung.15, 16
Winter et al zeigten ebenfalls ein deutlich kürzeres Überleben von Patienten
mit hilären und/oder mediastinalen
Lymphknotenmetastasen (19 vs. 102
Monate). In einer „Matched pair“Analyse konnte jedoch gezeigt werden,
dass eine Lymphknotenresektion bei
Lymphknotenmetastasen einen positiven Einfluss auf das Überleben hatte.17
Lebermetastasen
Lebermetastasen treten bei 19 bis 40%
der Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom auf und kommen selten isoliert vor.2 In einer Studie
von 88 Patienten mit isolierten Lebermetastasen wurden bei 68 Patienten
die Lebermetastasen reseziert, 20 Patienten verweigerten die Resektion und
dienten als Kontrollgruppe.18 Insgesamt 79% der Patienten des Gesamtkollektivs erhielten später eine Systemtherapie. Das mediane Überleben der
Patienten war in der Resektionsgruppe
mit 142 vs. 27 Monate signifikant
länger, das 5-Jahres-Überleben betrug
62% vs. 29%. Eine synchrone Lebermetastasierung war mit einem signifikant kürzeren Überleben assoziiert als
eine metachrone Lebermetastasierung.
Das mediane Überleben betrug bei den
metachron metastasierten Patienten
155 Monate und nur 29 Monate bei
den synchron metastasierten Patienten.
Die Rate an postoperativen Komplikationen wurde mit 20,1% angegeben.
Es kam zu keiner therapieassoziierten
Mortalität.18
Knochenmetastasen
Der Knochen stellt mit 39 bis 40%
eine sehr häufige Metastasenlokalisation dar. Anlass zur Therapie besteht
neben einer kurativen Intention unter anderem bei Fraktur, drohender
5/15 Hämatologie & Onkologie
Fraktur mit Statikgefährdung oder einer neurologischen Symptomatik, wie
z.B. einem drohenden spinalen Querschnitt.2 In einer grossen retrospektiven Studie wurden 101 Patienten mit
einem ossär metastasierten Nierenzellkarzinom nachverfolgt.19 27 der Patienten hatten eine solitäre ossäre Metastase, 20 Patienten zeigten multiple
Knochenmetastasen und 54 Patienten
wiesen neben Knochenmetastasen auch
viszerale Metastasen auf. Das 5-JahresÜberleben des gesamten Patientenkollektivs lag bei 12%. Bei Patienten mit
rein ossären Metastasen war es mit
44% signifikant höher.
In einer weiteren retrospektiven Studie zu 368 Knochenmetastasen bei 295
Patienten war das Vorliegen einer solitären Knochenmetastase bei einem
klarzelligen Nierenzellkarzinom mit einem längeren Überleben assoziiert. Die
perioperative Mortalität innerhalb von
4 Wochen nach chirurgischer Resektion lag in dieser Studie bei 5% (15 Patienten), was die Notwendigkeit einer
sorgfältigen individuellen Abwägung
bei der Entscheidung für eine Metastasenresektion unterstreicht.20
Die zytoreduktive Nephrektomie ist
ein essenzieller Bestandteil in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms vor dem Beginn einer medikamentösen Systemtherapie.
Ebenso sollte die Resektion von Organmetastasen vor dem Beginn einer
Systemtherapie bei jedem Patienten
überprüft werden.
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Autoren:
Dr. med. Eva Neumann
Prof. Dr. med. Arnulf Stenzl
Prof. Dr. med. Jens Bedke
Klinik für Urologie, Eberhard-Karls-Universität
Tübingen
Korrespondierender Autor:
Prof. Dr. med. Jens Bedke
Leitender Oberarzt
Klinik für Urologie
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
E-Mail: [email protected]
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